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动脉硬化是动脉血管壁的纤维性病变，特别是以动脉壁的中膜增厚、纤维化、收缩/舒张功能减退为临床特征。动脉硬化有多种不同的病理变化，如动脉壁中的胶原蛋白和弹性纤维增加、钙盐沉积、血管内膜增厚等，这些变化导致动脉壁变厚、变硬和失去弹性。当动脉硬化发生在大动脉时，管腔通常变大；当发生在小动脉时，管腔通常变小。动脉硬化通常在青少年时期发生，至中老年时期逐渐加重，最终可能导致血管狭窄或堵塞。
动脉硬化的发病机制是复杂的，涉及多个相互关联的环节 [2] 。
1）血管内皮损伤
动脉硬化的起始通常是血管内皮细胞损伤。这种损伤可能由多种因素引起，包括高血压、吸烟、饮酒、高血糖、高血脂、高尿酸、高同型半胱氨酸、长期慢性失眠、持续高压力生活、氧化应激、炎症和感染等。血管内皮损伤后，血管壁的通透性增加，使血液中的胶原蛋白、脂质、钙盐和炎症细胞更容易渗透至内皮下层，导致弹性纤维增加、血管内膜增厚 [3] 。
2）脂质沉积
血液中的低密度脂蛋白（LDL）通过受损的内皮进入血管壁，并在内皮下积聚。随着时间推移，低密度脂蛋白被氧化，产生氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），后者具有强烈的炎症性和细胞毒性。巨噬细胞通过清道夫受体吞噬ox-LDL，转变为泡沫细胞，这些泡沫细胞在内皮下积聚，形成脂肪条纹 [4] 。
3）炎症反应
炎症反应在动脉硬化的发病机制中起着关键作用 [5] 。炎症细胞（如巨噬细胞、T淋巴细胞）释放炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β），促进内皮损伤、平滑肌细胞增殖和迁移，以及纤维帽形成。炎症反应与氧化应激相互紧密关联，激活级联反应，自由基损伤，最终导致斑块不稳定，斑块破裂和血栓形成的风险增加。
4）血小板聚集与血栓形成
斑块的破裂或侵蚀暴露了血管内的胶原和组织因子，激活血小板和凝血系统，导致血栓形成。血栓可以部分或完全阻塞血管腔，引起急性心血管事件，如心肌梗死或脑卒中。
5）遗传和环境因素
遗传因素在动脉硬化的发病机制中也起着重要的作用 [6] 。研究表明，家族史、遗传变异（如脂蛋白受体基因突变）和其他遗传标志物（如单核苷酸多态性）都与动脉硬化的风险增加有关。此外，环境因素如饮食习惯、生活方式和慢性应激也会影响动脉硬化的发病过程。
综上所述，动脉硬化的发病机制是一个多因素参与的复杂过程，涉及内皮损伤、胶原蛋白和脂质沉积、炎症反应和氧化应激、平滑肌细胞增殖、血小板聚集和遗传因素等多个方面。这些因素相互作用，共同推动动脉硬化的发生和发展。预防和治疗动脉硬化需要针对这些关键环节采取综合措施。
动脉硬化的病理生理过程是一个复杂的、多阶段的过程，涉及多种类型的细胞和分子机制 [7] 。下面详细阐述动脉硬化的病理生理过程。
1）动脉硬化的早期变化
动脉硬化通常开始于血管内皮细胞损伤，内皮细胞损伤后，血管壁通透性增加，使血液中的脂质和胶原蛋白更容易渗透到内皮下层，导致血管内膜增厚，弹性下降。此外，损伤的内皮细胞会释放炎症因子，吸引白细胞和血小板聚集在损伤部位，从而加剧炎症反应。
2）动脉粥样斑块的形成与进展
在早期变化的基础上，血液中的低密度脂蛋白（LDL）被氧化，转变为泡沫细胞，最终在内皮下积聚形成脂肪条纹。随着炎症反应的加剧，平滑肌细胞从血管中层迁移到内皮下层，并在炎症因子的作用下增殖，开始合成细胞外基质，形成纤维帽。纤维帽覆盖在脂肪条纹上，逐渐形成成熟的斑块。在这个过程中，斑块内部的脂质核心大小和纤维帽的厚度决定了斑块的稳定性。
3）斑块破裂与血栓形成
斑块内部的脂质核心越大，纤维帽越薄，斑块就越不稳定、容易破裂，导致脂质流入血管腔，并暴露血管内皮下的胶原和组织因子。这会激活血小板和凝血系统，导致血栓形成。血栓可以部分或完全阻塞血管腔，引起急性心脑血管事件，如心肌梗死或脑卒中。
4）动脉狭窄与闭塞
随着斑块的增大和纤维帽逐渐增厚，血管腔逐渐狭窄，影响血液流动。这种狭窄可以导致器官和组织的血液供应不足，引起相应的临床症状，如心绞痛、间歇性跛行等。在严重的情况下，微小血栓可完全阻塞血管腔，导致急性缺血事件，或者形成慢性闭塞性动脉硬化性损害。
综上所述，动脉硬化的病理生理过程包括动脉硬化的早期变化、动脉粥样斑块的形成与进展、斑块破裂与血栓形成、动脉狭窄与闭塞等多个阶段。这些阶段相互关联，共同推动了动脉硬化的发生和发展。
关于动脉硬化的危险因素，可以进一步细分为不可改变（如年龄、性别）和可改变（如血压和血脂水平）的。
1）年龄
年龄是动脉硬化最重要的不可改变的危险因素之一。随着年龄的增长，动脉硬化的风险也逐渐增加。动脉硬化通常是在青少年时期发生，至中老年时期逐渐加重，这是多种生物学和生理学变化导致的结果。下面是年龄影响动脉硬化进程的几个方面。
（1）血管壁变化。随着年龄增长，血管壁可能会变得更加僵硬和厚实，弹性降低，这种变化会导致血管扩张能力下降，血压升高。
（2）脂质代谢变化。随着年龄增长，身体的脂质代谢能力会逐渐下降，导致血液中胆固醇和甘油三酯水平升高，加剧动脉壁内脂质斑块积聚。
（3）炎症水平增加。随着年龄增长，慢性炎症水平会逐渐增加，这将推进动脉硬化的进程。
（4）内皮细胞功能下降。内皮细胞是血管腔内最外一层细胞，负责调节血管的张力和炎症反应。随着年龄增长，内皮细胞功能会逐渐下降，从而导致动脉硬化发生。
（5）累积的氧化应激。随着时间推移，体内会累积越来越多的氧自由基，损害血管内皮细胞和平滑肌细胞，加剧动脉硬化。
（6）生活方式因素。随着年龄增长，人们的活动量可能减少，饮食习惯也可能变得更加不健康，这些因素都会增加动脉硬化的风险。
（7）合并疾病。随着年龄增长，患高血压、糖尿病、心脏病等慢性疾病的风险增加，这些疾病都会加速动脉硬化的进程。
2）性别
性别对动脉硬化的影响是复杂的，涉及生物学差异、激素水平和生活方式等因素。性别通过以下几方面影响动脉硬化的进程。
（1）激素差异，包括雌激素和睾酮。
雌激素：女性体内雌激素水平较高，雌激素对血管有保护作用 [8] ，可以促进血管扩张，降低血压，减少氧化应激，改善血脂水平。因此，绝经期前的女性相较于同龄男性，动脉硬化的风险较低。
睾酮：男性体内的睾酮水平较高，可能会加速动脉硬化的发展 [9] 。
（2）生理结构差异，如血管大小、心脏结构等。
血管大小：女性的血管通常比男性细小，可能会影响血流动力和血管壁的压力。
心脏结构：女性的心脏通常比男性小，心率和血压的调节方面，男女性可能有所不同。
（3）代谢差异，包括脂肪分布和血脂水平等。
血脂水平：绝经前女性因雌激素作用，通常具有较高的高密度脂蛋白（HDL，“好胆固醇”）水平，有助于降低动脉硬化的风险。
（4）生活方式差异，包括吸烟和饮酒、职业压力等。
吸烟和饮酒：男性吸烟和饮酒的比例通常高于女性，这些行为是动脉硬化的主要危险因素。
（5）疾病发展差异。男性在年轻时动脉硬化的风险较高；女性则在绝经后动脉硬化的风险迅速增加，尤其在更年期后，雌激素水平下降，其对心血管系统的保护作用也有所削弱。
（6）症状表现差异。女性可能表现不同于典型症状的心脏病症状，如胸痛表现不如男性典型，这可能会导致诊断和治疗的延迟。
3）遗传因素
家族中有心脏病史的个体，尤其是早期心脏病史，患动脉硬化的风险更高。某些单基因遗传疾病，如家族性高胆固醇血症（FH），会导致血液中低密度脂蛋白（“坏胆固醇”）胆固醇水平异常升高，从而显著增加动脉硬化的风险。动脉硬化通常是多基因遗传，即在多个基因的微小影响共同作用下，加上环境因素，导致疾病发生。某些基因变异（如与脂质代谢、血压调节、炎症反应和凝血机制相关的基因变异）可能会增加个体患动脉硬化的风险。
4）高血压
高血压是指血液在动脉内对血管壁施加的力持续过高。长期高血压会对动脉内膜造成损伤，进而引发动脉硬化的病理生理进程，增加心肌梗死、脑卒中和肾病的风险。高血压平时一般不产生症状，但长此以往可能造成严重的后果。医生、护士报血压时会说两个数字，例如“130/80”，依次代表心脏收缩和舒张时的动脉内压。“血压升高”是警示用语，不代表患高血压，只是说明血压高于理想的健康范围。
通常许多专家对高血压、血压升高和正常血压界定如下：
（1）高血压：高压≥140 mmHg和/或低压≥90 mmHg；
（2）血压升高：高压介于120～139 mmHg和/或低压介于80～90 mmHg；
（3）正常血压：高压<120 mmHg和低压<80 mmHg。
2019年全球疾病负担调查显示，高血压是目前我国动脉粥样硬化性心血管疾病的首要风险因素。对高血压管理，降压达标是第一位。我国现有的高血压指南仍把血压目标值确定为<140/90 mmHg；如可耐受，可降至130/80 mmHg，此谓“强化降压”。在此基础上，越来越多的临床研究证实了强化降压的获益。2001年国际顶级刊物《新英格兰医学杂志》发文证明强化降压可以降低心血管疾病发生风险 [10] ，2023年美国心脏病协会重磅发布ESPRIT研究结果表明，强化降压可显著降低主要心血管事件和死亡风险。主要病因机制是长期高血压会增加血管壁的压力，使血管内皮细胞功能受损，动脉逐渐失去弹性，变得僵硬；还会降低其释放一氧化氮等血管舒张因子的能力，从而影响血管的正常舒张和收缩；并导致动脉壁的平滑肌细胞增殖，使血管壁逐渐增厚，血管结构发生改变，血管腔狭窄。高血压还会导致内皮损伤激活免疫系统，引发炎症反应，促进白细胞和其他炎症细胞的聚集，释放炎症介质，并增加氧化应激和血管壁的氧化损伤，进一步损伤血管壁，加速动脉粥样硬化的发展。
5）高血脂
血脂异常是一个“温柔”的杀手，很多人虽然没有明显的不舒服，但血管已经被脂质慢慢地“侵蚀”了。脂质，如胆固醇和甘油三酯，均不溶于血浆。循环中的脂质以脂蛋白的形式被转运到各个组织，用于提供能量、脂质沉积、生成甾体激素、形成胆汁酸。脂蛋白由酯化和未酯化的胆固醇、甘油三酯、磷脂和载脂蛋白组成。载脂蛋白主要包括：apoA（高密度脂蛋白的结构蛋白和卵磷脂—胆固醇酰基转移酶的激活因子）、apoB（中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白和脂蛋白a的结构蛋白）、apoC（脂蛋白脂肪酶的必需辅因子和卵磷脂—胆固醇酰基转移酶的激活因子）、apoD（胆固醇酯转运蛋白的必需辅因子）和apoE（肝乳糜微粒和极低密度脂蛋白残粒受体的配体，也是低密度脂蛋白受体的配体），它们因结构变异或代谢改变可导致脂质处理异常，所以了解不同载脂蛋白的主要功能有重要的意义。
血浆中有6种主要的脂蛋白，分别是乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白（a）。
乳糜微粒（CM）：是其中体积最大和密度最小的一种。其与多种载脂蛋白有关，包括apoA、apoB、apoC和apoE。它在小肠上皮细胞的内质网和高尔基体上装配而成，主要成分为脂肪（95%），也含有少量的胆固醇和胆固醇酯（5%）。乳糜微粒分泌后，先进入淋巴系统，再通过胸导管进入血液。在血液里其被代谢成更小、更致密的残粒，称为乳糜微粒残粒。乳糜微粒的作用是将小肠吸收的脂肪运输至体细胞作为燃料，并将食物中的胆固醇运输至肝细胞。
极低密度脂蛋白（VLDL）：其颗粒主要在肝脏组装，与VLDL相关的主要载脂蛋白是apoB、apoC和apoE。肝脏可以利用葡萄糖、氨基酸或游离脂肪酸合成甘油三酯，然后与蛋白质一起包装成极低密度脂蛋白送入血液，以便将甘油三酯运送到脂肪组织储存或供其他组织利用。进入血液中的极低密度脂蛋白（其中甘油三酯约占52%）会快速地经由脂蛋白脂解酶作用将甘油三酯水解并移除，渐而转变成为中密度脂蛋白和低密度脂蛋白。
中间密度脂蛋白（IDL）：由VLDL水解而形成，密度和大小介于极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白之间。IDL颗粒携带胆固醇酯和甘油三酯。相关载脂蛋白是apoB、apoC和apoE。
低密度脂蛋白（LDL）：LDL是一种球形颗粒的脂蛋白粒子，其直径为18～25 nm（纳米），负责在血液内运载脂肪酸分子至全身，供细胞使用。低密度脂蛋白是由肝脏所产生的极低密度脂蛋白水解的最终阶段，与apoB和apoC有关。
高密度脂蛋白（HDL）：其颗粒携带胆固醇酯，与apoA、apoC、apoD和apoE有关。可以从动脉硬化斑块中移除胆固醇，并将其运送回肝脏使其排出体外。血液中大约30%的胆固醇是通过高密度脂蛋白运输的。
脂蛋白（a）：也称为Lp（a），与apoA、apoB、apoC和apoE有关，其血清绝对浓度升高被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个危险因素。一项大型的、基于美国当代队列的长期随访研究，证明了对基线有或无动脉粥样硬化性心血管疾病的个体而言，脂蛋白（a）升高与主要不良心血管事件之间具有独立相关性 [11] 。同时，一项针对亚洲人群的大型临床回顾性研究证明，脂蛋白（a）水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加显著相关，这将有助于医生评估发生心血管事件的长期风险 [12] 。另外，英国生物银行队列和两个大型RCT队列，探究出在一级预防和二级预防人群中，无论基线C反应蛋白水平如何，较高的脂蛋白（a）均与主要不良心血管事件相关 [13] 。
高血脂，也称为高脂血症，主要是指血液中的某些脂质成分浓度异常升高。根据《中国成人血脂异常防治指南》的定义，血脂异常通常包括以下几种情况：
（1）总胆固醇（TC）：合适水平是小于5.18 mmol/L，5.18～6.19 mmol/L为边缘升高，大于等于6.22 mmol/L为升高；
（2）甘油三酯（TG）：合适水平是小于1.7 mmol/L，1.70～2.25 mmol/L为边缘升高，大于等于2.26 mmol/L为升高；
（3）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：合适水平是小于3.37 mmol/L，3.37～4.12 mmol/L为边缘升高，大于等于4.14 mmol/L为升高；
（4）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：合适水平是大于等于1.04 mmol/L，低于1.04 mmol/L为降低。
血脂异常诊断主要是通过临床的日常检查及常规的健康体检。《中国成人血脂异常防治指南》建议20岁以上的成年人每5年测量1次空腹血脂，40岁以上男性和绝经后妇女每年进行血脂检查，而对缺血性心血管病及高危人群，则每3～6个月测定1次血脂。值得注意的是，血脂水平受生活方式及饮食习惯影响较大，也与性别、年龄等有关。因此，目前不主张使用“正常值”的概念，而是根据血脂水平对心血管病发生和发展的影响来提供一个合适的范围。
高血脂，尤其是高胆固醇血症，是导致动脉硬化的重要危险因素。2019年全球疾病负担调查显示，低密度脂蛋白胆固醇增高被列为我国动脉粥样硬化性心血管疾病第二位风险因素。血液中的胆固醇通过脂蛋白运输，主要有低密度脂蛋白和高密度脂蛋白两种类型。低密度脂蛋白被称为“坏胆固醇”，因为当低密度脂蛋白水平过高时，会在动脉壁内积累。低密度脂蛋白胆固醇可以通过血管内皮细胞的间隙进入动脉壁。一旦低密度脂蛋白胆固醇进入动脉壁，就可能会被氧化，变成氧化低密度脂蛋白。氧化低密度脂蛋白对血管壁有毒性，可以引发炎症反应。炎症细胞（如单核细胞和巨噬细胞）被吸引到氧化低密度脂蛋白积聚的地方，会吞噬氧化低密度脂蛋白，形成泡沫细胞。泡沫细胞积累，导致动脉壁中的脂肪条纹形成，这是动脉硬化的早期迹象。随着时间推移，泡沫细胞死亡并释放出脂质，导致更多的炎症和细胞增殖。平滑肌细胞也会迁移到该区域，并分泌胶原蛋白等基质蛋白，形成更加稳定的斑块。斑块增大，导致动脉内腔狭窄，减少了血液流向心脏和其他脏器及组织的量。斑块可能会破裂，释放出内部的脂质核心和血栓形成物质，可能导致血栓形成而阻塞血液流动，引发冠心病或脑卒中。
目前他汀类药物治疗主要用于降低循环中低密度脂蛋白胆固醇水平，但其可能无法有效降低富含甘油三酯脂蛋白相关胆固醇。富含甘油三酯脂蛋白会在血流中发生脂解而产生脱脂颗粒，其中含有相对更多的胆固醇和更少的甘油三酯。因此，即使低密度脂蛋白胆固醇水平正常，如果富含甘油三酯脂蛋白相关胆固醇仍然偏高，则仍有残余风险。富含甘油三酯的脂蛋白增加内皮细胞激活，促进单核细胞浸润动脉壁，并通过转录因子（AP-1）增加促炎基因的激活。富含甘油三酯的脂蛋白残粒能够穿透动脉壁，并可能被滞留。一旦进入动脉壁，其胆固醇成分可能直接促发动脉粥样硬化过程。富含甘油三酯的脂蛋白转运的胆固醇含量比LDL颗粒高。
尽管高甘油三酯血症是未来发生动脉粥样硬化事件的危险因素，但因果关系尚不明确。原因之一，是其他脂蛋白与增加心血管风险的疾病之间也存在关联，例如胰岛素抵抗性疾病。由于携带apoC-Ⅲ的VLDL颗粒上富含甘油三酯脂蛋白清除延迟或脂蛋白脂肪酶活性降低（在胰岛素抵抗患者中常见），VLDL残粒可进入血管壁或转化为小颗粒LDL。小颗粒LDL的apoB构象改变会降低LDL受体介导的清除效率，使这些微粒在循环中长时间停留，从而容易发生氧化、糖基化和糖氧化。当乳糜微粒残粒或VLDL颗粒的浓度过高时，胆固醇酯转移蛋白会介导富含甘油三酯的脂蛋白与含胆固醇HDL颗粒进行脂质交换，从而降低HDL-C水平。富含甘油三酯的HDL颗粒促使巨噬细胞胆固醇外流的作用减弱。
6）糖尿病
糖尿病的分类包括1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病（GDM）以及其他特殊类型糖尿病。1型糖尿病是由于胰岛β细胞被破坏，常导致胰岛素绝对缺乏；2型糖尿病是因胰岛素抵抗伴随不同程度的胰岛素分泌不足所致；妊娠期糖尿病是在妊娠中晚期诊断的糖尿病；其他类型糖尿病包括单基因糖尿病、胰腺外分泌疾病、药物或化学物品引起的糖尿病等。
糖尿病的诊断标准通常包括以下几种情况：
（1）空腹血糖（FPG）：当空腹血糖水平≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），可以诊断为糖尿病；
（2）口服葡萄糖耐量测试2小时血糖（OGTT 2hPG）：当75 g无水葡萄糖负荷后2小时血糖水平≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），可以诊断为糖尿病；
（3）糖化血红蛋白（HbA1c）：在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的HbA1c水平≥6.5%，可以作为糖尿病的补充诊断标准；
（4）随机血糖（RPG）：加上典型的高血糖症状，如多尿、烦渴或多饮以及体重下降，随机血糖水平≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）也可以诊断为糖尿病。
需要注意的是，糖尿病的诊断，除非患者有明确的临床诊断，其他情况下均需重复检测以便确诊。当两次不同的检测项目结果不一致时，应重复实施高于正常值上限的项目。在诊断糖尿病时，医生还会考虑其他因素，如发病年龄、起病特点、特殊用药史、已知疾病及基本检测结果，以排除更具特点的其他类型糖尿病，并进行正确的分型诊断。
糖尿病可以通过慢性高血糖、氧化应激、炎症因子、脂质代谢异常、纤维蛋白溶解系统失衡、胰岛素抵抗等。多种机制损害血管内皮细胞和平滑肌细胞，导致动脉硬化 [14] 。
（1）慢性高血糖。糖尿病患者的血糖水平长期偏高，会导致血管内皮细胞损伤。血管内皮是血管腔内最外层细胞，它们在调节血管张力和血液凝固等方面起重要的作用。高血糖会使血管内皮细胞功能受损，从而促进动脉硬化发展。
（2）氧化应激。高血糖时，细胞内糖酵解途径增强，产生大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。NADH在细胞色素b5还原酶的催化下，将氧分子还原成超氧阴离子（
），从而产生氧自由基。过多的葡萄糖还通过多元醇通路代谢，产生大量的山梨醇和果糖。这个过程消耗了大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），导致NADPH减少，从而减弱了细胞的抗氧化能力，从而产生过多的氧自由基。这些氧自由基会损伤血管，导致血管内皮细胞炎症反应和粥样硬化斑块的形成
[15]
。
（3）炎症因子。糖尿病，尤其是2型糖尿病，与慢性低度炎症状态有关，这种状态称为代谢性炎症或代谢性炎症综合征 [16] 。这种炎症状态被认为是胰岛素抵抗和糖尿病发病机制的关键组成部分。糖尿病患者体内的炎症因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）。炎症因子会吸引免疫细胞到血管壁，这些细胞可以释放更多的炎症介质，进一步损伤血管内皮细胞。
（4）脂质代谢异常。糖尿病患者常伴随脂质代谢异常，如高甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。这些脂质异常可以促进泡沫细胞形成，泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块中的主要成分。
（5）纤维蛋白溶解系统失衡。纤维蛋白溶解是人体内一种重要的生理过程，负责溶解血液中纤维蛋白凝块，以维持血液循环畅通。糖尿病患者由于胰岛素抵抗、高血糖或炎症反应等因素导致纤维蛋白溶解酶原激活剂活性降低、纤维蛋白溶解系统失衡，导致血栓较易形成，加速了动脉硬化的进程。
（6）胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指身体组织对胰岛素的反应减弱，导致胰腺需要分泌更多的胰岛素以维持正常的血糖水平。胰岛素抵抗会导致血管平滑肌细胞的增生和迁移 [17] ，这些都是动脉硬化发生的关键步骤。胰岛素抵抗会导致胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号通路激活，在调节细胞生长、分化和迁移中起重要作用的PI3K/Akt和MAPK通路改变，转化生长因子-β（TGF-β）表达和活性增加，血小板衍生生长因子（PDGF）表达和释放增加，这些都会导致血管平滑肌细胞的增生和迁移。
7）高尿酸血症
高尿酸血症，即血液中尿酸水平升高，与动脉粥样硬化的发生和发展有一定的关联。尿酸是人体代谢嘌呤的终产物，通过肾脏排出体外。当尿酸生成过多或排泄不足时，都会导致高尿酸血症。高尿酸血症的诊断标准，通常是指在正常嘌呤饮食下，不分性别，非同日两次空腹血尿酸水平超过420μmol/L。这是因为在血尿酸水平达到饱和浓度420μmol/L时，尿酸盐（单钠尿酸盐）晶体可能析出并在组织中沉积，导致相关症状和并发症的发生。此外，高尿酸血症的临床分型可以根据24小时尿尿酸和尿酸排泄分数（FEUA）两个指标来进行。具体分型如下：
（1）肾脏排泄不良型：24小时尿尿酸≤600 mg（3.57 mmol），且FEUA<5.5%；
（2）肾脏负荷过多型：24小时尿尿酸>600 mg，且FEUA ≥5.5%；
（3）混合型：24小时尿尿酸>600 mg且FEUA <5.5%；
（4）其他型：24小时尿尿酸≤600 mg且FEUA ≥5.5%。
这些分型有助于医生了解患者高尿酸血症的成因，从而选择更为合适的治疗方案。
虽然尿酸可以作为一种抗氧化剂，但在高浓度状态下，尿酸可能反而促进氧化应激，损伤血管内皮细胞，促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）氧化，形成氧化LDL [18] ，后者是动脉粥样硬化病理过程的关键危险因素。尽管高尿酸血症与动脉粥样硬化存在一定的关联，但目前尚无充分的证据表明高尿酸血症是动脉粥样硬化的直接原因。然而，控制尿酸水平对于预防和管理心脑血管疾病仍然是一个重要的考虑因素。高尿酸血症患者应适当地调整饮食和生活方式，必要时使用药物进行治疗，以降低心脑血管疾病的风险。
8）吸烟
虽然吸烟（即使是被动吸烟）与动脉硬化的关系已明确 [19] ，但吸烟促发动脉硬化的机制尚不明确。该过程很可能涉及多种因素，因为吸烟的很多影响都可能促使动脉硬化发生 [20] 。
烟草烟雾中含有大量的自由基和氧化剂，如一氧化碳（CO）、尼古丁、多环芳烃（PAHs）等，这些物质都可导致碳氧血红蛋白浓度升高，增加体内氧化应激水平，直接损伤血管内皮细胞，并导致脂质过氧化，增加动脉粥样硬化的风险。其亦可以激活免疫系统，导致炎症细胞聚集和炎症介质释放，这些炎症介质可以损伤血管内皮，促进白细胞和血小板黏附至血管壁，并通过抑制内皮释放组织纤溶酶原激活物，升高血液纤维蛋白原浓度，增加血小板活性（可能为交感神经活性增强所致），增加组织因子表达，继发的红细胞增多症则使全血黏度增加。吸烟还可以直接影响内皮细胞的功能，减少一氧化氮（NO）的生物利用度，而一氧化氮是一种关键的血管舒张因子，对维持血管稳态至关重要。吸烟还可对血脂产生不利影响（低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇降低），且与胰岛素抵抗有关。此外，香烟烟雾中的自由基还会损害脂类，导致形成促动脉粥样硬化的氧化微粒，即氧化低密度脂蛋白胆固醇。吸烟亦可激活交感神经系统，使心率和血压增加，皮肤血管收缩，还可能使冠状动脉血管收缩。吸烟可损伤血管壁，这可能导致前列环素生成受损和血小板—血管壁相互作用增强，降低主动脉的弹性，导致管壁硬化和受损。现已证实吸烟与血清高半胱氨酸水平升高有关，后者可通过多种机制诱导血管损伤。吸烟以及被动暴露于烟雾可损伤正常冠状动脉的内皮依赖性血管舒张功能，并减少冠状动脉血流储备。除了缩窄心外膜冠状动脉和较大小动脉的管腔外，吸烟还可通过多种生化、生理和代谢因素引起微血管收缩。
吸烟的分级标准并没有一个统一的国际定义，但是可以根据吸烟指数来评估吸烟者的吸烟量和相关健康风险。吸烟指数可通过每天吸烟的支数乘以吸烟年数来计算。例如，一个烟民吸烟30年，平均每天吸一包（20支），那么这位烟民的吸烟指数就是：30×20=600。医学上通常将吸烟指数大于400的烟民视为患肺癌的高危人群。
此外，烟草依赖也被视为一种慢性疾病，国际疾病分类（ICD-10）编码为F17.2，具有相应的临床诊断标准。烟草依赖的临床诊断标准参照ICD-10中关于药物依赖的诊断条件，如果在过去1年内体验过或表现以下6项中的至少3项，可以诊断为烟草依赖：
（1）强烈渴求吸烟；
（2）难以控制吸烟行为；
（3）当停止吸烟或减少吸烟量后出现戒断症状；
（4）出现烟草耐受表现；
（5）为吸烟而放弃或减少其他活动及喜好；
（6）不顾吸烟的危害而坚持吸烟。
吸烟不光是肺癌的重要危险因素，也是动脉粥样硬化性心血管疾病、脑血管疾病、心力衰竭和全因死亡的主要独立危险因素，其与这些疾病的关联有明显的剂量依赖性 [21] 。每天至少吸烟20支的女性和男性心肌梗死发病率分别是从不吸烟者的6倍和3倍。即使吸烟量极低，也有发生心血管事件的风险，每日吸烟少于5支者发生急性心肌梗死等心血管事件的风险较从不吸烟者也更高。即使每日只吸烟1支也会使冠状动脉性心脏病发病风险增加约50%，脑卒中风险增加约25%。曾有研究者随访了美国Jackson心脏病研究中心的4 129例黑人参与者，既往均无心力衰竭史，中位随访时间8年，结果发现，当前吸烟者和过去吸烟年数>15年的既往吸烟者更容易发生心力衰竭，风险显著高于从不吸烟者 [22] 。已确诊冠状动脉性心脏病并继续吸烟的患者，再度发生心肌梗死和死亡（包括心脏性猝死）的风险均增加，而心肌梗死后戒烟者的复发风险则逐渐降低。心脏病数据前瞻性队列研究汇总了8项前瞻性研究、共266 787例40～89岁成人的数据，这些受试者在1974—1996年入组，接受了平均长达8年的随访，分析结果表明，每日吸烟数≥15支的当前吸烟者的冠状动脉性心脏病风险约为非吸烟者的2.5倍。每日吸烟15支以下的受试者发生冠状动脉性心脏病的风险为不吸烟者的近2倍 [23] 。一项心血管风险（INTERHEART）研究中27 089例受试者（其中，12 461例为急性心肌梗死患者，14 637例为对照）的病例对照研究发现，每日吸烟数与急性心肌梗死风险之间存在明确的剂量—反应关系 [24] 。每日吸烟量每多一支，心肌梗死比值比增长为1.056。每日吸烟40支或以上者发生心肌梗死的可能性为从不吸烟者的9倍。累计烟龄也与发生冠状动脉性心脏病事件的风险有关，烟龄越长、数量越多，则风险越高。有关非香烟烟雾（如烟斗、雪茄、无烟烟草等）的冠状动脉性心脏病风险，研究数据尚不明确。许多研究显示，吸烟斗或雪茄会增高冠状动脉性心脏病风险；但其他一些研究并未得出该结论。非吸烟者暴露于二手烟环境会增加患冠状动脉性心脏病的风险。虽然二手烟引起冠状动脉性心脏病结局的风险估计结果各异，但大多数研究显示其可轻微增加该风险。
戒除香烟及任何形式烟草的益处已被证实，但公众对其知晓和接受的程度可能还较低。在无冠状动脉性心脏病的受试者中，戒烟可使心脏事件发生率降低7%～47% [25] 。吸烟相关心脏风险在戒烟后的几年内会降低，并随着戒烟时间延长而继续下降。在Framingham心脏研究初始和后续部分的8 770例参与者中（包括5 308例中位随访时间为26.4年的曾经吸烟者），与未戒烟者相比，戒烟5年内的重大不良心血管事件（包括冠状动脉性心脏病死亡、心肌梗死、脑卒中或心力衰竭）风险显著下降。然而，既往吸烟者的重大不良心血管事件发生率至少需要戒烟10年，甚至15年，才能接近从不吸烟者 [26] 。
9）饮酒
饮酒与动脉硬化的关系复杂 [34] ，适量饮酒（红葡萄酒）可能对心脑血管有一定的保护作用。适量饮酒的标准因研究和建议的来源而有所不同，但普遍认同的原则是适量饮酒应当控制在健康风险最低的水平。根据《柳叶刀》的研究结果，对于不同年龄段和性别的人群，酒精摄入的安全水平有具体建议：
（1）15～39岁的男性，推荐的理论最小风险暴露水平（TMREL）为每天0.136标准饮酒单位
，女性为0.273标准饮酒单位；
（2）15～39岁人群的非饮酒者等效（NDE）水平，男性为0.249标准饮酒单位/天，女性为0.546标准饮酒单位/天。这表明，对这个年龄段的人群，即使每天只饮用1个标准杯的酒精饮品也可能对健康不利；
（3）40岁及以上人群，尤其是没有潜在健康问题的人，可能从少量饮酒中获得一些健康益处，如降低某些心血管疾病的风险。
（4）40～64岁人群的酒精安全摄入量范围为每天0.5～2标准饮酒单位。此外，世界卫生组织（WHO）建议成年男性每日饮用纯酒精量不应超过25 g，而成年女性不应超过15 g。值得注意的是，适量饮酒对健康的影响存在争议，一些研究指出，饮酒与多种疾病有关，包括肝硬化、乳腺癌和结核病等。
标准饮酒单位是一个用来量化酒精摄入量的工具，不同的国家和地区可能有不同的定义。通常一个标准饮酒单位含有特定量的纯酒精。例如，在美国，一个标准杯定义为含有大约14 g纯酒精的饮料，这相当于：
（1）12盎司（约360 mL）的啤酒，酒精含量约为5%；
（2）5盎司（约150 mL）的葡萄酒，酒精含量约为12%；
（3）1.5盎司（约45 mL）的烈酒，酒精含量约为40%。
在中国，虽然没有统一的标准杯定义，但通常参考国际标准，即一个标准杯大约包含10 g纯酒精。这个量大约相当于：
（1）100 mL度数为13度的红酒；
（2）375 mL度数为3.5度的啤酒。
需要注意的是，不同饮料的酒精浓度是不同的，因此即使是相同体积的饮料，其酒精含量也可能有很大的差异。因此，了解各种饮料的酒精含量对准确计算酒精摄入量非常重要。适量饮酒的标准不仅要考虑酒精摄入量，还要考虑个体的年龄、性别、健康状况和遗传背景。对于饮酒，最安全的选择可能是根据个人情况和医疗专业人士的建议来确定。
酗酒或大量饮酒的标准通常与个体的健康风险相关，并且根据不同的研究和指南有所差异。根据美国国家酒精滥用及酗酒问题研究所（NIAAA）的定义，成年男性每天饮用超过4个标准饮酒单位或每周超过14个标准饮酒单位，女性每天超过3个标准饮酒单位或每周超过7个标准饮酒单位的饮酒量被认为是“低风险”饮酒的上限。超出这一范围的饮酒量通常被视为重度或“危险”饮酒。此外，《中国慢性病及其危险因素监测报告2007标准》对“过量饮酒”做出了定义：男性一次喝酒超过5个标准饮酒单位，女性超过4个标准饮酒单位。标准杯是指一杯含有特定的酒精量的白酒、啤酒、黄酒或葡萄酒。
需要注意的是，不同的人对酒精的耐受度不同，而且饮酒对个体产生的影响也与年龄、性别、健康状况和遗传因素有关。例如，15～39岁的男性和女性，哪怕每天只饮用1个标准饮酒单位，都可能面临健康风险。因此，虽然有标准可以供参考，但个体情况的差异也非常重要。某些人群，如孕妇、正在服用某些药物的人、有酒精依赖史的人、患有某些疾病的人，以及需要进行高度警觉性活动（如驾驶）的人，应完全避免饮酒。
酗酒或大量饮酒可能通过多种机制促进动脉硬化的进程。酗酒或大量饮酒可以直接损伤血管内皮细胞，长期过量饮酒还会导致血压升高，血液中的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。酒精代谢过程中会产生大量的氧自由基，导致氧化应激增加，促进LDL的氧化，形成氧化LDL。氧化应激和炎症反应相互联系，密不可分，酒精也可以引起全身性炎症反应，促进炎症因子释放。长期过量饮酒还会对心脏和神经系统产生直接的毒性作用，导致心肌损伤、心脏功能不全和神经系统功能损伤，增加心脑血管事件风险和神经退行性疾病发病风险（如帕金森病和阿尔茨海默病）。
10）缺乏运动
根据世界卫生组织发布的最新《关于身体活动和久坐行为指南》，对65岁及以上的老年人，建议每周至少进行150～300分钟的中等强度有氧运动，或75～150分钟的较高强度有氧运动，或两种强度身体活动等效的组合。有氧运动的标准通常是指在有充分氧气供应的情况下进行的运动，其特点是强度中等、能持续较长时间，且主要肌肉群参与有节律性的运动。具体来说，有氧运动包括走路、跑步、游泳、骑自行车、爬山、跳操等。判断运动是否达到中等强度，可以通过代谢当量（MET）来衡量，中等强度运动在3～6 MET。另外，可以通过心率来判断运动强度，中等强度有氧运动的心率计算公式为最大心率×（60%～70%），最大心率一般用“220-年龄”来推算。
国务院印发的《健康中国行动（2019—2030）》中提出，鼓励公众每周进行3次以上、每次30分钟以上的中等强度运动，或者累计150分钟中等强度或75分钟高强度身体活动，并达到每天6 000～10 000步的身体活动量。此外，世界卫生组织建议最佳运动量为每周300分钟中等强度运动或150分钟大强度运动，这些都可以为达到更优健康效果提供参考。
适度的体育活动有助于维持心脑血管健康 [27] ，有氧运动通过多种途径对血管健康产生积极的影响 [28] ，是预防和降低动脉硬化风险的重要策略 [29 ， 30] 。下面为有氧运动对心脑血管健康的益处。
（1）促进血液循环：有氧运动增强心肺功能，提高心脏泵血效率，促进全身血液循环，从而有助维持内环境稳定。
（2）提高血管内皮细胞功能：运动训练可以改善血管内皮细胞功能，内皮细胞释放一氧化氮（NO）有助于血管舒张，改善血管弹性。
（3）减少氧化应激和炎症：规律的有氧运动通过降低氧化应激和炎症反应，增强一氧化氮的生物利用度，改善血管内皮细胞的超微结构和功能。
（4）提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平：高密度脂蛋白胆固醇有助清除血管内的胆固醇，并将其运输到肝脏进行代谢。
（5）降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平：特别是其中小而密低密度脂蛋白颗粒，这些颗粒更容易导致动脉粥样硬化。
（6）改善血管壁结构：运动可以增加动脉管径和改变管壁与管腔比，实现动脉结构重塑，进而改变动脉功能和降低动脉硬度。
（7）调节血管活性物质：有氧运动通过影响血管活性物质的分泌，如降低内皮素-1等血管收缩因子，增加血管舒张因子产生，从而改善血管功能。
（8）降低血压和改善血液流动性：长期的有氧运动能够降低血压，减少对动脉壁的压力，同时改善血液流动性，降低血管硬化的风险。
（9）减少慢性疾病风险：有氧运动有助于减少体内脂肪，控制体重，改善血脂和血糖水平，降低患高血压、糖尿病等慢性疾病的风险，这些疾病都是动脉硬化的重要危险因素。
（10）提高血管的生物化学稳定性：运动可以增加血管舒张剂形成，降低血管收缩剂和活性氧（ROS）水平，从而提高血管的生物化学稳定性。
（11）居家血管健康管理：通过运动与智能设备结合，可以便捷地了解血管健康状况，实现居家血管健康管理。
11）高脂饮食
高脂饮食会增加血液中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，特别是饱和脂肪酸和反式脂肪酸含量高的食物。高水平的低密度脂蛋白胆固醇会在血管壁中沉积，高脂饮食中的脂肪酸在体内代谢过程中会产生大量的氧自由基，这些自由基可以氧化低密度脂蛋白，形成氧化低密度脂蛋白，最终形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化的病理生理进程。高脂饮食通常是指含有较高比例脂肪（特别是饱和脂肪和反式脂肪）的食物。
虽然没有严格的“高脂饮食”标准，但是根据国家卫生健康委员会发布的《成人高脂血症食养指南（2023年版）》（下简称《指南》），有一些建议可以帮助我们理解高脂饮食的界限和风险。
（1）油脂摄入量：《指南》推荐成人每天的烹调油用量控制在25 g以内。
（2）饱和脂肪酸：饱和脂肪酸的摄入量应控制在总能量的10%以内，高胆固醇血症患者应严格控制在7%以内。
（3）胆固醇摄入：高脂血症患者每日胆固醇摄入量应少于300 mg，高胆固醇血症患者应少于200 mg。
（4）反式脂肪酸：每日摄入量不宜超过2 g，常见于加工食品和烘焙食品中。
（5）食物多样性：每天摄入食物不少于12种，每周不少于25种，保证膳食多样化。
（6）膳食纤维：每日摄入25～40 g膳食纤维，其中7～13 g为水溶性膳食纤维。
（7）蛋白质选择：选择低脂的蛋白质来源，如鱼虾、去皮禽肉、瘦肉，以及豆制品。
此外，高脂饮食还应限制高糖食品和饮料的摄入，减少甜食和添加糖的食用，避免过量饮酒，并且采取清淡饮食，控制油、盐、糖的用量。高脂饮食会增加患心血管疾病、肥胖、糖尿病等慢性疾病的风险。
12）肥胖
肥胖，尤其是腹部肥胖，与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗可以导致血糖和胰岛素水平升高，随之引发的高胰岛素血症会促进动脉壁平滑肌细胞的增生和脂质沉积 [31] 。肥胖还可以增加交感神经系统的活性，导致血压升高和心率加快，增加心脏负担，亦可以导致炎症反应和氧化应激增强，这些因素均可能增加动脉硬化的风险。
肥胖的诊断标准主要参考以下几点：
（1）体重指数（BMI）：成人的BMI是通过体重（kg，千克）除以身高（m，米）的平方来计算的。根据世界卫生组织的标准，成人BMI达到或超过25 kg/m 2 时为超重，而BMI达到或超过30 kg/m 2 时则为肥胖；
（2）腰围测量：腰围是评估中心型肥胖的一个有效指标。不同地区和种族的腰围诊断标准可能有所不同。例如，在美国和加拿大，男性腰围达到或超过102 cm，女性腰围达到或超过88 cm时，就认为存在肥胖相关性疾病的发病风险；
（3）体脂率：体脂率测定也是诊断肥胖的一种方式。成年男性体脂率超过25%，女性超过30%，可考虑为肥胖；
（4）其他测量方法：除了BMI和腰围外，还可以使用生物电阻抗、空气或水置换法、双能X线吸收计量法等更精确的方法来评估肥胖；
（5）儿童和青少年：对5岁以下儿童，超重和肥胖的定义是基于身高和体重的标准化生长曲线。5～19岁的儿童和青少年则使用年龄别BMI来定义超重和肥胖；
（6）特殊人群：对肌肉发达的个体，BMI可能高估了肥胖程度；而对于肌肉减少症患者，BMI可能低估了肥胖程度。在这些情况下，可能需要使用其他方法如生物电阻抗分析（BIA）、水下称重或影像学方法（如CT、MRI和DXA）以更准确地评估体脂百分比。
需要注意的是，肥胖的诊断不仅仅依赖单一指标，还应结合患者的整体健康状况、并发症风险以及个体差异进行综合评估。肥胖者往往伴有高甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低。
13）持续高压力生活
近年来，人工智能（AI）领域发展日新月异，众多技术进步显著地推动了AI的应用和普及。Sora问世震惊了所有人，它具有将简单的文本描述转换为动态逼真视频的能力，视频时长可达60 s（秒）。OpenAI计划在2027年让人工智能的智商达到145，这意味着很多工作岗位将会被人工智能替代。在这样高压力的社会环境下，人们不得不去面对持续高压力的生活，这样的状态将增加动脉硬化发病风险 [35] 。
14）长期慢性失眠
长期慢性失眠可能导致慢性心理和生理应激，激活交感神经系统，增加儿茶酚胺（如肾上腺素和去甲肾上腺素）分泌，这些激素可以导致血压升高和心率加快，增加动脉硬化和心脑血管疾病发病风险 [32 ， 33] ，还可以导致氧化应激增加，自由基生成增多，抗氧化能力下降，以及发生炎症反应，促进炎症因子（CRP、IL-6和TNF-α）释放。长期慢性失眠还可以导致糖脂代谢紊乱，导致胰岛素抵抗和血糖、血脂水平升高，亦可以干扰正常的神经内分泌调节，如影响褪黑素、皮质醇等激素分泌，这些激素的变化可能与动脉粥样硬化的发生有关。
（上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科 王晓丹）