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1522年也是大航海时代探险的关键一年。我们在中学历史课上都学过新航路的开辟，图6类似于我们以前在历史教科书上看到的地图。麦哲伦本人和大部分船员中道丧命（麦哲伦在1521年菲律宾的一场部落冲突中去世），只剩下18个人在胡安·塞巴斯蒂安·艾尔卡诺（Juan Sebastian Elcano）的率领下，于1522年回到了西班牙。
图6 新航路的开辟
资料来源：张芝联、刘学荣主编：《世界历史地图集》，中国地图出版社，2002年版，第78页。
虽然麦哲伦没能回到西班牙，但这次环球“首航”让人们有史以来第一次确切地认识到：地球是一个球体。欧洲的水手们仅花了不到三十年，就从对大西洋那边一无所知，到对环球航行习以为常。西班牙的历史学家弗朗西斯科·洛佩斯·德戈马拉（Francisco Lopez de Gomara）在1522年宣称“所有的地方都被走过，所有的知识都被了解” [9] 。
1522年，刚刚即位的神圣罗马皇帝查理五世，以联姻之约使得英国的亨利八世再度向法国开战。而在西班牙国内，1522年亦不太平。1520年间，西班牙的多个城市的中产阶级在胡安·德帕迪利亚的率领下找到软禁胡安娜的城堡，请求她出来执政。至9月，西班牙的十八个主要城市中有十四个参与了起义，并组建了洪达政府，自诩为捍卫胡安娜的王权。1520年12月，西班牙王室军队进攻洪达政府取得大捷。1522年2月，洪达政府彻底战败投降。1522年7月，查理五世从德意志回到西班牙，处决了大批洪达起义的领袖，并要求继续关押非首要分子的三百余名起义骨干，其他跟随者则得到赦免。
1522年，西班牙的版图还在日益扩大中。当时，哈布斯堡王朝正通过和西班牙半岛上阿拉贡、卡斯蒂亚王国的联姻取得对西班牙帝国的统治，并通过进一步的航海探险，扩大其对地中海地区、美洲和一些亚非地区的统治权 [10] 。