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早期研究显示，程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂单药治疗复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的效果不佳。近期研究发现，PD-1抑制剂联合化疗在初治DLBCL中显示出了良好的疗效，值得进一步探索。对于某些特殊类型的R/R大B细胞淋巴瘤，如原发纵隔大B细胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBL）及原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL），首先推荐参与临床试验；若缺乏合适的临床试验，PD-1抑制剂也被视为一种具有潜力的治疗药物。
免疫逃逸是DLBCL的一种重要的发病机制，其中B7-CD28家族起着关键作用。根据184例DLBCL活检的数据，PD-1（CD279）和程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1；CD273，B7-DC）在淋巴瘤细胞上表达（表达率≥5％）的比例分别为1.63％和43.48％，在微环境细胞上则分别为11.41％和26.09％ [1] 。作为最成熟的免疫检查点抑制剂，PD-1抑制剂单药或联合治疗已在R/R、初治DLBCL人群中进行了多项临床试验。
在一项Ⅰb期临床试验中，纳武单抗（Nivolumab）单药治疗剂量为3 mg/kg，在多线治疗后的R/R DLCBL患者中（ n =11）ORR为36％，安全性可接受 [2] 。另外，PD-1抑制剂联合化疗在初治DLBCL中展示出理想的疗效。在一项单臂研究中，派姆单抗（pembrolizumab）联合R-CHOP治疗初治DLBCL和3b期FL，共入选30例患者，总有效率90％，CR率77％。中位随访25.5个月，2年PFS率为83％。在单因素分析中，大肿块（直径≥7.5 cm）和免疫组化未表达肿瘤PD-L1的患者PFS较短。同时，大肿块（直径≥7.5 cm）（ P =0.03）、IPI评分3～5分（ P =0.01），以及肿瘤PD-L1表达缺失（ P =0.001）与较差的OS相关。在安全性方面，联合治疗未显示超出R-CHOP的毒性 [3] 。在另一项阿替利珠单抗（atezolizumab）联合R-CHOP治疗DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期研究中，患者接受2个周期的阿维鲁单抗（avelumab）诱导治疗，随后进行6个周期的R-CHOP，后续接受6个周期的阿维鲁单抗维持治疗。在前2个周期的阿维鲁单抗治疗后，总ORR高达60％，PET阴性CR率为21％。R-CHOP治疗结束后总有效率为89％，且均为CR。患者的1年无失败生存（failure-freesurvival，FFS）率为76％，1年OS为89％，且毒性可控 [4] 。以上研究结果支持免疫检查点抑制剂联合化疗在DLBCL患者中进一步探索，并寻找有效的生物标志物和更合理的治疗策略。
在某些特殊类型的大B细胞淋巴瘤（如PMBCL）中，免疫检查点抑制剂展现出显著疗效。KEYNOTE-13是一项采用派姆单抗单药治疗R/R淋巴瘤的Ⅰb期临床试验，其中R/R PMBCL共有21例，经29.1个月的中位随访，ORR为48％，CR率为33％，中位DOR未达到 [5] 。而随后的KEYNOTE-170研究中R/R PMBCL队列纳入53例患者，中位年龄为32岁，平均接受过3种治疗，其中24％接受过放疗，70％不符合ASCT条件。中位随访时间为12.5个月，ORR为45％，CR率为13％，中位DOR未达到 [6] 。另外一项值得关注的试验是CheckMate 436研究，在中位随访11.1个月时，ORR为73％，CMR率为43％。中位DOR、中位PFS和中位OS均未达到。此外，在KENOTE-013、-170和CheckMate 436试验中，分别有11、7和7例CR者，在随访结束时均未出现复发 [7] 。
也有少数临床试验探索了免疫检查点抑制剂在PCNSL患者中的应用。在一项小型回顾性研究中，5例R/R PCNSL患者接受纳武单抗单药（3 mg/kg，每2周1次）治疗，4例患者获得CR，1例患者获得PR [8] 。另一项 Ⅱ 期开放标签、单臂、多中心研究采用派姆单抗单药治疗R/R PCNSL，50例入组患者的中位年龄为72岁，13例达到疾病缓解（8例CR+5例PR），5例为疾病稳定（stable disease，SD）。6个月PFS率为29.8％，OS率为60.4％。中位DOR为10个月（95％ CI ，2.7～12.5），未发现治疗相关的毒性死亡 [9] 。更多相关临床研究正在进行中。
综上所述，在初治DLBCL人群中，PD-1抑制剂联合化疗显示出了理想的疗效，值得进一步探索。同时，对某些特殊类型的大B细胞淋巴瘤（如R/R PMBCL、PCNSL等），该疗法也是一种具有潜力的治疗策略。
（宋航撰写，赵东陆审校）
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[7]Zinzani PL, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: efficacy and safety from the Phase II CheckMate 436 Study [J]. J Clin Oncol, 2019, 37 (33): 3081-3089.
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