问题11
DLBCL维持治疗的意义及方案如何选择

问题详解

R-CHOP是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线标准用药方案，然而30％的DLBCL患者会复发，70％的复发患者会在诊断后2年内死亡。初治DLBCL患者在R-CHOP方案诱导治疗后，仍有部分处于休眠期的淋巴瘤细胞，药物维持治疗可能通过修复T细胞免疫突触机能失调，来消除休眠期的淋巴瘤细胞，从而避免早期和晚期的复发 ^[1] 。

REMARC研究是一项国际、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估60～80岁初治DLBCL、FL3b或转化淋巴瘤患者经R-CHOP治疗后，以来那度胺维持治疗的疗效。治疗组采用来那度胺（25 mg/d，口服21 d，休息7 d）维持2年的方案。研究的主要终点是PFS，次要终点是安全性、PR-CR转化率、OS。共入组794名患者，经R-CHOP治疗后，650名患者被随机分配至来那度胺维持组（ n =323）或安慰剂组（ n =327），其中495名患者获得CR，152名患者获得PR。诊断的中位年龄为68岁（58～80岁），43.5％的患者年龄大于70岁；中位随访时间81个月。最终结果显示，与安慰剂组相比，来那度胺维持组中位PFS显著延长（89个月 vs 未达到， P =0.01）。在维持治疗组，24名患者（35％）在维持期间从PR转为CR，而安慰剂组有22名患者（27％）转为CR（ P =0.29），两组总OS无差异（ HR =1.17，95％ CI ：0.9～1.6； P =0.29） ^[2] 。基于上述研究结果，目前CSCO和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南均推荐来那度胺可用于60～80岁患者一线诱导治疗后的维持治疗。Reddy等 ^[3] 研究进一步评估了来那度胺联合利妥昔单抗在DLBCL患者诱导化疗后的疗效。结果提示，来那度胺单药维持组与来那度胺与利妥昔单抗联合维持治疗组2年DFS和OS的差异无统计学意义，COO分型的亚组分析也未发现两组维持治疗的疗效差异。

还有一些研究探索了其他药物在标准R-CHOP诱导后维持治疗的意义，但结果并不令人满意。ECOG4494临床研究 ^[4] 评估了年龄≥60岁的DLBCL患者在接受CHOP/R-CHOP诱导治疗后使用利妥昔单抗（R）维持治疗的疗效。结果显示，R维持治疗仅改善了使用CHOP诱导化疗达到PR或CR患者的2年无事件生存（event free survival，EFS），但并不改善使用R-CHOP诱导治疗患者的EFS。AGMT NHL13 Ⅲ期临床试验 ^[5] 评估了初诊DLBCL和FL 3级患者在R-化疗（主要是R-CHOP）诱导治疗后达CR的患者再接受R维持治疗的疗效。结果显示，两组患者的EFS、PFS和OS均无显著差异。HD2002 Ⅲ期临床试验 ^[6] 也未观察到R维持治疗在初诊DLBCL患者中的生存获益。但上述两项研究亚组分析都提示，男性患者可能从R维持治疗中获益，但需要进一步深入研究加以证实。其他药物如PD-1抑制剂 ^[7] 、干扰素 ^[8] 、恩扎妥林 ^[9] 和依维莫司 ^[10] 等均未证实维持治疗使DLBCL患者获益。

（宋航撰写，赵东陆审校）

参考文献

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