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多形性/母细胞变异型或伴 TP53 异常的套细胞淋巴瘤（MCL）预后很差，目前尚无标准治疗方案，鼓励参加临床试验。目前该类型的MCL对免疫化疗方案获益有限，在治疗选择时除了大剂量阿糖胞苷为基础的免疫化疗外，可考虑含BTK抑制剂、BCL-2i等靶向药物的治疗方案，对复发患者可考虑CAR-T和（或）allo-HSCT。
多形性/母细胞变异型和 TP53 异常是MCL的不良预后因素，侵袭性高、预后差，缺乏标准治疗方案，相关研究亦较少。一线治疗仍以利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷方案序贯ASCT巩固治疗为主，但总体预后获益有限。
在一项针对年轻（年龄≤65岁）MCL患者的多中心Ⅲ期临床研究中 [1] ，28例母细胞变异型MCL患者的5年OS率明显低于经典型MCL（38％ vs 75％， P =0.001），但PFS无显著差异（ P =0.05）。另一项针对老年MCL患者（年龄＞60岁）的研究中 [2] ，4例母细胞变异型MCL患者的5年OS率显著低于经典型MCL：30％ vs 60％（ P =0.008 5），5年PFS率无统计学差异。一项针对年龄＞65岁、不适合ASCT MCL患者的研究表明：VR-CAP方案较R-CHOP方案具有更优的OS率，也适用于不能耐受大剂量化疗的包括母细胞变异型的高风险MCL患者 [3] 。对于体力状态较好的母细胞变异型MCL患者，R-BAC方案的2年OS率为86％，2年PFS率为81％。BR方案也可作为不能耐受上述方案的MCL患者的治疗选择 [4] 。
在Nordic MCL2研究中 [5] ，31例母细胞变异型MCL患者，应用R-maxi-CHOP交替大剂量阿糖胞苷序贯ASCT，中位随访时间6.8年。结果显示：母细胞变异型与非母细胞变异型之间OS差异无统计学意义。同样，一项单中心Ⅱ期临床研究中 [6] ，14例为母细胞变异型，应用R-Hyper-CVAD方案治疗，结果发现PFS和OS与非母细胞变异型无明显差异。
对于R/R高危型MCL的治疗，更多的研究集中在BTK抑制剂等小分子药物治疗及CAR-T方面。
一项回顾性研究 [7] 对36例（10％）母细胞变异型的复发MCL患者的分析发现，与非母细胞变异型相比，两者的最佳应答时间相似，但细胞变异型患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）及PFS、OS、缓解持续时间（duration of response，DOR）均较差。在一项伊布替尼联合利妥昔单抗治疗MCL的研究中 [8] ，7例为母细胞变异型，中位随访时间4年，PFS为21个月，OS为30个月，ORR为71％。另外，在一项伊布替尼减量后随访38个月的研究中 [9] ，41例患者进展，其中36％为母细胞变异型MCL。一项关于泽布替尼治疗R/R MCL的研究 [10] 共纳入86例患者，其中15名 TP53 突变患者的ORR为80％，中位PFS为14.7个月，36个月的OS率为57.1％。伊布替尼联合利妥昔单抗治疗MCL的研究中 [11] ，6例 TP53 突变患者，5例获得CR，其中4例MRD未检测到，中位PFS为38.5个月。单药阿卡替尼治疗R/R MCL的研究 [12] ，中位随访时间为24个月，母细胞变异型MCL与非母细胞变异型MCL的ORR相似（77％ vs 82％），CR率分别为35％和45％，PFS分别为15个月和25个月，DOR分别为14个月和26个月。另外，在一项研究伊布替尼联合BCL2抑制剂的临床研究 [13] 中共纳入24例患者，中位PFS和OS分别为29个月和32个月，其中12例 TP53 突变的患者中有6例治疗有效，5例有效时间持续至少24个月，结果提示伊布替尼联合BCL-2i可以提供更深、更持久的疗效。利妥昔单抗、伊布替尼、来那度胺联合方案 [14] 在11例 TP53 突变患者亚组中同样获得了较好的疗效，ORR为73％，CR率为64％。
治疗难治性母细胞变异型或伴 TP53 异常MCL最新进展是CD19 CAR-T疗法。在ZUMA-2研究 [15] 的3年随访中，共纳入68例R/R MCL，所有患者为BTK抑制剂治疗后进展， TP53 突变6例，多形性变型4例，母细胞变异型17例。在所有高危MCL患者中观察到显著的治疗反应，其中母细胞变异型患者的中位OS为22.9个月。
异基因造血干细胞移植可以作为 TP53 突变和R/R MCL年轻患者的治疗策略 [16] 。低强度异基因干细胞移植（reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation，RIST）可使约30％的患者获得长期无病生存，也适用于年龄大于60岁的患者 [17] 。但移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）和20％～25％治疗相关的病死率限制了其临床应用。
目前还有很多新药正在探索中，如非共价BTK抑制剂、ROR1抗体药物偶联物、双特异性抗体等。联合用药如新一代BTK抑制剂（LOXO-305）、BCL-2i联合CD19 CAR-T治疗策略，有望为多形性/母细胞变异型或伴 TP53 异常的MCL患者提供持久和深度的缓解。
（张旭东撰写，张蕾审校）
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