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公元73年春，东汉明帝派遣黄门侍郎祭肜（zhài róng）、奉车都尉窦固等人兵分四路剿灭北匈奴残余势力。
祭肜与臣服汉朝的南匈奴左贤王分在一组，他们俩共同指挥着一支军队从高阙塞出发剿灭敌军。到了一座山丘后，南匈奴左贤王撒谎对祭肜说：“不用再往前走了，这儿就是北匈奴的老窝，我们在这儿等着他就行了。”祭肜信以为真，让将士们安营扎寨，在山丘上等候北匈奴军队。结果什么也没等来，只好无功而返。
窦固和耿忠分在了一组，他们俩带着军队追上了北匈奴的呼衍王，杀了一千多人，呼衍王带兵逃窜，窦固带兵一路追击，一直杀到蒲类海，占领了伊吾卢地区。耿忠赶到后，窦固说想在伊吾卢地区设置宜都尉
，耿忠觉得应该这样，便留下一部分将士在此守护。
耿秉和秦彭率领着大军剿灭北匈奴匈林王，匈林王实力不济，远远地看到汉朝军队就开始逃跑，耿秉和秦彭率军追到三木楼山后，看很难追上，又怕敌人凭险设伏，于是带兵返回。
来苗和文穆率领的大军遇到了一些北匈奴的虾兵蟹将，不堪一击，二人虽然勇猛，但也没有立下大功。
回朝后，有大臣认为祭肜畏敌不前，率军在一座小山丘逗留数日，贻误了战机。明帝听信了谗言，把祭肜革职入狱。不久，明帝知道了事情的真相，赦免了祭肜。但祭肜因痛恨自己被小人蒙骗，再加上牢狱之苦，因此一病不起，没过几天就吐血而亡了。临终前，祭肜对儿子说：“皇上一直很信任我，但是，我辜负了他的信任，这次出征一点功劳都没有就回来了。所谓无功不受禄，等我死后，你要把皇上给我的那些赏赐，全部登记在册，然后上缴朝廷。我报效国家的愿望只有你来帮我实现了。”祭肜去世后，他的儿子以奏章的形式将他的遗言呈递给了明帝，并把明帝给他的那些赏赐全部归还。此时，明帝正要重新启用祭肜。看到祭肜的遗言，明帝十分难过，痛心疾首。
在这次征讨北匈奴的战役中战功赫赫的窦固受到表彰，被加官晋爵，主管西域事务。窦固出兵攻打匈奴时，军中有一名假司马（代理司马）名叫班超。他本是个文墨书生，因为哥哥班固的缘故投笔从戎，开始了军旅生涯。在这次攻打匈奴时，班超显示了与众不同的才能。当时，正是他率兵进攻伊吾，帮助汉军旗开得胜。窦固很赏识他的军事才干，主管西域事务之后，窦固决定派他和从事郭恂一起出使西域。
班超带着三十几个人首先到达西域的鄯善国，劝说鄯善王向汉朝称臣。鄯善王非常热情而有礼节地接待了他们，每天都送来美食美酒供他们吃喝。但是，没过多久，鄯善王的态度发生了变化，不但不送美食美酒了，甚至连个招呼都懒得打。班超察觉到了这一点，对手下的人说：“鄯善王对我们的态度发生了变化，你们说是什么原因？”众人说：“胡人就是这样，做什么事都是三分钟热度。”班超却不这样认为，他分析了一下说：“一定是匈奴的使者来鄯善了，所以鄯善王才会犹豫不定，不知道该亲近哪方。不过，这只是我们的猜测，要想知道事情的真相，还得找人来问问。”
于是，当鄯善的侍者送饭来的时候，班超假装已经知道了实情，煞有介事地说：“匈奴的使者来了怎么不给我们引荐？你能告诉我他们住在哪儿吗？”侍者听了，以为他们已经知道了事情的真相，只好如实相告：“他们住在离这里三十里远的地方，已经来三天了。”
为了不让侍者透露风声，班超命人暂时把他关押了起来。随后，他召集了自己带来的全部三十六名手下，唯独没有叫从事郭恂。班超请大家一起喝酒，等到酒过三巡，班超慷慨激昂地对众人说：“大家也看到了，北匈奴使者刚来了三天，鄯善王就开始这样对我们。我们远离故土，来到西域，为的是建立功勋，而不是看别人的脸色。如果鄯善王最终选择了亲近北匈奴，那么他一定会陷我们于不义。我们与其等着变成豺狼口中的食物，还不如想个办法夺回主动权，大家有没有什么好办法？”
众人虽然没有想出办法，但都表示愿意听从班超的安排，上刀山，下油锅，在所不辞。班超听到众人的表态后高兴地说道：“其实，我已经想到了一个可以让大家扬名立万的办法，就是午夜的时候，用火攻击匈奴使者。大火烧起来之后，他们必然会惊慌失措。因为天黑，所以他们看不清楚我们有多少人，如此一来，我们就可以趁机杀个痛快。我们在鄯善王的地盘杀光了匈奴使者，匈奴必然会记恨鄯善王，鄯善王就只能与我们合作了。”
有一个部下问：“郭恂怎么办，我们要不要跟他商量一下，毕竟他也是跟我们一起的。”班超解释说：“郭恂是文弱书生，做事优柔寡断。今晚我们进行的是生死之战。如果他知道我们的打算后，因为害怕而唯唯诺诺，以至于被别人看出破绽，那岂不是坏了我们的大事。大家是要死的无声无息，还是要做英雄好汉？”众人齐声说：“英雄好汉！”
天公作美，夜里刮起了大风。班超带着火具，随从们有的拿着战鼓，有的拿着兵器，直奔北匈奴使者的住处。班超让十几个拿着战鼓的人藏到匈奴使者营房的后面，班超告诉他们，一旦见到火光，就一同大声呐喊着擂鼓。其他人则隐蔽在大门的两边，拿着兵器准备杀敌。班超负责点火，点着了火之后，火借风势，匈奴人的住所瞬间成了一片火海。四周战鼓阵阵，杀声四起。匈奴人见状，还以为敌人的大部队来了，纷纷夺门而出，乱成一团。班超带领众人，顺势杀了过去。最终，北匈奴的使团全军覆没，其中大多数人被烧死，另有三十几人被斩杀，还有的是被自己人踩死的。班超骁勇善战，亲自杀了三名匈奴人。
杀光北匈奴使者之后，班超带领众人返回住所。这才将事情的经过告诉了郭恂，郭恂听后，先是表现得很惊恐，而后又露出失望的神情，觉得班超不把自己当兄弟。班超看出了郭恂的想法，便劝慰他说：“虽然你没有参与昨晚的行动，但是，功劳是咱们俩的，我不会不顾兄弟情义的。”郭恂嘴上说自己并不在乎什么功劳，脸上却露出喜色。
第二天天亮之后，班超拜见鄯善王，把昨晚的事情告诉了他，并将匈奴使者的首级拿给他看。鄯善王和众大臣看了之后都很恐惧。班超看准时机，把汉朝的政策和恩德告诉了鄯善王，表示只要他归顺汉朝，杀死匈奴使者的事由汉朝出兵摆平。班超对他说：“希望贵国不要再与北匈奴交往。”鄯善王看到亲近北匈奴是不可能的事了，便跪倒在班超面前说：“鄯善国愿向汉朝称臣，从此与北匈奴为敌。”按照当时的惯例，班超把鄯善王的儿子作为人质，带到了汉朝。
班超从西域归来后，把这次出使的经过告诉了窦固。窦固又把经过汇报给了明帝，并强调了班超等人的功绩。班超因此被加官晋爵，还得到了很多赏赐。没过多久，朝廷准备再次选派使者前往西域南道的于阗国。明帝下旨告诉窦固说：“这次出使西域就不用再选人了，班超这样的人才要多用才是，朕任命班超担任军司马一职，即刻前往西域。”窦固知道于阗国比鄯善国更加遥远，也更加难以收服，准备为班超增加随从人员。但是，班超却对窦固说：“这次前往于阗，路途遥远，带的人多虽然能显示我大汉朝的强大，但是，万一有不测发生，人多反而不利于统一行动和撤退。”所以，他只带着以前的老部下前往。
西域南道的于阗国本是北匈奴的附属国，受匈奴的监护。班超到达该国后，于阗王对班超等人表现出得爱理不理的样子。于阗国信奉巫术，班超刚到于阗国，有位巫师就对于阗王广德说：“天神在质问我们，我们既然已经向匈奴称臣，为什么还要向汉朝称臣？这是不忠的表现，汉朝的使团中有一匹黑唇的黄马，赶快把那匹马的头砍下来，我要把它作为祭品献给天神，求天神饶恕我们。”
于是，于阗王派人向班超索要那匹马。班超问清楚原因之后，随即答应了下来，但提出要求，必须由巫师本人亲自来取马。于阗王就让巫师过来取，班超上前，一刀砍下了巫师的脑袋。同行来的于阗国丞相私来比也被班超抓了起来，打个半死。班超提着巫师的头颅去见于阗王广德，并谴责他的行为。于阗王早就听说过班超在鄯善国斩杀匈奴使者的事，如今看他做事这么勇敢，心生佩服。便立刻杀了匈奴的使者，决心臣服汉朝。班超赏赐给他们很多财物，以代表汉朝君主的皇恩浩荡。
从那以后，西域各国都知道了汉朝臣子中有一名勇敢善战的班超，纷纷表示臣服，主动把王子送到汉朝作为人质。班超的出使使西域和汉朝中断了六十五年的关系再次恢复。