陈胜建立张楚政权后,迅速作出战略部署,兵分三路,向秦王朝发起全面进攻。
南路军由邓宗率领,剑指九江郡(今安徽、江西一带);北路军由武臣、张耳、陈余统领,渡过黄河,攻打原魏国地区;而作为主力军的西路军,则肩负着直捣秦国心脏——关中的重任。西路军又细分为三股力量,一路由吴广带领,目标是拿下通往关中的门户荥阳(今河南省荥阳东北);一路由宋留统率,计划从南阳(今河南省南阳市)攻打武关,开辟另一条突入关中的通道;还有一路由周文率领,直逼咸阳。这个战略部署堪称精妙,三路大军协同作战,重点突破与偏师牵制相结合,若各路军队齐心协力,秦军必将首尾难顾。
起初,起义军势如破竹,攻城略地,迅速占领了黄河南北的广大地区。西路军的吴广一路攻至荥阳,然而,荥阳守将是秦丞相李斯之子、三川郡守李由。面对来势汹汹的农民起义军,李由不敢出战,龟缩城中。吴广一时难以攻克,双方陷入僵持。不过,吴广部下邓说、伍逢等人却攻占了荥阳附近的郏(今河南省郏县)、许(今河南省许昌市东)等县。
由于吴广的军队牵制住了秦军,周文率领的义军得以顺利穿过三川郡,绕过荥阳,突破函谷关。九月,周文军攻到了距咸阳仅有百里的戏(今陕西省临潼境内),此时队伍已发展至车千乘、众数十万。与此同时,宋留率领的军队也正由南阳向武关挺进。起义军形势一片大好,秦王朝的统治摇摇欲坠。
然而,秦二世起初对起义军极为轻视。有人报告起义消息,他竟将报告者关进监狱。直到得知陈胜占领陈地,才召集博士诸生商议对策。博士们主张发兵镇压,二世听后不悦。叔孙通却阿谀奉承道:“天下一统,无战争之虞,这些不过是窃贼,地方官抓捕即可,陛下不必忧虑。”二世大喜,赏赐叔孙通,还将说起义是造反的博士诸生逮捕下狱。而聪明的叔孙通早已看清形势,随后逃出咸阳,投奔起义军。
当周文大军攻到戏时,二世再也无法自欺欺人,急忙召集群臣商议。少府章邯建议释放修筑骊山陵墓的刑徒,组成军队迎战。二世采纳建议,宣布大赦令,命章邯率领这支数十万刑徒组成的军队迎击周文。
章邯的军队成为秦王朝的生力军。因为起义军势如破竹,是由于秦王朝失民心,地方军队多由农民组成,无心为秦卖命。而章邯的刑徒军获得解放,感恩戴德,作战勇猛。此时,周文的军队孤军深入,吴广的军队还在荥阳与李由僵持,宋留的军队未进武关。更糟糕的是,武臣、张耳、陈余的军队攻入邯郸后,武臣自立为赵王,不听陈胜号令。陈胜无奈承认其赵王地位,要求他西进攻打咸阳增援周文,但武臣只顾扩展地盘,拒不执行。
周文虽曾在项燕军中当过“视日”,却缺乏统帅大军与敌军主力作战的才能和经验。面对章邯的生力军,农民军节节败退。周文先退出函谷关,在曹阳(今河南省灵宝东北)固守,后又战败退到渑池(今河南省渑池县西)。十一月,周文的军队在渑池被章邯击溃,周文自刎而死。
周文军队溃败后,吴广的军队腹背受敌。部将田臧等人认为形势严峻,打算分兵牵制荥阳秦军,主力迎击章邯。他们觉得吴广骄横且不懂军事,于是杀死吴广,并将首级献给陈胜。陈胜无奈,封田臧为令尹、任上将。田臧命李归留守荥阳,自己率主力与章邯在敖仓决战,结果兵败战死。章邯乘胜进攻李归军,李归等人战败而死。至此,西路军两支主力全部被消灭,章邯直扑起义军中心——陈。
此时的北方,局势也十分混乱。武臣自立为赵王后被部下杀死,张耳、陈余另立赵歇为赵王;原武臣部将韩广攻下燕国故地后自立为燕王;陈胜部将周市攻下魏国故地后立魏旧贵族魏咎为魏王;齐国旧贵族田儋也乘机自立为齐王。他们各怀私心,既不听陈胜号令,也不援救起义军。
而陈胜本人,攻下陈称王后,被胜利冲昏头脑,骄奢淫逸,甚至杀了来看望他的老朋友。他重用亲信,大失人心,加速了失败的到来。章邯兵临城下,陈胜派上柱国陈君蔡赐迎击,张贺在城西策应,均战败被杀。十二月,陈被章邯军攻克。陈胜撤退,经汝阴(今安徽省阜阳市)至下城父(今安徽省涡阳县)时,被马车夫庄贾杀害。这位秦末农民大起义的领袖,就此陨落,起义也暂时陷入低潮。
不过,陈胜的起义并未完全终结。他的近侍吕臣组织了苍头军,在新阳(今安徽省界首县北)重新举起义旗,为陈胜报仇。不久攻下陈,杀死叛徒庄贾,仍以陈为起义中心,打着“张楚”的旗帜。后来秦军再次攻陈,吕臣寡不敌众,与英布起义军会合,在青波(今河南省新蔡县西南)击败秦军,第二次夺回陈。最后,这支义军与项梁的义军会合,继续反秦斗争。
宋留率领的军队,尚未到达武关就得知陈胜牺牲的消息,此时秦军收复南阳,他们退路被切断。宋留率众向新蔡撤退,最终投降秦军。但秦王朝并未饶恕他,将他押解至咸阳,施以车裂之刑。
陈胜起义从兴起到失败仅历经6个月,但这6个月却从根本上动摇了秦王朝的统治。他的首创之功不可磨灭,司马迁编写《史记》时,将他归入《世家》,与诸侯王同等对待。陈胜失败的主要原因在于个人素质不足。他攻下陈后称王作威作福,对全局形势认识不清,无法约束内部将领,导致起义军分裂。他派出大军远征,自己却无主力军队,放弃了对全局的指挥权。若他能掌控军队指挥权,亲率大军,或许能避免全线崩溃。可惜历史没有如果,陈胜未能完成反秦大业,历史的重任就此落在了项梁的肩上。