在临床用药过程中,有时需根据患者的具体状态,以及年龄、性别等因素调整药物剂量与品种。不同患者的肝肾功能不同,这些因素都会影响药物的分布、代谢与排泄,增加发生药品不良反应的风险,甚至造成残疾与死亡等严重后果。
肝脏疾病导致肝功能降低,引起肝CYP450酶活性和含量减少,影响药物的体内代谢过程,进而影响临床用药的安全性和有效性。对肝功能不全者用药时要考虑患者肝功能的状态,以及药物对肝脏的毒性。例如某些通过肝脏代谢成活性代谢产物的前体药物疗效可能降低,如氯吡格雷,而西洛他唑在体内经肝代谢失活,肝功能受损者应用时,暴露水平升高,不良反应也增加。
肾功能不全会影响许多药物的排泄,使药物的半衰期延长,导致药物在体内蓄积,甚至产生毒性反应。当肾功能发生障碍时,药物清除能力降低,需减少剂量或降低静脉滴注速度。例如磺达肝癸钠、利伐沙班与阿哌沙班禁用于重度肾功能损害患者。肾功能不全时,需适当降低给药剂量,或更换相关药物,从而减少药物蓄积带来的不良反应。
儿童的生理、病理、对抗血栓药物反应性、流行病学特征及药物治疗的长期效果与成人不同,血液系统呈动态发育阶段,某些外周抗血栓药物和血液系统间的相互作用不同于成人。例如抗血栓药物在婴儿和儿童体内药物代谢动力学性质呈年龄依赖性,婴儿血容量不足,常规实验室监测有一定困难。因此,增加了抗血栓治疗的风险。婴儿和儿童抗血栓治疗常用抗血栓药物有肝素、低分子肝素与维生素K拮抗剂,一些新型抗血栓药物也逐渐用于预防和治疗婴儿和儿童血栓形成。通常儿童的抗血栓治疗方案是由成人治疗方案比较而来,但这种方法未能充分考虑到儿童生理病理状态的特殊性。直接以抗血栓药物在儿童体内的药代和药效性质制定个体化的治疗方案,可以显著提高治疗的成功率。
年龄的增加是血管疾病的一个重要危险因素。老年人合并其他疾病多,联合用药多,多重用药易产生药物相互作用。其次,老年人的生理状态发生变化,如肝肾功能降低、血小板反应性增强,脂肪组织相对增加,导致脂溶性药物分布容积增加,血药浓度达稳态所需时间和药物清除时间增加,非脂肪组织和水所占比例减少,水溶性药物分布容积减少,均影响抗血栓药物在体内的药物代谢动力学性质,肾小球滤过率、肾小管对药物的分泌能力和肾血流量降低,肾清除降低,经肾清除的药物易蓄积。例如对于老年人的抗栓治疗,美国心脏病学会推荐阿司匹林用于老年不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的抗血栓治疗。75~150mg阿司匹林的疗效和高剂量相当,不良反应少。氯吡格雷联合阿司匹林不需调整剂量,是老年人抗血栓的标准治疗,一般不推荐使用普拉格雷和替格瑞洛。
在妊娠期患者的临床药物治疗中,需综合考虑胎儿和母体的顺应性。对静脉血栓栓塞妊娠期妇女推荐使用低分子肝素进行抗血栓治疗,病情严重者,推荐产后持续用药6个月。某些药物(肝素和低分子肝素)不会分泌进入乳汁,可安全地应用于哺乳期妇女。大剂量阿司匹林可损害血小板功能,引起婴儿低凝血酶原血症,如果新生儿的维生素K储备不足还会导致瑞氏综合征,因此应禁止使用。维生素K拮抗剂能通过胎盘,导致胎儿先天性异常风险增高,如先天性心脏缺陷、脑室增宽、自然流产、胎儿神经系统异常等。因此华法林在孕期不适合使用,尤其是妊娠前3个月和后3个月。
在临床药物治疗中,根据不同患者的疾病状态与用药问题,重视特殊人群药物治疗,提高医疗质量,保证患者用药安全,临床医学和药学专家加强合作,为促进临床合理用药提供依据。
(柳 鑫)