第四节
影响药物效应的因素

药物在体内的代谢与转运过程，以及不同药物作用靶点基因的遗传差异和药物代谢酶的表达水平都有可能影响药物的体内浓度和有效性，导致药物反应性的个体差异。近些年，药物基因组学受到广泛关注，随着人类基因组学的发展，越来越多的药物基因组相关生物标记物及检测方法相继出现，在药品使用过程中，了解药物代谢酶与相关基因多态性，有助于评估药品不良反应及风险，进一步指导临床个体化给药。

细胞色素P450家族（cytochromeP450，CYP450）最早发现于1995年，因该酶系与一氧化碳反应后在450nm处的吸收峰产生的光谱具有识别共性而被命名。CYP450酶广泛分布于小肠、肝脏与肾脏等组织。细胞内的CYP450主要存在于合成蛋白质的滑面内质网和产生能量的线粒体中。根据氨基酸序列，CYP450分为CYP1、CYP2和CYP3亚类。CYP450作为重要代谢酶，参与内源性底物和外源性化合物如脂肪酸、类固醇、毒素以及大多数药物的氧化还原反应，对机体抵抗外来物质，清除体内代谢产物，以及有害物质发挥重要作用。

CYP450基因多态性影响药效，导致个体间药物的代谢程度产生一定差异，主要多态性包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4 和CYP3A5。CYP450酶在体内药物代谢动力学过程中可呈现不同表型，其中，超快代谢型（UM）指代谢表型变异导致功能增强；快代谢型（EM）是指代谢能力正常；中间代谢型（IM）只携带一个正常基因或功能缺陷，引起药物氧化还原能力降低；慢代谢型（PM）指纯合或杂合子基因携带者，导致药物的代谢功能完全丧失。例如在临床抗栓药物使用中，氯吡格雷存在抵抗现象，使用标准剂量的氯吡格雷治疗后，仍有部分患者发生血栓栓塞等不良血管事件。CYP2C19基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的重要原因。CYP2C19遗传变异可导致酶活性的个体差异，使人群出现超快代谢者（UM）、快代谢者（EM）、中间代谢者（IM）和慢代谢者（PM）4种表型。当患者携带无功能等位基因CYP2C19*2、CYP2C19*3时，氯吡格雷活性代谢产物血药浓度降低，血小板聚集抑制率降低，主要心血管不良事件发生率将明显增加；而CYP2C19*17携带者应用氯吡格雷后，活性代谢产物含量增加，血小板聚集抑制率增加，出血风险也增加。

药物代谢酶发生基因突变后，应依据药物在体内代谢状态，适时更换或调整给药剂量，探索药物代谢酶与基因多态性，可指导临床合理用药，提高治疗效果，降低毒副反应，制定个体化给药方案，确保用药安全。

（柳 鑫） YGvsRGIO1KUZsTnBpCingmgrK4q2YDwexG3sA5IBVIFpIaqjsDW6VmEwUTzHPU7M