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抗凝血药（anticoagulants）是通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，可用于防治血管内栓塞或血栓形成引起的疾病，预防中风或其他血栓性疾病。
1.在外周血管疾病中的适应证
（1）预防和治疗静脉血栓栓塞症，预防和治疗肺栓塞。
（2）房颤并发动脉血栓栓塞。
（3）预防和治疗周围动脉血栓性疾病。
（4）外周血管介入操作中的抗凝处理。
（5）预防周围血管血栓复发。
（6）防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。
2.其他适应证
（1）实验室血液标本采集时的抗凝处理。
（2）血液制品输注时的抗凝处理。
（3）房颤并发血栓栓塞。
（4）弥漫性血管内凝血。
（5）血液透析。
（6）体外循环、心脏手术。
（7）预防和治疗心肌梗死。
用药途径包括皮下注射、静脉注射和静脉滴注，前两者为主要采用的用药方式。
（1）皮下注射：首次5000~10000U，以后每8小时8000~10000U或每12小时15000~20000U；每24小时总量30000~40000U。
（2）静脉注射：首次5000~10000U，之后，或按体重每4小时100U/kg，用氯化钠注射液稀释后应用。
（3）静脉滴注：每日20000~40000U，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。滴注前可先静脉注射5000U作为初始剂量。
（4）预防性治疗：高危血栓形成患者防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000U肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，后每隔8~12小时5000U，共约7日。
1.妊娠期妇女
可以作为妊娠期妇女预防和治疗用药。但注意不要给予含苯甲醇成分的产品。
（1）妊娠期预防用药：①妊娠早期，5000~7500U皮下注射q12h；②妊娠中期，7500~10000U皮下注射q12h；③妊娠晚期，10000U皮下注射q12h，监测肝素水平使中值或峰值水平达到0.05~0.25U/ml。
（2）妊娠期治疗用药：整个妊娠期间10000U（或者更多剂量）皮下注射q12h，使肝素注射后6小时的APTT达到正常值的1.5~2.5倍。
2.哺乳期妇女
可以用于哺乳期妇女。但注意不要给予含苯甲醇成分的产品。产后6周内，5000~7500U皮下注射q12h。
3.儿童
可以用于儿童和婴幼儿。但注意不要给予含苯甲醇成分的产品。
（1）静脉血栓栓塞症治疗：①1岁以下婴儿：负荷剂量75U/kg持续给药10分钟，之后28U/（kg·h）维持；②1岁以上：负荷剂量75U/kg持续给药10分钟，之后20U/（kg·h）维持。监测APTT达到相当于抗凝Ⅹa为0.35~0.70U/ml的水平。
（2）静脉血栓栓塞症预防：0.25~1.00U/ml，通过导管以1ml/h持续输注，总剂量为25~200U/（kg·d）。
（3）新生儿导管相关性血栓预防：从中心静脉通路装置以0.5U/（kg·h）速率输注。
4.老年患者
老年患者如果肾功能处在正常范围之内，用药无须减量。
1.2017年中华医学会外科学分会血管外科学组深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）
下肢深静脉血栓早期抗凝治疗：普通肝素，剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能，一般静脉持续给药。起始剂量为80~100U/kg静脉注射，之后以10~20U/ （kg·h）静脉泵入，以后每4~6小时根据激活的部分凝血酶原时间（APTT）再做调整，使其延长至正常对照值的1.5~2.5倍；肾功能不全的患者建议使用普通肝素、直接Ⅹa因子抑制剂。
2.2012年美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）血栓防治临床实践指南（第9版）：胃肠外抗凝药
静脉给予治疗剂量的普通肝素剂量调整见表2-3。
表 2-3 肝素剂量调整表
注：*为APTT治疗目标值为46~70s（但不同实验室APTT数值存在误差，即1.5~2.5倍基线值），对应抗Ⅹa活性0.3~0.7U/ml或鱼精蛋白滴定0.2~0.4U。
因结构中带有强负电荷，可干扰凝血过程多个环节，在体内外均发挥抗凝作用。通过与抗凝血酶（AT，又称抗凝血酶Ⅲ）结合抑制活化的因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ，干扰凝血级联反应，最终抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白而发挥抗凝血作用；也有阻止血小板聚集和破坏的作用。
（1）吸收：口服不吸收，皮下吸收良好。
（2）分布：血浆蛋白结合率80%；不能通过胸膜、腹膜和胎盘组织。
（3）代谢：网状内皮系统代谢、肾脏排泄，其中少量以原形排出。
（4）排泄：排泄时间随给药剂量增大而延长，单次给予100、400或800U时， t 1/2 分别为1小时、2.5小时和5小时；血浆内肝素浓度不受透析影响。
（1）出血：用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救（1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素）。
（2）血液系统：血小板减少症（高达30%），肝素诱导的血小板减少症（1%~10%），肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成（小于1%）。肝素治疗期间应定期监测血小板计数。
（3）免疫系统：变态反应。
（4）肝脏：常见肝转氨酶水平升高，应定期复查肝功能。肝功能不全者长期使用可引起抗凝血酶Ⅲ耗竭而有血栓形成倾向。
（5）骨科：长期应用可引起骨质疏松和自发性骨折。
（6）其他：偶见一次性脱发和腹泻。
UFH的剂量个体差异大，一般静脉持续给药，使用时必须进行用药监护。在给药之前应检测患者的血常规、凝血功能、肝肾功能及电解质水平。
1.有效性监护
治疗量肝素须常规监测APTT，目标值为正常值的1.5~2.5倍。开始时应每6小时根据APTT数值调整给药速度，稳定后每日监测1次即可。
2.安全性监护
药物治疗期间注意观察患者有无出血，包括大小便颜色、皮肤浅表出血点、血肿及其他出血现象。监测血红蛋白、血小板计数、肝功能、D-二聚体等，警惕出血及血栓事件的发生。要了解患者在肝素用药期间联合应用其他抗血小板药物或者抗凝药物的情况。联合用药会增加出血风险。
出现出血并发症时可以缓慢静脉注射鱼精蛋白进行中和，1mg鱼精蛋白可中和1mg肝素产生的抗凝作用，但要考虑肝素的代谢情况。需要注意的是鱼精蛋白不能完全中和肝素的抗Ⅹa活性。
分子量为4000~6000的肝素。在外周血管疾病领域主要是应用其抗凝作用。
预防和治疗深部静脉血栓形成和肺栓塞，预防血液透析时血凝块形成。
不同低分子肝素的用法用量因人而异，应个体化给药。临床常用制剂有依诺肝素、达肝素、那屈肝素等，不同类型的低分子肝素用药剂量不同，具体见表2-4。
表 2-4 低分子肝素的用法用量
注：*为已上市多种低分子肝素，按照相应的说明书推荐用法给药。
1.妊娠期妇女
现有经验未发现妊娠期妇女接受低分子肝素治疗会损害胚胎或胎儿的证据，有关在妊娠期使用低分子肝素的对照研究数量非常有限。各厂家药品说明书表述意见有差别，建议参考具体使用药品说明书。根据2012年美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）血栓防治临床实践指南（第9版）：静脉血栓栓塞、血栓形成倾向、抗栓治疗与妊娠，推荐低分子肝素可用于妊娠期妇女。
2.哺乳期妇女
低分子肝素为多糖大分子量药物，仅少量进入乳汁，在乳汁中的抗Ⅹa因子活性浓度很低，一般认为对婴儿产生的抗凝作用很小。尽管如此，只有当治疗对母亲的益处大于对婴儿的潜在风险时才能使用。各厂家药品说明书表述意见有差别，建议参考具体使用药品说明书。根据2012年美国胸科医师学会血栓防治临床实践指南（第9版）：静脉血栓栓塞、血栓形成倾向、抗栓治疗与妊娠，对于哺乳期妇女，哺乳期间可继续使用低分子肝素。
3.儿童
因在该人群当中相关药物的有效性和安全性并未确定或清晰，因此药品说明书未推荐该人群使用低分子肝素。《中国国家处方集化学药品与生物制品卷——儿童版》（2013年）对于依诺肝素、达肝素有相关的推荐用法与用量，其参考资料来自于《英国国家儿童处方集》（BNFC 2010-2011）。
4.肝肾功能不全患者
肝功能不全患者应给予特别注意；肾功能不全者慎用，肾功能损害时出血危险性增大，轻中度肾功能不全者，治疗时严密监测，严重肾功能不全时需要调整剂量或避免使用。
5.老年患者
由于老年患者肾功能减弱，本品的清除半衰期略延长。一般如果肾功能仍在正常范围内（如轻度减弱），老年患者预防性用药时无须调整剂量或每日用药次数。
不同的低分子肝素在特殊人群中的用法用量见表2-5、表2-6。
表 2-5 低分子肝素在特殊人群中的使用建议
表 2-6 低分子肝素在肾功能不全患者中的用法用量
1.2017年中华医学会外科学分会血管外科学组深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第3版）
下肢深静脉血栓早期抗凝治疗：低分子肝素（如那屈肝素等）临床按体重给药，每次100U/kg，每12小时1次，皮下注射，肾功能不全者慎用；早期DVT非肿瘤患者，建议直接使用新型口服抗凝药物（如利伐沙班），或使用低分子肝素联合维生素K拮抗剂，在INR达标且稳定24小时后，停低分子肝素；早期DVT肿瘤患者，建议首选低分子肝素抗凝。
2.2016年美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）指南：静脉血栓栓塞疾病的抗血栓治疗
下肢深静脉血栓/肺栓塞合并恶性肿瘤患者，长期抗凝治疗建议LMWH优于VKA、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等【2C】；对于正在接受VKA或新型口服抗凝药治疗期间静脉血栓复发患者，建议改为低分子肝素治疗；对于正在接受低分子肝素治疗期间静脉血栓复发患者，建议在原剂量基础上增加1/4~1/3剂量。
低分子肝素是由普通肝素解聚而成，分子量比普通肝素小，平均分子量为4000~6000。作用机制主要通过与抗凝血酶（AT）结合，抑制因子Ⅹa和因子Ⅱa（凝血酶）发挥抗栓作用。相比于普通肝素，低分子肝素对因子Ⅹa的抑制能力高于因子Ⅱa，对血小板激活功能和血小板黏附能力更小，对APTT延长不明显。
不同低分子肝素平均分子量以及对因子Ⅹa和Ⅱa的抑制能力以及药物经肾排泄情况见表2-7：
表 2-7 不同低分子肝素的分子量以及对凝血因子的抑制能力和肾排泄能力
皮下注射后，低分子肝素很快吸收，生物利用度多在90%以上，甚至接近100%，在给药后3~4小时达到血浆活性峰值。半衰期约为3.5小时，重复给药半衰期延长，主要在肝脏代谢，经肾脏排泄，不能透过胎盘。血液透析患者，将足量的低分子肝素注于血液透析环路的动脉端以防止透析环路凝血，理论上，推荐剂量不会导致低分子肝素进入血透患者的体循环中。
常见血肿、出血、刺激、疼痛，注射部位不适；偶见转氨酶升高；罕见血小板减少症，皮炎、红斑、瘙痒、紫癜、皮疹和荨麻疹，注射部位皮肤坏死；十分罕见脊髓硬膜外血肿（接受脊髓、硬膜外和腰椎注射的同时使用肝素）。
1.有效性监护
低分子肝素无须常规进行药效学监测，肾功能不全患者可以进行抗Ⅹa监测，建议用药后4小时抽血测定，肥胖、妊娠期妇女和儿童也需要监测抗Ⅹa活性。根据ACCP指南，不同低分子肝素的抗Ⅹa活性监测推荐目标范围详见表2-8。
表 2-8 不同低分子肝素的抗Ⅹa活性监测目标范围
注：*为达肝素钠注射液（法安明）药品说明书。
2.安全性监护
用药期间及每次注射前后均应详细检查患者的局部（如腹部注射部位）出血情况，全身各系统有无出血倾向及其他不良反应。
无论因何适应证使用或使用何种剂量，都应进行血小板计数监测。建议在使用前进行血小板计数，并在治疗中进行常规计数监测。如果血小板计数显著下降（低于原值的30%~50%），应停用。
下述情况中应小心使用：凝血障碍、肝肾功能不全患者，有消化道溃疡史或有出血倾向的器官损伤史，近期出血性脑卒中，难以控制的严重高血压，糖尿病性视网膜病变：近期接受神经或眼科手术和蛛网膜下腔/硬膜外麻醉。
与其他药物之间的相互作用：不推荐联合使用下述药物（合用可增加出血倾向）：用于解热镇痛剂量的乙酰水杨酸（及其衍生物），非甾体抗炎药（全身用药），噻氯匹定，右旋糖酐40（肠道外使用）。与下列药物共同使用时应注意：口服抗凝剂，溶栓剂，用于抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸（用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗），糖皮质激素（全身用药）。
（1）预防静脉血栓栓塞症：用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。
（2）其他适应证：用于无指征进行紧急（＜120分钟）侵入性治疗（PCI）的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者的治疗；使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗。
（1）用于接受骨科大手术的患者预防静脉血栓栓塞症：推荐剂量2.5mg，每日1次，手术后皮下注射给药，首次给药时间不应早于外科手术后6小时，并且只有在已经确定止血后才能给药。治疗应持续直至静脉血栓栓塞的风险已减少，通常直至患者起床走动，至少术后5~9天。在接受髋关节骨折手术的患者中，应延长预防使用磺达肝癸钠的时间，可延长到33天。皮下注射给药部位在腹壁左右前外侧位和左右后外侧位交替。注射针的全长应垂直插入由拇指和食指提起的皮肤皱褶中，整个注射过程中应维持皮肤皱褶的存在。
（2）用于不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者的治疗：推荐剂量2.5mg，每日1次，皮下注射给药。持续用药时间最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。行PCI患者首次给药时间不早于鞘管拔出后2小时。CABG患者，如果可能，可以在手术后48小时开始用药。
（3）用于ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者的治疗：2.5mg，每日1次。首次剂量应静脉内给药，随后剂量通过皮下注射给药。持续用药时间最长为8天，如果不到8天出院则直至出院为止。行PCI患者：首次给药时间不早于鞘管拔出后2小时。CABG患者，如果可能的话可以在手术后48小时开始用药。
1.妊娠期妇女
除非有明确的需要，否则磺达肝癸钠不应用于妊娠期妇女。
2.哺乳期妇女
使用磺达肝癸钠治疗期间不推荐哺乳。
3.儿童
磺达肝癸钠不建议应用于17岁以下的儿童。
4.肝肾功能损害患者
用于静脉血栓栓塞症的预防：①CrCL＜20ml/min的患者：禁用；②CrCL20~50ml/min的患者：给药剂量减少为1.5mg，每日1次皮下注射；严格注意首次给药的时间不应早于手术结束后的6小时；③CrCL＞50ml/min的患者：无须减量。
用于UA/USTEMI/STEMI的患者治疗：①CrCL＜20ml/min的患者：禁用；②CrCL＞20ml/min的患者：无须减量。
严重肝功能损害的患者慎用磺达肝癸钠，其余肝功能损害无须调整药物剂量。
5.老年患者
应谨慎应用。年龄≥75岁和/或体重＜50kg的老年人，应严格遵守首次给药时间预防静脉血栓栓塞症，原则上不超过骨科手术结束后的6小时内。CrCL＜50ml/min的老年患者禁用。
中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）
肝素诱导血小板减少（HIT）初始抗凝治疗剂量一般为5~10mg/d皮下注射，应根据肾功能和体质量进行调整，依据体重建议的剂量为：体重＜50kg，5.0mg皮下注射，1次/天；体重50~100kg，7.5mg皮下注射，1次/天；体重＞100kg，10mg皮下注射，1次/天。依据肾功能给予的建议剂量为：CrCL＞50ml/min时，正常剂量应用；CrCL 20~50ml/min时，慎用磺达肝癸钠；CrCL＜20ml/min时，禁用磺达肝癸钠。不建议常规监测，如需监测，建议调整剂量至抗Ⅹa活性峰值为1.5U/ml；磺达肝癸钠对INR影响小。
该药为人工合成的、活化因子Ⅹ的选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATⅢ，增强后者对Ⅹa的中和活性约300倍，从而抑制凝血酶的形成和血栓增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），对血小板没有作用。磺达肝癸钠在2.5mg剂量时，不常规影响凝血实验如APTT、PT、INR等。
（1）吸收：皮下给药后，磺达肝癸钠能完全快速被吸收（绝对生物利用度为100%），达峰时间约2小时，给药后3~4天达到稳态血浆浓度。
（2）分布：分布容积7~11L，与抗凝血酶蛋白高度特异性结合（0.5~2.0mg/L的浓度范围内为98.6%~97.0%），与其他血浆蛋白结合不明显，包括血小板因子4，因此预期不会与其他药物发生蛋白结合置换方面的相互作用。
（3）代谢：尚无有关磺达肝癸钠代谢，特别是形成活性代谢物的证据，体外试验对肝药酶无明显抑制。
（4）排泄/消除：年轻和老年健康受试者中的消除半衰期大约分别为17小时和21小时，64%~77%被肾脏以原形药物代谢。
根据各器官系统分类、发生频率及不良反应如下表2-9：
表 2-9 各器官系统不良反应发生频率及表现
1.有效性监护
为间接因子Ⅹa抑制剂，剂量个体差异小，2.5mg剂量时，对凝血时间无影响，对血小板无作用。
2.安全性监护
（1）禁忌证：活动性大出血；细菌性心内膜炎；严重肾功能损害（CrCL＜20ml/min的患者）；血小板计数低于10×10 4 /mm 3 ；磺达肝癸钠存在时体外抗血小板抗体检测阳性，与之相关的血小板减少症患者；严重超敏反应病史（如血管神经性水肿）的患者。
（2）联合用药：用于预防静脉血栓栓塞症，应避免与增加出血风险的药物合用，这些药物包括地西芦定、溶栓药物、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、肝素、肝素类似物或低分子肝素以及维生素K拮抗剂。与其他抗血小板药物（如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫等）及非甾体抗炎药物合用时应谨慎。如有必要合用应严密监测。
（3）出血风险监测：对具有出血风险的患者，避免同时使用增加出血风险的药物，除非必须使用，需对患者进行监护。这些出血风险包括先天性或后天性出血性疾病、活动性溃疡、血管发育不良性胃肠疾病、出血性卒中、未控制的高血压、糖尿病性视网膜病变、脑/脊柱或眼科手术后。术后使用硬膜外留置导管期间，应避免使用磺达肝癸钠。椎管手术后如果给予磺达肝癸钠，应监测患者神经功能缺损的症状或体征和/或肠道、膀胱功能障碍。磺达肝癸钠的消除随体重减轻而降低，体重＜50kg的患者出血风险增加，应谨慎使用；该药主要通过肾脏排泄，血浆清除随肾功能损害程度增加而降低，并与出血风险增加相关。对于CrCL＜30ml/min者，发生大出血风险增加，因此应监测患者肾功能情况；治疗期间还应监测肝功能等。
血小板检测：曾报道出现中度和重度血小板减少症，包括血栓形成引起的血小板减少症。其临床表现与肝素诱导的血小板减少症相似。建议进行血小板监测，如果血小板计数降低到10×10 4 /mm 3 ，则停药。
（1）用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期患者的神经症状（运动麻痹）和日常活动（步行、起立、坐位保持、饮食）的改善。
（2）治疗和预防肝素诱导性血小板减少症（HIT）患者中的血栓形成。
（3）超适应证应用：用于DVT的早期抗凝治疗，适用于急性期、HIT及存在HIT风险的患者（深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第三版）；用于周围血管性疾病患者缺血相关症状的缓解（间歇性跛行、麻木、发凉、疼痛）；用于血液透析的抗凝治疗。
（1）缺血性脑梗死急性期患者：通常对于成人患者，在开始的2日内每日给予60mg，并以适当量的输液稀释，经24小时持续静脉滴注。其后的5日内每日给予20mg，以适当量的输液稀释，早晚各1次，每次10mg，均以3小时静脉滴注。可根据年龄、症状适当增减。
（2）预防和治疗肝素诱导性血小板减少症（HIT）的患者中的血栓形成：2μg/（kg·min），连续静脉输注，调整剂量直至达到稳态时的APTT值为初始基线值的1.5~3倍，且不超过100秒；最大剂量10μg/（kg·min）。
（3）心肌梗死：①专家共识推荐剂量：静脉注射30~100μg/kg，随后以每分钟2~4μg/kg的速率持续静脉滴注72小时，根据APTT调整剂量。②临床研究剂量：100μg/kg静脉推注，然后1~3μg/（kg·min）连续静脉输注6~72小时，维持APTT在50~85秒，并与阿替普酶和阿司匹林联合使用。
（4）PCI中，预防伴有HIT和HIT风险的患者冠状动脉血栓形成：350μg/kg静脉推注，推注时间3~5分钟，同时开始25~40μg/（kg·min）连续静脉输注，保持活化凝血时间（ACT）在300~450秒。无法维持ACT在300秒以上时，可以追加150μg/kg静脉推注，并加快输液速度至40μg/（kg·min）。ACT超过450秒时，可以降低输液速度至15μg/（kg·min）。剂量变更后5~10分钟应复查ACT。
（5）用于周围血管性疾病患者缓解与缺血相关的症状：10mg稀释后静脉滴注2~3小时，每日2次。
1.妊娠期妇女
不宜使用。
2.哺乳期妇女
使用阿加曲班治疗期间应停止哺乳。
3.儿童
18岁以下儿童的用药安全性和有效性尚不明确。在用于治疗和预防HIT的患儿中的血栓形成时，起始剂量0.75μg/（kg·min）静脉输注，以0.10~0.25μg/（kg·min）的增量进行调整，维持APTT值为初始基线值的1.5~3倍，不超过100秒。
4.肝肾功能不全患者
肾功能不全患者无须调整剂量。对肝功能损害的患者，应监测并做剂量调整。当肝酶（AST/ALT）水平为正常上限3倍或更高，应避免大剂量使用阿加曲班。
5.老年患者
老年患者无须调整剂量。高龄患者因生理功能降低，应适当减量。
6.多脏器功能衰竭或心力衰竭的重症患者
起始剂量：0.2~0.6μg/（kg·min）。
1.2017年中华医学会外科学分会血管外科学组深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第3版）
阿加曲班用于下肢深静脉血栓早期抗凝治疗，静脉用药，主要适用于急性期DVT、HIT及存在HIT风险的患者。
2.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）
HIT初始抗凝治疗：阿加曲班初始给药时，不建议静脉推注负荷剂量，肝功能正常者输注速率为2μg/（kg·min）。该药主要从肝脏代谢，肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常（如血清总胆红素＞25.6μmol/L）、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5~1.2μg/（kg·min），仅有肾功能异常的患者无须调整剂量。对于多脏器功能异常的危重患者合并HIT时维持剂量为0.2~0.5μg/（kg·min），调整剂量需充分考虑个体差异。药物监测：目标APTT水平为基线的1.5~3倍（不超过100秒），剂量调整后每4小时根据APTT水平调整输注速率，连续2次监测结果达标后，可每日监测1次。注：应用大剂量阿加曲班可影响INR数值，与华法林合用时应考虑此影响。也可在转换为华法林之前，先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。
阿加曲班为凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，其抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ。通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括纤维蛋白形成，因子Ⅴ、Ⅷ和
的活化，蛋白C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用。阿加曲班对游离的及与血凝块相联的凝血酶均有抑制作用，与肝素诱导的抗体间没有相互作用。
阿加曲班给药后人血清蛋白及人血清白蛋白的结合率分别为53.7%和20.3%。健康成人使用阿加曲班以300μg/min的速度静脉滴注30分钟，到给药后24小时之内，22.8%以原形、1.7%以代谢物形式由尿中排泄，12.4%以原形、13.1%以代谢物形式由粪便中排泄。给药后24小时内尿、粪中的原药、代谢物的总排泄量为50.1%，主要代谢物为喹啉环的氧化物。从血中消除迅速，血浆消除半衰期为15分钟（α相）、30分钟（β相）。
（1）常见不良反应
心血管系统：胸痛、低血压。
胃肠道系统：腹泻、恶心、呕吐。
神经系统：头痛。
呼吸系统：呼吸困难。
其他：背痛、发热。
（2）严重不良反应
心血管系统：心绞痛、冠状动脉出血、动脉血栓形成、心搏骤停、冠状动脉血栓形成、冠状动脉闭塞、心肌梗死、心肌缺血、血管疾病。
胃肠道系统：胃肠道大出血、腹膜后大出血。
血液系统：严重血红蛋白减少、大出血、上肢及膝关节以下肢体大出血。
免疫系统：脓毒症。
神经系统：颅内出血。
肾脏：泌尿生殖系统大出血、大量血尿。
呼吸系统：肺水肿。
1.有效性监护
通常不需要进行实验室监测，对于特殊人群可监测APTT，参考范围为基线值的1.5~3倍，停药后APTT在2~4小时恢复至正常。PCI患者监测ACT，使ACT达到300~450秒。
2.安全性监护
出血风险监测：对于有出血风险的患者应加强监测。有出血风险的患者包括：消化道溃疡、内脏肿瘤、消化道憩室炎、大肠炎、亚急性感染性心内膜炎、脑出血病史、血小板减少症、重症高血压病和严重糖尿病、严重肝功能障碍，以及合用抗凝剂、抗血小板药物或溶栓药物的患者。在必须与抗凝剂、抗血小板药物或溶栓药物合用时，需十分谨慎，注意减少剂量并进行严密的临床监测。
在治疗过程中进行密切观察，一旦发现以下不良反应应停药，进行适当的处理：①出血性脑梗死；②脑出血、消化道出血；③休克、过敏性休克。
发生以下症状时，应减少药量或停药：①血液系统：凝血时间延长、出血、血尿、贫血（红细胞、血红蛋白、血细胞压积减少）、白细胞增多、白细胞减少、血小板减少；②变态反应：皮疹（红斑性皮疹）、瘙痒、荨麻疹。
华法林，化学名3-（α-丙酮基苄基）4-羟基香豆素，是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成。主要用于防治血栓栓塞性疾病。
适用于长期持续抗凝的患者，包括①静脉血栓栓塞性疾病的治疗和预防；②肺动脉栓塞的治疗和预防；③房颤-血栓栓塞性疾病的治疗和预防；④瓣膜病和人工瓣膜置换术患者心腔内血栓形成的治疗和预防；⑤心肌梗死后血栓形成的预防，以及预防心肌梗死复发。
【FDA适应证】预防复发性心肌梗死（MI）和血栓栓塞事件如脑卒中或体循环栓塞的死亡风险。防治静脉血栓形成及其扩展，如肺栓塞（PE）；防治心房颤动（AF）和心脏瓣膜置换后血栓栓塞并发症。
口服给药，避免冲击治疗，应从小剂量开始，根据国际标准化比值（INR）调整剂量。初始剂量1~3mg。用药2~3天监测凝血指标，可在2~4周达到抗凝目标值。对于大多数患者需要INR维持在2~3。
治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，1次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%~20%，调整剂量后注意加强监测。如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR（可数天或1~2周）。当剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
华法林起效缓慢，治疗初期因抑制蛋白C和蛋白S存在短暂高凝状态，如需快速产生抗凝作用，可合用肝素或低分子肝素，待华法林达到治疗剂量后停用肝素或低分子肝素。
1.妊娠期妇女
华法林易通过胎盘并致畸胎。妊娠期使用可致“胎儿华法林综合征”，发生率可达5%~30%。表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力低下，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期应用可致出血和死胎，故妊娠早期3个月及妊娠晚期3个月禁用华法林。妊娠中期服用华法林需谨慎权衡胎儿风险与母体血栓风险。
2.哺乳期妇女
少量华法林可分泌入乳汁，哺乳期妇女每日服5~10mg，血药浓度一般为0.48~1.80μg/ml，乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。
3.儿童用药
本品可用于治疗患儿（不包括新生儿）血栓栓塞性疾病，如川崎病心肌梗死；也可用于治疗血管内或心内血栓；预防应用于心房颤动、扩张型心肌病、部分复杂的先天性心脏病术后、心脏瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）。
1个月至18岁患儿用量为：首日0.2mg/kg，每日1次口服，最大量为10mg，从第2天开始改为0.1mg/kg，每日1次口服，最大量5mg（但是如果INR仍低于1.5，可应用0.2mg/kg，每日1次口服，最大量10mg；如果INR高于3.0，可下调剂量为0.05mg/kg，每日1次口服，最大量2.5mg；如果INR高于3.5，则须停药）。此后根据INR调整剂量，一般维持量为0.1~0.3mg/kg，每日1次。
4.老年人用药
老年人应慎用，建议采用低起始剂量及维持剂量。
5.亚洲人群
可能需要调低起始剂量及维持剂量。
1.2017年中华医学会外科学分会血管外科学组深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第3版）推荐
（1）DVT的早期治疗：早期DVT非肿瘤患者，建议直接使用新型口服抗凝药物（如利伐沙班），或使用低分子肝素联合维生素K拮抗剂，在INR达标且稳定24小时后，停低分子肝素。早期DVT肿瘤患者，建议首选低分子肝素抗凝，也可以使用维生素K拮抗剂或新型口服抗凝药物。
（2）DVT的慢性期治疗：对于不伴有肿瘤的下肢DVT或PE，使用新型口服抗凝药物或维生素K拮抗剂；伴有肿瘤的下肢DVT或PE，推荐低分子肝素抗凝治疗。维生素K拮抗剂在整个治疗过程中应使INR维持在2.0~3.0，需定期监测。
2.2016 ACCP指南：静脉血栓栓塞疾病的抗血栓治疗
腿部DVT或PE且无癌症的患者，长期（3个月）抗凝治疗，推荐达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，优于维生素K拮抗剂（VKA）【均为2B级】。腿部DVT或PE且无癌症的患者，未接受达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班治疗者，建议维生素K拮抗剂，优于低分子肝素（LMWH）【2C级】。
3.2020 ASH指南：静脉血栓栓塞的管理——深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗
对于DVT和/或PE患者建议使用DOACs优于VKAs。
4.2015年中华医学会下肢动脉硬化闭塞症诊治指南
血运重建后的抗血小板和抗凝治疗：有研究显示腹股沟以下自体静脉旁路术后采用维生素K抑制剂（华法林）抗凝治疗的通畅率优于阿司匹林，人工血管旁路术后采用阿司匹林的通畅率更高；但华法林抗凝治疗的大出血风险增大。
因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过y-羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白C和S的羧化作用而具有促凝血作用。
（1）吸收：口服胃肠吸收迅速而完全，生物利用度100%。口服90分钟后血药浓度达高峰。
（2）分布：分布体积0.14L/kg，血浆蛋白结合率为99.4%（主要与白蛋白结合），可通过胎盘。
（3）代谢：华法林几乎完全通过肝脏代谢清除。在肝内经CYP450酶代谢，约90%的 S -华法林经CYP2C9代谢， R -华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢，少量经CYP2C19代谢，主要是羟基化和还原型代谢产物，以一级速率从体内消除。
（4）排泄：华法林通过肝微粒体酶代谢成无活性代谢物在尿液中排泄，半衰期是36~42小时。
（1）出血：抗凝治疗可增加患者出血并发症风险。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。
（2）非出血不良反应：除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3~8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。
1.有效性监测
通过PT/INR监测华法林的有效性。PT是凝血系统的一个较为敏感的筛选试验，主要反映外源性凝血是否正常。正常范围为12~14S，超过正常对照3S以上者有临床意义。INR是从PT比值和测定试剂的国际敏感指数（ISI）推算出来的，INR＝PTR，参考范围为0.86~1.15。INR是监测口服抗凝剂的首要指标。INR一般以2.0~3.0为宜，INR的值过高，出血风险增加，INR的值过低，血栓风险增加。住院患者口服华法林2~3天后开始监测INR，连续两次INR达到目标范围后，可每周监测1次，根据监测结果可延长至每4周监测1次。服用华法林INR稳定的患者最长可3个月监测1次INR。在老年患者和亚洲人群中，有少量证据表明可能需要的INR水平可以适当调低到1.8~2.5。
2.安全性监测
出血监测：一般轻微出血（如鼻出血，牙出血）而INR在目标范围内，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，可静注维生素K 1 5~10mg，必要时输注新鲜血浆、凝血酶原复合物迅速逆转抗凝。若INR异常升高或发生出血，需采取相应措施，具体见表2-10。
表 2-10 国际标准化比值（INR）异常升高或出血时的处理
3.华法林基因多态性与个体化用药
目前已证实华法林的种族间、个体间差异与基因多态性相关，但不提倡在应用华法林前进行常规基因检测，因为随机试验显示该做法不会影响患者的重要结局。涉及华法林敏感性的主要基因为：维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1），该基因主要影响华法林起效；以及肝脏细胞色素P450 2C9同工酶（CYP2C9），该基因主要影响华法林代谢。
（1）VKORC1：维生素K环氧化物还原酶复合体循环利用维生素K将其转变为还原形式，该还原形式可作为维生素K依赖性凝血因子γ-羧基化的辅因子。
现已发现了编码该复合体亚单位（VK＋ORC1）基因的一些多态性，并已证实其可影响华法林和其他VKA的所需剂量。
（2）CYP2C9：CYP450 2C9是代谢清除华法林和醋硝香豆素的主要肝酶。现已证实CYP2C9基因的遗传变异会影响华法林的所需剂量，但与VKORC1变异型相比其影响程度较小。
（3）可能调控INR的其他基因包括：药物代谢酶和药物转运蛋白多态性检测芯片的遗传学筛查识别出了CYP450 4F2同工酶（CYP4F2）的一种变异型，其与华法林所需剂量的差异有关。
4.药物、食物相互作用
与华法林相互作用的常见药物和食物见表2-11。
表 2-11 药物、食物、膳食补充剂与华法林的相互作用
续表
注：引自2013华法林抗凝治疗的中国专家共识。
5.漏服的处理
华法林起效慢，失效也慢。抗凝作用相对持久，偶尔1次忘记服用华法林，对于抗栓作用影响不大；然而，若连续漏服将会导致血栓风险增加。忘记服药时应立即补服；如果与下次服药时间已经不到6小时，则不补服，切忌1次服用两次药量。
利伐沙班片是一种直接口服因子Ⅹa抑制剂，同类药物还包括阿哌沙班片和甲苯磺酸艾多沙班片。
（1）用于治疗成人深静脉血栓形成和肺栓塞，降低初始治疗6个月后深静脉血栓形成和肺栓塞复发的风险。
（2）用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓栓塞症（VTE）。
（3）用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。
利伐沙班片通常是口服给药。10mg剂量可以与食物同服，也可以单独服用；15mg或20mg剂量应与食物同服。对于不能整片吞服的患者，可以在服药前将利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。通过胃管给药时，可以将利伐沙班片压碎，与50ml水混合成混悬液给药。具体的用量是：
（1）用于静脉血栓栓塞症的治疗：前3周15mg，每日2次；之后维持治疗20mg，每日1次。
（2）用于静脉血栓栓塞症的预防：口服10mg，每日1次。对于接受髋关节或膝关节置换术的患者，如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6~10小时。对于接受髋关节大手术的患者，预防疗程为35天；对于接受膝关节手术的患者，预防疗程为12天。
（3）用于非瓣膜性房颤成年患者：口服20mg，每日1次。
1.妊娠期妇女
动物研究显示利伐沙班有生殖毒性，由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘的特性，禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。
2.哺乳期妇女
动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳，因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。
3.儿童
尚无任何证据明确利伐沙班用于0~18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。
4.肾功能损害患者
①轻度肾功能损害（CrCL 50~80ml/min）者无须调整剂量；②中度肾功能损害（CrCL 30~49ml/min）者：用于VTE预防无须调整剂量；用于VTE的治疗时，前3周15mg，每日2次；之后维持治疗15mg，每日1次；非瓣膜性房颤患者口服15mg，每日1次；③重度肾功能损害（CrCL＜30ml/min）患者：避免使用。
5.肝功能损害患者
禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。轻度肝损伤患者无须调整剂量。
6.老年患者
老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无须调整剂量。对于低体重和高龄（＞75岁）患者，可根据患者情况，酌情使用15mg每日1次。
1.2016年美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）指南：静脉血栓栓塞疾病的抗血栓治疗
对于下肢DVT或PE且无癌症的患者，建议优先使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班作为长期抗凝治疗【ⅡB】。
2.2019年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、美国心脏病学学会（American College of Cardiology，ACC）和心律学会（Heart Rhythm Society，HRS）指南：心房颤动患者治疗指南
除二尖瓣中、重度狭窄以及机械瓣置换术后的房颤患者外，均应首先推NOAC（I类推荐）。如患者使用华法林抗凝但不能维持INR水平时，可以换用NOAC（I类推荐）。另外，指南在既往推荐的3种NOAC之外新增了依度沙班。
3.2020年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）房颤管理指南：心房颤动管理
推荐CHA2DS2-VASc评分评估房颤患者卒中风险，卒中风险高的患者非维生素K口服抗凝剂（NOAC）作为首选抗凝药物【Ⅰ，A】。
4.2020年欧盟（European Medicines Agency，Human medicine European public assessment report，EPAR）说明书
利伐沙班可用于预防急性冠状动脉综合征患者的动脉粥样硬化血栓事件，推荐剂量为2.5mg bid。应与阿司匹林合用，或与阿司匹林和氯吡格雷合用，或与阿司匹林和噻氯匹定合用。
5.2019年国际血栓与止血学会（International Society for Thrombosis and Hemostasis，ISTH）指南：直接口服抗凝药用于门诊癌症患者的初级血栓预防
肿瘤患者在系统性癌症治疗后6个月可以使用新型口服抗凝剂（利伐沙班10mg qd、阿哌沙班2.5mg bid）预防血栓。
6.2018年国际血栓与止血学会（International Society for Thrombosis and Hemostasis，ISTH）指南：直接口服抗凝剂在癌症相关静脉血栓栓塞治疗中的作用
建议对急性VTE（出血风险低、与当前治疗无药物相互作用）的肿瘤患者使用新型口服抗凝剂（利伐沙班、艾多沙班）治疗。
利伐沙班片是一种高选择性、剂量依赖性直接抑制因子Ⅹa的口服药物。通过抑制因子Ⅹa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓产生。
（1）吸收：口服吸收迅速，服用后2~4小时达到最大浓度。进食对10mg片剂的吸收无影响；20mg片剂与食物同服，生物利用度升高。胃部pH的改变不影响药物代谢动力学。避免在胃远端进行利伐沙班给药，否则会使暴露量降低。
（2）分布：利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，为92%~95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50L。
（3）代谢：利伐沙班是转运蛋白P-gp（P-糖蛋白）和Bcrp（乳腺癌耐药蛋白）的底物。通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢，约有2/3通过代谢降解。尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。
（4）排泄：约有2/3通过代谢降解，其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3以活性药物原型的形式直接通过肾脏主动分泌的方式排泄。年轻人半衰期为5~9小时，老年人体内为11~13小时。
1.警示语
（1）提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险，如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时，需考虑给予另一种抗凝剂。
（2）脊柱/硬膜外血肿：在使用利伐沙班治疗期间接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺的患者曾出现过脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能造成患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚，需对患者进行密切观察，以及时发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估。
2.最常见不良反应为出血
（1）利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐沙班时，必须权衡血栓栓塞事件的风险与出血的风险。
（2）谨慎观察服用利伐沙班的患者，以发现出血体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。
（3）与VKA治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中出现黏膜出血（即鼻出血、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血）和贫血的情况更多。
3.临床研究及上市后的其他不良反应
上腹部疼痛、消化不良、牙痛；疲劳、晕厥；鼻窦炎、尿道感染；骨痛、骨关节炎、四肢疼痛、肌肉痉挛；口咽痛；瘙痒、水泡；黄疸、胆汁淤积、肝炎；粒细胞缺乏症、血小板减少；脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫以及超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿等。
1.有效性监护
利伐沙班作为因子Ⅹa直接抑制剂不需要常规监测，但在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术等，可使用抗因子Ⅹa标准试剂盒分析测得药物水平，了解药物暴露量有助于临床决策。目前国外研究显示高加索人服用利伐沙班10、15、20mg qd后血药浓度分别在21~110、40~141、73~183ng/ml之间；对于中国DVT患者，研究显示服用利伐沙班10、15、20mg qd后血药浓度范围分别是15.4~229.2、24.5~306.4、25.7~306.8ng/ml，服用利伐沙班10、15mg bid后血药浓度范围分别是74.2~271.4、168.5~280.1ng/ml。（目前尚无确定的有效浓度范围，以上研究数据仅供参考）。
2.安全性监护
服用方式：利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服，以提高生物利用度。
对于出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。
密切监测胃肠道相关出血，服药期间应注意观察有无黑便，或定期进行便潜血或血常规检测。
监测肝肾功能：肾功能不全患者应密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。根据临床指征定期评估肾功能（在肾功能可能减弱的情况下需更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。如发生急性肾衰竭，则立即停用。长期服用患者应定期监测肝功能。
出血的处理：国内尚无因子Ⅹa抑制剂的特异性拮抗剂（FDA已批准Andexanet用于利伐沙班和阿哌沙班的出血治疗）。若患者发生出血并发症，应适当延迟下一次给药时间，或者应停药。根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式，要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻出血）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板。如果上述措施无法控制出血，考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC），活化的凝血酶原复合物（APCC）或重组因子Ⅶa（r-FⅦa）。但是，目前将这些药物用于治疗患者的临床经验有限。
与其他药物之间的相互作用：
（1）CYP3A4及P-gp双效强抑制剂：不推荐与吡咯类抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）等合用，若合用应密切观察症状和体征。
（2）CYP3A4诱导剂与P-gp双效强诱导剂：应尽量避免合用，若合用应密切观察症状和体征。这些药物包括利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草。
（3）其他抗凝剂：联合用药出血风险升高，应谨慎用药。
（4）非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂：与抗血小板药物合用时出血风险增加；不推荐与NSAIDs药物长期合用。
3.抗凝药物的转换
（1）从维生素K拮抗剂（VKA）转换为沙班类药物
对降低卒中和全身性栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤3.0时，开始沙班类药物治疗。
对治疗DVT及降低急性DVT后DVT复发和PE风险的患者，应停用VKA，在INR≤2.5时，开始沙班类药物治疗。
（2）从沙班类药物转换为维生素K拮抗剂（VKA）
对于从沙班类药物转换为VKA时，首先应合用VKA和沙班类药物，直至INR≥2.0.最初应使用VKA的标准起始剂量，根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。检测INR应在沙班类给药24小时后，下一次沙班类给药之前进行。停用沙班类药物后，至少在末次给药24小时后，检测到可靠的INR值。
（3）从非口服抗凝剂转换为沙班类药物
非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时间前0~2小时开始服用沙班类药物，持续给药的（例如静脉给药的普通肝素），应在停药时开始服用沙班类药物。
（4）从沙班类药物转换为非口服抗凝剂
在沙班类药物下一次预定给药时间给予首剂非口服抗凝剂。
4.漏服的处理
（1）如果在10mg每日1次治疗期间发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药1次。
（2）如果在15mg每日两次治疗期间（第1~21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需1次服用2片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日2次给药。
（3）如果在20mg每日1次治疗期间（第22天和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日1次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在1日之内将剂量加倍。
用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。在国外批准的适应证包括：预防非瓣膜性房颤引起的栓塞；深静脉血栓形成的治疗和二级预防；肺栓塞的治疗和二级预防。
用于预防VTE，剂量为口服2.5mg，每日2次。对于接受髋关节置换术的患者，预防疗程为32~38天；对于接受膝关节置换术的患者；预防疗程为10~14天。
1.妊娠期妇女
尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料，妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。
2.哺乳期妇女
现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中，发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高（ C max 约为8，AUC约为30），可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能排除。必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止阿哌沙班治疗。
3.儿童
尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。谨慎使用。
4.肾功能损害患者
①轻度或中度肾损害患者（Ccr30~79ml/min），无须调整剂量；②重度肾损害（Ccr＜30ml/min）患者：有限的临床数据表明，该患者人群的阿哌沙班血浆浓度升高，由于可能增加出血风险，阿哌沙班单独或联合乙酰水杨酸用于这些患者时应谨慎；避免在CrCL＜15ml/min的患者中使用。
5.肝功能损害患者
阿哌沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者；不推荐重度肝损害的患者服用阿哌沙班；对于轻度及中度肝损害的患者（Child Pugh A或B级），应当谨慎服用阿哌沙班。
6.老年患者
无须调整剂量。
1.2019年美国FDA（Food and Drug Administration）说明书
阿哌沙班用于非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险，推荐剂量为5mg每日2次；用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），前7天10mg每日2次，之后5mg每日2次；用于降低初始治疗6个月后DVT和PE复发的风险，推荐剂量为2.5mg每日2次。
2.2019年国际血栓与止血学会（International Society for Thrombosis and Hemostasis，ISTH）指南：直接口服抗凝药用于门诊癌症患者的初级血栓预防
肿瘤患者在系统性癌症治疗后6个月可以使用新型口服抗凝剂（利伐沙班10mg每日1次、阿哌沙班2.5mg每日2次）预防血栓。
通过抑制因子Ⅹa抑制凝血酶的产生，并抑制血栓的形成，其抗血栓活性不依赖于凝血酶Ⅲ。对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。
（1）吸收：吸收迅速，服用后3~4小时达到最大浓度，进食对阿哌沙班吸收无影响。在10mg剂量范围内，绝对生物利用度约为50%；呈线性药物代谢动力学特征，具有剂量依赖性。
（2）分布：与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积约为21L。
（3）代谢：是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。通过CYP3A4/5代谢，很少部分通过CYP1A2、2C8、2C9、2C19及2J2代谢。未发现具有活性的循环代谢产物。
（4）排泄：约25%以代谢产物形成出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的肠道排泄。总清除率约为3.3L/h，半衰期约为12小时。
硬膜外或脊髓血肿：对于接受抗血栓药预防血栓形成的患者，在采用脊髓/硬膜外麻醉或穿刺时，有发生硬膜外或脊髓血肿并发症的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血的药物，可能使上述事件的风险增加。取出硬膜外或鞘内留置导管至少5小时后才能服用首剂阿哌沙班。创伤或重复硬膜外或脊髓穿刺也可能使上述风险增加。应对患者进行频繁监测，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如腿部麻木或无力，肠道或膀胱功能障碍）。如果观察到神经功能损伤，必须立即进行诊断和治疗。对于已接受抗凝治疗的患者或为了预防血栓准备接受抗凝治疗的患者，在进行脊髓/硬膜外麻醉或穿刺之前，医师应衡量潜在的获益和风险。尚无鞘内或硬膜外留置导管同时服用阿哌沙班的临床经验。如果有需要，根据PK数据，阿哌沙班末次服药与拔除导管之间应间隔20~30小时（即2个半衰期），拔除导管前至少应停药1次。导管拔除后至少5小时才能服用阿哌沙班。与所有新型抗凝药相似，在采用脊髓/硬膜外麻醉的患者中服药经验有限，因此，采用脊髓/硬膜外麻醉的患者服用阿哌沙班时应极其谨慎。
常见不良反应包括：出血（胃肠道出血、术后出血、直肠出血、牙龈出血、眼出血、咯血、肌肉出血），贫血，挫伤及恶心。其他不良反应有血小板减少症、低血压、过敏反应等。
严重不良反应包括：消化道出血、手术出血、碱性磷酸酶升高、肝功能检测异常、血清胆红素升高、超敏反应、肌肉出血、颅内出血、脊髓硬膜下血肿、血尿等。
1.有效性监护
阿哌沙班不需要常规监测，但在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术等，可使用抗Ⅹa标准试剂盒分析测得药物水平，了解药物暴露量有助于临床决策。
服用阿哌沙班2.5mg每日2次后，预测其抗Ⅹa活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3U/ml（第5/第95百分位数为0.67~2.40U/ml）及0.84U/ml（第5/第95百分位数为0.37~1.80U/ml），即在给药间隔内抗Ⅹa活性的波峰/谷比值小于1.6倍。
2.安全性监护
对于出血风险较高的患者：治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。
择期手术的患者：如果出血风险中危或高危，择期手术前应在48小时停药；如果择期手术低危，择期手术前至少24小时停药。
密切监测胃肠道相关出血：服药期间应注意观察有无黑便，或定期进行便潜血或血常规检测。
监测肝肾功能：肾功能不全患者应密切观察并及时评估任何失血的体征及症状。根据临床指征定期评估肾功能（即在肾功能可能减弱的情况下更频繁地评估）并对治疗进行相应调整。如发生急性肾衰竭，则立即停用。长期服用患者应定期监测肝功能。
出血的处理：国内尚无因子Ⅹa抑制剂的特异性拮抗剂（FDA已批准Andexanet用于利伐沙班和阿哌沙班的出血治疗）。若患者发生出血并发症，应立即停药。根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式，要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻出血）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、补充血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板。
药物过量：在处理阿哌沙班过量时可以考虑使用活性炭。如果采用上述治疗措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组因子Ⅶa。然而，目前尚无将重组因子Ⅶa用于服用阿哌沙班患者的经验。可以考虑重组因子Ⅶa重复给药，并根据出血改善情况调整剂量。
与其他药物之间的相互作用：
（1）CYP3A4及P-gp双效强抑制剂：不推荐阿哌沙班片与吡咯类抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）等合用，若合用应密切观察症状和体征。
（2）CYP3A4诱导剂与P-gp双效强诱导剂：应尽量避免合用，若合用应密切观察症状和体征：利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草。
（3）其他抗凝剂：联合用药出血风险升高，应谨慎用药。
（4）非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂：与抗血小板药物合用时出血风险增加；不推荐与NSAIDs药物长期合用。
漏服的处理：如果发生一次漏服，患者应立即服用本品，随后继续每日服药2次。
（1）用于伴有一个或多个风险因素（如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者，预防卒中和体循环栓塞。
（2）用于治疗成人深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。
（1）非瓣膜性房颤的治疗：口服60mg，每日1次。
（2）VTE治疗：经初始非口服抗凝剂治疗至少5天后开始给药，口服60mg，每日1次。
1.妊娠期妇女
动物研究显示艾多沙班有生殖毒性，由于潜在的生殖毒性和内源的出血风险，且有证据表明艾多沙班可通过胎盘，故本品禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受艾多沙班治疗期间应采取避孕措施。
2.哺乳期妇女
动物试验数据表明艾多沙班可分泌入乳汁。因此，本品禁用于哺乳期妇女。
3.儿童
尚未确定儿童和18岁以下青少年患者使用本品的安全性和疗效，无可用数据。
4.肾功能损害患者
轻度肾功能损害（CrCL＞50~80ml/min）患者无须调整剂量；中度至重度肾功能损害（CrCL为15~50ml/min）患者，本品推荐剂量为30mg，每日1次；避免在CrCL＜15ml/min的患者中使用。
5.肝功能损害患者
伴凝血障碍和临床相关出血风险的肝病患者禁用本品。重度肝损害患者不推荐使用本品；轻度至中度肝功能损害患者应慎用本品。
6.老年患者
无须常规调整剂量。
7.低体重患者
体重≤60kg患者，推荐每次30mg，每日1次。
2018年国际血栓与止血学会（International Society for Thrombosis and Hemostasis，ISTH）指南：直接口服抗凝剂在癌症相关静脉血栓栓塞治疗中的作用
建议对急性VTE（出血风险低、与当前治疗无药物相互作用）的肿瘤患者使用新型口服抗凝剂（利伐沙班、艾多沙班）治疗。
因子Ⅹa的选择性抑制剂，可抑制游离的因子Ⅹa和凝血酶原活性，减少凝血酶生成、抑制血栓形成，并抑制凝血酶诱导的血小板聚集。其抗凝血作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与。
（1）吸收：吸收后1~2小时内达最大浓度。绝对生物利用度约为62%。食物导致峰暴露出现不同程度增加，但对总暴露量的影响极小。受胃酸影响，pH为6.0或更高时，艾多沙班极难溶解。
（2）分布：3天内可达到稳态浓度。平均分布容积为107（19.9）L。体外血浆蛋白结合率约为55%。
（3）代谢：艾多沙班是外排性P糖蛋白（P-gp）转运蛋白的底物，但不是摄取转运蛋白的底物。经水解（由羧酸酯酶1介导）、偶联或CYP3A4/5介导的氧化作用进行代谢（＜10%）。有3种活性代谢产物，水解作用产生的主要活性代谢产物（M4），暴露量低于母体化合物的10%，其他代谢产物的暴露量低于5%。活性代谢产物是OATP1B1的底物。
（4）排泄：总清除率为（22±3）L/小时；50%经肾脏清除。其余清除途径为胆汁和小肠排泄。半衰期为10~14小时。
在使用艾多沙班治疗的过程中接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时可能发生脊柱/硬膜外血肿。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险，并评价可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素。
最常见的不良反应包括：出血（皮肤软组织出血、鼻出血、阴道出血、消化道出血、口腔/咽部出血、血尿/尿道出血、穿刺部位出血）、贫血、皮疹、肝功能检查异常和间质性肺病。出血可能发生在任意部位，可能为重度甚至致死。与其他抗凝剂一样，建议出血风险增加的患者慎用本品。若出现重度出血，应终止本品给药。
其他常见不良反应有头晕、头痛、恶心、腹痛；偶见血小板减少、超敏反应、颅内出血（ICH）、结膜/巩膜出血、眼内出血、咯血、荨麻疹等。
1.有效性监护
艾多沙班不需要常规监测，但在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术等，可使用抗Ⅹa标准试剂盒分析测得药物水平，了解药物暴露量有助于临床决策。
2.安全性监护
对于出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症状。而对于术后人群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来及时发现出血情况。
密切监测胃肠道相关出血，服药期间应注意观察有无黑便或定期进行便潜血或血常规检测。
监测肝肾功能：使用本品治疗的所有患者均应在治疗开始时和治疗中监测CrCL。开始本品治疗前应检查肝功能，推荐接受本品治疗1年以上的患者定期监测肝功能。
出血的处理：国内尚无因子Ⅹa抑制剂的特异性拮抗剂。若患者发生出血并发症，应适当延迟下一次给药时间，或者应停药。根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式，要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻出血）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板。如果上述措施无法控制出血，考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC），活化的凝血酶原复合物（APCC）或重组因子Ⅶa（r-FⅦa）。但是，目前将这些药物用于治疗患者的临床经验有限。
与其他药物之间的相互作用：
（1）CYP3A4及P-gp双效强抑制剂：甲苯磺酸艾多沙班片与环孢素、决奈达隆、红霉素或酮康唑合并用药时剂量需减少至30mg，每日1次。
（2）CYP3A4诱导剂与P-gp双效强诱导剂：应尽量避免合用，若合用应密切观察症状和体征。这些药物包括利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草等。
（3）其他抗凝剂：艾多沙班禁止与其他抗凝剂合用。
（4）非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂：与抗血小板药物合用时出血风险增加；不推荐与NSAIDs药物长期合用。
漏服的处理：如果发生漏服，患者应立即服用本品，并于次日继续每日服药1次。患者不得因漏服而在同一天服用2倍剂量。
达比加群酯作为新型口服抗凝药物，是一种直接凝血酶抑制剂（DTIs），在外周血管疾病领域主要是用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。
在外周血管疾病领域主要是抗血栓，用于预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：①先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞；②左心室射血分数＜40%；③伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级；④年龄≥75岁；⑤年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。
口服，应用水整粒吞服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。成人的推荐剂量为每次1粒150mg的胶囊，每日2次。应维持长期的治疗。
与其他药物的转换治疗：
（1）从达比加群酯转化为胃肠外抗凝治疗：应在达比加群酯末次给药12小时之后进行。
（2）从胃肠外抗凝转换为达比加群酯治疗：应在下一次治疗前2小时服用达比加群酯。如之前患者正在接受静脉持续泵入普通肝素的维持治疗，应在停用肝素时服用达比加群酯。
（3）从维生素K拮抗剂（VKA）转换为达比加群酯治疗：停用维生素K拮抗剂，当INR＜2.0时，可立即给予达比加群酯治疗。
（4）从达比加群酯转换为维生素K拮抗剂治疗：当CrCL≥50ml/min时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗；当30ml/min＜CrCL＜50ml/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。
1.妊娠期妇女
尚无关于妊娠期妇女暴露本品的充分证据。除非确实必要，否则妊娠期妇女不应该接受达比加群酯治疗。
2.哺乳期妇女
尚无达比加群酯对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用达比加群酯治疗期间应停止哺乳。
3.儿童
不推荐达比加群酯用于18岁以下患者。
4.肾功能损害的患者
①轻度肾功能损害（GFR50~80ml/min）患者无须调整剂量；②中度肾功能损害患者（GFR30~49ml/min）：医师可考虑将患者的每日剂量减少为110mg每天2次；治疗过程中应注意监测肾功能。③重度肾功能损害（GFR＜30ml/min）患者中，禁用达比加群酯。
5.老年患者
75岁及以上年龄患者治疗剂量为每日220mg，即每次110mg，每日2次。
1.2012年ACCP抗栓治疗与血栓预防临床实践指南（第9版）
对于将行骨科大手术的患者，推荐使用以下任一抗栓药物：低分子量肝素，磺达肝癸钠，达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班（用于全髋关节置换术或全膝关节置换术，但不包括髋部骨折手术），低剂量肝素，调整剂量维生素K拮抗剂或阿司匹林（推荐级别均为1B级）。
2.2019 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南
除了中度至重度二尖瓣狭窄或植入机械心脏瓣膜者，均建议NOACs（阿哌沙班、达比加群、利伐沙班和艾多沙班）优先于华法林（ⅠA）；对于接受过冠脉支架植入术、有风险的房颤患者，双联治疗（氯吡格雷＋利伐沙班15mg/d或达比加群150mg每日2次）是合理的，与三联治疗相比可有效降低出血风险（ⅡA）。
3.2018年北美房颤患者PCI术后抗栓治疗共识
接受PCI的房颤患者口服抗凝药给药方案，已试验两种NOACs药物方案，即达比加群（150mg 2次/日＋P2Y12抑制剂、110mg 2次/日＋P2Y12抑制剂）；利伐沙班（15mg 1次/日＋P2Y12抑制剂，2.5mg 2次/日＋双联抗血小板治疗持续1、6或12个月）。高血栓风险患者优先选择150mg达比加群给药方案是合理的，而高出血风险患者可能优先选择110mg达比加群给药方案。
达比加群酯作为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂，也是血浆中的主要活性成分。由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。
（1）吸收：口服吸收，迅速且完全转化为活性成分达比加群。给药后0.5~2.0小时达到峰浓度。食物不会影响生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。
（2）分布：达比加群的分布容积为60~70L，有中度的组织分布特性。
（3）代谢：主要有在肝脏内代谢。
（4）排泄：要经肾脏排泄（85%），粪便排泄占给药剂量的6%。
出血风险：可能会出现出血，凝血时间延长。
消化系统：恶心、呕吐、腹痛、消化不良。
心脏功能：心肌梗死，在RE-LY研究中，达比加群酯的心肌梗死事件年化率为0.82%。
1.有效性监护
在正常情况下，没有必要监测任何的实验室指标。但是，在服用过量或有出血倾向时，监测抗凝状态是有意义的；凝血酶凝血时间（TT）可用来直接反应达比加群的活性，并与剂量与治疗效果成线性关系。
2.安全性监护
服用方式：口服，应用水整粒吞服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。
出血风险：以下为服用达比加群酯可能增加出血风险的因素，服药期间应注意：①影响药效学和药物代谢动力学的因素：年龄≥75岁；②增加达比加群血药浓度的因素：中度肾功能损害（30~50ml/min CrCL）对、联合使用P-gp抑制剂和低体重（＜50kg）；③药效学相互作用，包括以下合并用药：阿司匹林、氯吡格雷、NSAIDs药物、选择性5-羟色胺或去甲肾上腺素再摄取抑制药（SSRIs或SNRIs）以及其他可能减弱止血功能的药物；④有特殊出血风险的疾病/操作，包括：先天性或获得性凝血功能异常、血小板减少或功能性血小板缺陷、近期活检或大创伤、细菌性心内膜炎、食管炎、胃炎或胃食管反流等。
当抗凝检测指标出现异常情况时可能提示出血风险增高，具体见表2-12。
表 2-12 可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限
择期手术：手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯，具体见表2-13。
表 2-13 有创或手术操作前停药标准
急诊手术：如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡。
监测肝肾功能：定期监测肝肾功能，发生急性肾衰竭的患者应停用本品。
与其他药物之间的相互作用：
（1）抗凝血药和抗血小板聚集药：以下与本品联合使用时可能会增加出血风险：抗凝药物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺达肝癸钠、地西芦定）、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药，以及抗血小板聚集药物如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖酐、磺吡酮。
（2）P-gp抑制剂：达比加群酯是外流转运体P-gp的底物。预计与强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素）的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。
（3）P-gp诱导物：预计与P-gp诱导物［如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平或苯妥英等］联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用。
漏服的处理：若距下次用药时间大于6小时，补服本次漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，无须补服。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。
舒洛地特，化学名称为葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐。
有血栓形成危险的血管疾病。
有注射液和软胶囊两种剂型。注射液的规格是2ml：600LSU。软胶囊的规格是250LSU。
通常用注射剂开始治疗，每天1支，肌注或静注，维持15~20天，然后服用胶囊1粒，每天2次，服用30~40天，即45~60天为1个疗程。1年应至少使用2个疗程。软胶囊每次距用餐时间要长，如在早上10时和晚上10时服用。
1.妊娠期妇女
虽然胎儿毒性研究并未表明本药有胚胎-胎儿毒性作用，妊娠期仍不建议使用本品。
2.哺乳期妇女
哺乳期不建议使用。
3.儿童
未进行舒洛地特针对儿童的药物代谢动力学研究，关于儿童患者的临床经验有限。不建议儿童使用。
4.老年患者
老年患者用药无须调整剂量。
2018年中国血栓性疾病防治指南
（1）急性DVT抗凝疗程结束后的替代治疗：特发性中心型DVT抗凝疗程结束后，建议应用舒洛地特降低复发风险【2B】。
（2）慢性DVT的治疗：顽固持久的下肢静脉溃疡，建议在局部护理和压力治疗的基础上，使用舒洛地特、七叶皂苷类或黄酮类药物进行治疗【2B】。
舒洛地特是一种对动脉和静脉均有较强抗血栓形成作用的葡糖胺聚糖。①可以剂量依赖性地抑制一些凝血因子，特别是抑制活化Ⅹ因子；②干扰凝血酶，通过抗凝血酶（AT Ⅲ）作用于游离凝血酶，并且通过肝素因子Ⅱ（HC Ⅱ）作用于与纤维蛋白结合的凝血酶。由此舒洛地特通过抑制凝血酶而产生的抗血栓作用体现在阻止血栓形成和血栓增长两方面；③通过抗血小板聚集，激活循环和血管壁的纤溶系统而发挥抗栓作用；④通过降低纤维蛋白原水平使有血栓形成危险的血管病变患者的血黏度参数恢复正常；⑤激活脂蛋白脂肪酶，从而使患者的脂质水平恢复正常。
1.舒洛地特软胶囊
（1）吸收：服药后迅速吸收，在第2小时达到血药浓度峰值。
（2）分布：非常大的表观分布容积，血管组织（尤其是内皮组织）有较大的特异性分布。在最初的绝对最大峰值后出现相对最高和最低的血药浓度水平，这可能是从血管组织中二次释放的结果。
（3）代谢：主要通过肝脏代谢。
（4）排泄：通过肾脏排泄。给药后48小时内粪便中检出的放射活性为23%。48小时后没有标记物在粪便中检出。给药后96小时内，被标记药物的55%的放射活性在尿中检出。
2.舒洛地特注射液
（1）静脉给药：立即对活化因子Ⅹ和因子Ⅱ产生量效关系的抑制作用，但此作用消退很快；给药后其抑制作用很快达到峰值。之后虽然在1~2小时（根据给药剂量的大小）内仍可见明显的舒洛地特活性，但其活性降低很快。
（2）肌内注射：舒洛地特可见对因子Ⅹa和因子Ⅱa的抑制作用，对药物的反应是剂量依赖性的，给药后1~2小时达峰值，6小时后仍具有统计意义上的显著性，约8小时后消失。
（1）最常见不良反应为出血；其他不良反应包括恶心、呕吐和上腹痛等胃肠道紊乱症状。
（2）少见注射部位疼痛、烧灼感以及血肿，较罕见的是在注射位点或其他位点出现皮肤过敏。
1.有效性监护
无常规监测指标评价舒洛地特的疗效。
2.安全性监护
不相容性：由于舒洛地特是一种酸性多糖，静脉输液时可能与碱性物质作用形成复合物。常见的静脉输液时不相容的药物有：维生素K、维生素B复合物、氢化可的松、透明质酸酶、葡萄糖酸钙、季铵盐、氯霉素、四环素和链霉素等，静脉输注时应注意。
由于舒洛地特是肝素样分子，可增加肝素本身或同时口服使用的其他抗凝剂的抗凝作用。联合其他抗凝剂使用时应密切观察，注意监测凝血指标、血红蛋白等。与阿司匹林等抗血小板药物合用也需要慎重。
如果出血，需注射1%的硫酸鱼精蛋白（3ml i.v.＝30mg）。
（任 爽 袁汝奎 李 莹 杨 思）