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【病例一】 伴睾酮缺乏的性高潮后疾病综合征1例
患者，男性，27岁。因射精后出现流感样症状及其他不适5年就诊。表现为身体疲劳、肌肉无力、情绪烦躁、记忆困难、注意力不集中。经过病史采集、体格检查及辅助检查，诊断为POIS伴TD，给予对症治疗后获得改善。
主诉：射精后出现周身不适症状5年来诊。
现病史：患者因射精后出现流感样症状及其他不适，表现为严重的身体疲劳、肌肉无力、情绪烦躁、记忆困难、注意力不集中，到北京协和医院男性学科门诊就诊。患者自诉射精后5分钟左右出现症状且持续3 ～ 7天，严重影响其日常生活和工作，尤其是影响性生活的感受，甚至造成严重的家庭不和谐。
既往史：过敏性鼻炎，焦虑症，慢性胃炎病史。
一般状况：全身发育状况良好，呼吸、脉搏、体温、血压等生命体征平稳。
生殖器官：未见明显异常。
本例患者进行了泌尿道超声检查、激素检查、精液分析、总前列腺特异抗原（total prostate specific antigen，TPSA）、IgE和尿液检查。
泌尿系统（肾脏、输尿管、膀胱、前列腺）超声检查及尿液检查均正常。
患者还进行了血液特异性IgE检测及常规精液检查。性激素检测结果：FSH 4.10IU/L，TT 2.48ng/ml（由于医院的条件限制，未检测游离睾酮），LH 3.19IU/L，PRL 8.0ng/ml，E 2 26pg/ml，TPSA 0.965ng/ml。精液分析结果显示，精子浓度和运动能力正常。血特异性IgE正常（正常值：＜0.35kU/L）。
PHQ-9评分为8分，提示存在抑郁状态。GAD-7评分为9分，提示存在焦虑状态。自制POIS症状量表（不是经过验证的问卷）（表2-4）评分为61分，提示症状比较严重。IIEF-5是一种简短、可靠、经过验证的男性性功能评估多维度量表，评估内容包括勃起功能、性高潮功能、性欲、性交满意度和整体满意度。本例患者IIEF-5评分为19分，提示存在轻度勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）。
表 2-4 自制POIS症状量表
注：各项均为1～10分，满分100分。
POIS伴TD和情绪障碍。
患者获得初步确诊后，给予氯雷他定10mg/d，抗过敏治疗；睾酮80mg，2次/日，增加睾酮水平；舍曲林50mg/d，治疗焦虑和抑郁。嘱患者服药3个月，观察病情变化。3个月后随访。
服药期间，患者平均每月性交7 ～ 8次。患者感觉药物治疗有效，身体疲劳、肌肉无力、情绪烦躁、记忆困难、注意力不集中、流感样症状、焦虑、抑郁及性功能均有所改善。再次检查患者的男性生殖激素，并采用PHQ-9、GAD-7、IIEF-5和自制POIS症状量表对患者再次进行评估，结果见表2-5。此外，患者认为服药后整体症状改善程度约为50%，已不太影响日常生活和人际关系。经系统治疗后，患者症状明显改善，提示联合用药有效，建议继续巩固药物治疗。
表 2-5 本例患者治疗前后检查结果
本文报告1例POIS伴TD和情绪障碍患者，经抗过敏治疗联合睾酮补充疗法和SSRI有效治疗，为POIS的治疗提供了临床经验。
POIS的确切发病率还不清楚，病因和病情差异显著，还可能合并存在其他异常，本例患者为同时伴有TD和情绪障碍。
目前，POIS还没有被广泛接受的客观诊断标准，都是基于患者的主观感受。应尽可能筛查患者可能伴发的异常，尤其是客观异常证据。本例患者的TD就可能开启了对该疾病新的认识和治疗方向。
由于POIS的发病机制复杂，临床表现多样，治疗方案也多种多样，本例患者的临床报道进一步证实了治疗方案的多样性。POIS目前还没有公认的治疗方法，许多学者探索了AIT，已成为主要治疗策略，并联合多种综合治疗和对症治疗方法，以改善主观症状为主。
TD与本例患者可能存在关联。本例患者血清睾酮水平为2.48ng/ml，提示TD。TD可影响全身多个系统，导致男性性功能障碍、体能和精力下降、肌力和骨密度下降、代谢相关疾病和心血管系统疾病。此外，睾酮在调节免疫系统方面发挥重要作用。睾酮通过影响先天免疫系统和适应性免疫系统，作用于免疫系统的多个分支，并发挥抑制免疫反应的作用。因此，TD可导致免疫系统过度激活，增加自身免疫性疾病的风险。Bolanos和Morgentaler报道了第一个使用hCG提高血清睾酮水平，成功治疗POIS的病例，为POIS患者的激素治疗提供了依据。如果POIS患者睾酮水平较低，可以考虑hCG或睾酮补充治疗。
本例患者为27岁男性，因射精后出现严重的流感样症状及其他不适，根据Waldinger等提出的5个标准，患者诊断为POIS。实验室检查显示患者血清睾酮水平较低。PHQ-9和GAD-7评分提示患者有轻度焦虑和抑郁。IIEF-5评分提示患者存在轻度勃起功能障碍。结合临床诊断及相关文献，予患者抗过敏治疗，氯雷他定10mg，每天1次。患者血清睾酮水平较低，给予睾酮80mg，2次/日，以补充睾酮。
情绪障碍是由全身不适和抑郁引起的一种广泛的非特异性疾病症状。抗焦虑、抑郁药物治疗已成为治疗该疾病一种重要的综合疗法。因此，给予患者舍曲林50mg治疗焦虑和抑郁。SSRI可能会导致性功能障碍，如射精延迟、性欲降低、性满意度降低和ED，但本例患者使用SSRI后未出现性功能障碍，性欲和性满意度均有所改善，性生活次数较前增加。
本例患者经睾酮补充治疗后，总睾酮水平升高，但FSH或LH水平没有明显变化。推测这是因为本例患者下丘脑-垂体功能轴功能下降，导致当睾酮水平发生变化时，也不能诱发小丘脑-垂体-睾丸轴的负反馈机制来调控FSH和LH水平。
治疗3个月后，患者症状明显好转，检查结果也验证了药物治疗的有效性。值得注意的是，由于针对患者的临床症状变化没有制定标准的量表，医生根据临床症状和POIS的五项诊断标准为本例患者定制了POIS症状量表（即自制POIS症状量表），可以反映患者治疗前后的症状变化情况，但该量表的使用还没有被认同，需要临床上加以验证。
对于伴有TD和情绪障碍的POIS患者，可以采用抗过敏治疗联合睾酮补充治疗和SSRI治疗。
【病例二】 性高潮后综合征对自身精液过敏并不都是通过IgE途径
2015年，北京协和医院变态反应科牵头报道了中国第一例确诊的POIS患者，并与3名健康志愿者的自体精液过敏反应情况进行了对比分析。
主诉：射精后出现一系列不适症状40余年来诊。
现病史：一位61岁男性患者来变态反应科门诊就诊，自诉在射精（包括自发性射精、自慰射精和性交射精）后出现流感样症状及其他不适40余年。患者在青春期自发性射精后第1次出现上述症状。一般在射精后60分钟开始出现症状，从很严重逐步过渡到中度程度不等。主要症状包括极度疲劳和疲惫、体内极度燥热感（特别是右下背部）、全身出汗、下肢肌肉紧张、注意力不集中、易怒、记忆困难、大脑模糊、鼻塞、打喷嚏和流鼻涕、咽喉痛、眼睛痒和畏光。这组症状在射精后第2天或第3天达到高峰，持续到第7天，随后症状逐渐消失。因为害怕经历这些可怕的症状，患者经常借故避免性交。患者的勃起功能和性欲正常，但主诉射精过快、控制力差和早泄（premature ejaculation，PE），IELT小于1分钟。此外，患者还存在一定程度的失眠。
婚育史：夫妻关系稳定，配偶体健。育2子，均体健。
既往史及其他相关病史：有过敏性鼻炎病史，进入潮湿环境后鼻炎症状加重。否认有任何常规或娱乐性的吸毒行为。
一般健康状况：体健，男性第二性征发育良好。
生殖器官检查：未见明显异常，患者的生殖器和皮肤周围未见皮疹或肿胀。
对照组包括3名平均年龄为28岁的健康男性对照者，他们否认经历过POIS症状。他们均愿意参加皮肤测试，但只有2人同意进行血清测试。
用自慰的方法将新鲜精液收集到15ml无菌离心管中，室温下不受干扰地液化30分钟。然后用生理盐水将精液稀释至1∶1000、1∶100和1∶10的浓度进行皮肤测试。剩余精液标本在-80℃保存直至使用。
根据标准方案，患者和3名健康对照者接受了稀释精液的皮内试验（intracutaneous test，ICT）和SPT。阳性对照和阴性对照分别为组胺（0.1mg/ml）和生理盐水。
皮肤试验后15分钟观察对自体精液的皮肤反应，当风团直径≥5mm并有局部红斑为阳性。使用以下分级系统：①风团直径＜5mm，无红斑或小红斑为阴性。②5mm≤风团直径＜10mm，小红斑为1＋。③10mm≤风团直径＜15mm，红斑直径≥10mm为2＋。④风团直径≥15mm，红斑直径＞10mm或伪足形成为3＋。⑤局部反应为3＋，伴全身过敏反应为4＋（北京协和医院对Waldinger分级系统进行了完善）。
（1）荧光酶免疫分析法（unicap，pharmacia，瑞典）：采用标准程序，对人类精液、螨虫、真菌和蟑螂进行特异性IgE测定。
（2）十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（sodium dodecyl sulfonate polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE）和蛋白免疫印迹（western blotting）：采用NuPAGE ® 预制凝胶在还原和非还原条件下对患者和2个健康对照者的精液提取物进行SDS-PAGE分析。每泳道用20μg蛋白质。电泳后，凝胶用0.1%考马斯亮蓝R-250在甲醇-醋酸-蒸馏水（4∶1∶5）溶液中染色。PAGE中的蛋白转移到聚偏氟乙烯膜上。在室温下，用5%脱脂牛奶在磷酸盐吐温缓冲液（phosphate bufered saline Tween，PBST）液体中浸泡聚偏氟乙烯膜2小时，达到饱和，然后在4℃将患者和2名健康对照者的血清稀释1∶5孵育过夜。用0.05% PBST冲洗，用1∶1000稀释的辣根过氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）结合抗人IgE在室温下孵育2小时。根据制造商的说明书，使用BM化学发光印迹基质检测IgE结合蛋白。
（3）ELISA法：检测自体精液特异性IgE。取96孔板，用碳酸缓冲液（pH 9.6）稀释精液10μg包覆，4℃孵育过夜，0.05% PBST冲洗3次，37℃ 1%牛血清白蛋白阻断2小时。加入阻断缓冲液1∶3稀释的自体血清标本，4℃孵育过夜，洗净，与100μl抗人IgE-HRP偶联物（Abcam）孵育。实验用底物溶液在黑暗中进行，加入0.5mmol/L的硫酸培养底物30分钟后停止酶反应。用分光光度计在495nm处测量吸光度。所有的鉴定都是一式两份。
经过神经科医生的精神心理症状评估，调查相关问卷和量表。
除FSH、LH、E2水平稍高外，常规实验室及其他激素检查基本正常，结果见表2-6。
表 2-6 常规实验室检查
血清总IgE（3292kU/L）高于正常参考值（＜60kU/L）。检测到对家庭内的尘螨、真菌和蟑螂的特异性IgE水平较高，而针对精液成分的特异性IgE水平较低，＜0.35kU/L。具体特异性IgE检测结果见表2-7。
表 2-7 本例患者血清特异性IgE水平
SDS-PAGE和蛋白免疫印迹检测中显示精液SDS-PAGE有多个蛋白条带，表观分子质量为3.5 ～ 160kD。非还原性和还原性条件下自体精液标本的IgE免疫印迹，与患者和2个健康对照者的血清孵育，没有发现IgE结合带。
ELISA检测未发现本例患者及健康对照者1/健康对照者2存在针对精液成分的特异性IgE，本例患者、健康对照者1/健康对照者2的吸光度与空白相似。
患者和3名健康对照者均接受了自体精液的SPT和ICT，具体结果见表2-8。自体精液1∶100稀释后进行ICT形成一个直径为9mm的风团。自体精液1∶10稀释后进行SPT形成一个直径为5mm的风团。3例健康对照者血清ICT（滴度分别为1∶10和1∶100）均呈阳性。3名健康对照者的SPT为阴性。
表 2-8 ICT和SPT结果
注：UD，未检测。
泌尿系统（肾脏、输尿管、膀胱、前列腺）超声及头颅MRI均未见异常。精神心理症状评估调查的相关问卷和量表提示患者存在焦虑和轻度强迫。
本例患者根据Waldinger等公布的5项标准临床诊断为POIS，伴终身早泄和过敏性鼻炎，同时伴有失眠、焦虑和轻度强迫症。
经过系统检查排除了前列腺疾病。
POIS的时间进程与Ⅰ型过敏反应一致，可立即发生，也可在2 ～ 8小时后发生。POIS的症状，尤其是流感样症状，与典型的Ⅰ型超敏反应不一致，而与Ⅳ型超敏反应一致。抗组胺药物治疗无效。
医生对本例患者采用对症和支持的方法给予系统治疗，主体症状得到一定程度的控制。
由于本例患者的自身特殊原因，包括隐私性等，以及医生对该疾病的病理生理机制认识不清，没有进行后续跟踪随访，导致对其预后情况不明。因此，还不清楚其自然病程和疾病转归，也缺乏有效的预防措施。
POIS是一种罕见病，并被美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）罕见病研究办公室所认定，患病率尚不清楚。在过去的10年里，只有大约50例被记录在案。然而，在网络论坛上自我报告的病例正在迅速增加。POIS的真实患病率可能会很高，很可能没有得到充分的认识和诊断。虽然隶属于罕见病，但对成年男性的生活质量具有显著的不良影响，值得关注。
本研究报告了中国第一例确诊的POIS病例，描述了其临床和实验室特征，尤其是血清中针对精液成分的特异性IgE，并与健康男性自体精液的过敏反应分析结果进行对比。与其他报道的病例一致，本例患者的实验室常规检查和激素评估正常。考虑到患者的年龄，FSH、LH、E2浓度稍高是可以理解的。
目前医学界对POIS的病因认知尚不清楚，但存在许多假说，在此结合本例的检测特点加以介绍。
最初，Waldinger和Schweitzer表示，在射精期间，许多物质被释放到血液中，对其中一种或多种物质反应可能会发生过敏反应。Waldinger等推测，POIS患者对自己的精液产生免疫原性反应，使用稀释的自体精液进行皮肤试验呈阳性，POIS患者的AIT成功，证实了这一点。
Ashby和Goldmeier提出，紊乱的细胞因子或神经内分泌反应驱动POIS症状。Dexter推测POIS可能是由缺乏孕激素引起的。2011年，Waldinger和合作者的一项研究表明，88%的患者的自体精液皮肤试验呈阳性，并得出结论，对自身精液的Ⅰ型和Ⅳ型超敏可能导致疾病症状。免疫原假说随后得到2名男性增加自体精液剂量的脱敏治疗成功的支持。这2项研究都有明显的局限性：一是没有健康男性作为对照，降低了皮试结果的有效性，二是后一项研究不是随机的安慰剂对照临床试验。因此，治疗效果不确定。
对人类精液过敏是一种罕见的事件，只在女性中有较多的研究和报道。精液过敏症的女性表现为皮肤试验阳性，或对整个精液或精浆蛋白抗原过敏所产生的血清特异性IgE显示为阳性。Farley提出，POIS患者存在对精液的自体超反应性免疫反应。尽管Waldinger等证明，POIS患者自体精液皮肤试验呈阳性，但POIS和具有其他过敏症状患者的总IgE水平都较低，而且非特异体质的POIS患者也是如此。然而，他们的研究并没有测量POIS患者的血清特异性IgE。没有POIS的健康男性对自体精液的过敏数据也从未发表过。
POIS的症状类似于阿片样戒断综合征，包括身体症状（类似流感样症状、出汗和鼻炎）和心理症状（焦虑、抑郁和注意力难以集中）。这些症状可持续2 ～ 7天。阿片类药物参与调节性行为过程所产生的积极情感状态。μ-阿片受体被认为在控制这种行为中起着至关重要的作用。POIS患者可能存在内源性μ-阿片受体系统紊乱。性高潮消耗了患者大量的内源性阿片类物质，导致一系列类似于阿片类物质戒断的症状。我们推测，大脑中的化学成分失衡可能是本例POIS患者的病理生理基础，心理因素可能是发病和加重的危险因素。对性高潮后神经生化改变的进一步研究可能有助于全面理解POIS的病理机制。此外，患者被诊断为失眠、焦虑和轻度强迫症，这些精神心理因素可能会提高对身体变化的感知，诱发或加重POIS的症状。
本例患者有家虱和真菌引起的特应性鼻炎。Waldinger等报告的45名白人男性POIS患者中，26人（58%）报告了过敏性体质，与其他报告的病例相似。
我们确诊了1例对自体精液过敏的患者，用1∶10和1∶100稀释的精液进行皮内皮肤注射和SPT，呈现轻度阳性反应（1＋）。Waldinger等报告了2名患者对1∶40 000稀释后的精液呈明显阳性反应（4＋）。Nguyen等用新鲜的自体精液标本对精液过敏的男性进行了皮肤针刺和皮内试验，结果为轻度阳性。然而，皮内试验明显呈阳性，且与较强的过敏反应强度相关。对精液抗原的不同皮肤反应可能解释不同的分级系统和皮肤测试的结果差别。
人的精液中有多种炎症细胞因子和趋化因子，包括TGFβ1.CXCL8（ex-IL-8）、GRO（CXCL1/Th17）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、IL-13、IL-17，其中一些可以激活嗜碱性细胞或肥大细胞。例如，Conti等研究表明，MCP-1对肥大细胞具有趋化活性，在组胺的释放中起着重要作用。Geiser等报道，IL-8和GRO蛋白对嗜碱性细胞具有活性，表明其趋化性和细胞内钙浓度的变化。精液中还可存在高浓度精胺（2 ～ 15mmol/L），可能会损伤内皮细胞。Yang等表示，200μmol/L外源精胺可诱导人脐静脉内皮细胞损伤。由此推测，这些物质注射到患者和健康对照者的皮肤中，可能会直接刺激皮肤，引起丘疹和红斑。
精液过敏大多症状是由经典的IgE介导反应诱发的，但目前还没有报道POIS中IgE检测的数据。我们在患者的血清中用ELISA和蛋白免疫印迹方法均没有检测到针对精液成分的特异性IgE的存在。
此外，本研究一个有趣的发现是，3名健康对照者对自体精液有积极的皮肤反应，比POIS患者更明显。皮下注射（滴度1∶10和1∶100）为2＋，而SPT在3个健康志愿者中为阴性。
不同于以往发表的病例，本例患者存在轻微的强迫症和焦虑症。虽然POIS患者存在主观感受异常的问题，不能排除情绪障碍与疾病的关联，甚至有些学者试图探索神经递质异常改变在POIS发病机制中的作用，但由于以往的研究容易忽视情绪障碍在疾病中的作用，POIS和精神心理异常之间的关系尚未明确，需要跟进研究，尤其是需要开展大样本的观察报道。
本例患者还经历了LPE，这与Waldinger等报道的结果一致。他们发现56%的POIS患者患有PE，这两种疾病或现象均与精神心理因素有关，但目前还没有POIS和PE之间相互作用的数据，也难以判断早泄是否是POIS的一种表现形式，还是两种独立的疾病或问题，或许均与情绪障碍相关联。
本例患者为中国报告的第一例POIS病例，患者和健康对照者对自体精液均存在阳性过敏反应，但患者未检测到精液特异性IgE。男性精液过敏可能不是由IgE介导的，即不是POIS的发病机制。
（苏 浩 郭 野 李宏军）