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患者，女性，68 岁。因“消瘦、口干、多饮 3 年，右下肢僵硬 3 个月”入院。
患者 3 年前无诱因出现消瘦、口干、多饮、多尿，测静脉空腹血糖 16mmol/L，诊断“糖尿病”，口服二甲双胍＋阿卡波糖联合饮食、运动干预，症状缓解，监测空腹血糖 7～8mmol/L，餐后 2 小时血糖 10～12mmol/L。半年前血糖控制逐渐变差，再次出现消瘦、口干、多饮，伴右下肢僵硬、乏力，无疼痛、感觉异常。1 个月前开始更换为德谷胰岛素 8U睡前皮下注射、门冬胰岛素早餐前 8U-午餐前 4U皮下注射、晚餐前二甲双胍 0.5g联合阿卡波糖 50mg口服，血糖控制仍欠佳，遂就诊我院，测空腹血糖15.2mmol/L，同步C肽 0.45ng/ml；餐后 2 小时血糖 23.8mmol/L，同步C肽 0.56ng/ml；HbA1c 8.7%；ACR 91mg/g Cr；1 型糖尿病抗体谱：ICA（＋）＞400IU/ml，谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、IA-2A、IAA（-）；TPOAb＞600IU/ml，TgAb 137IU/ml；甲功正常；甲状腺超声：甲状腺弥漫性病变。患者精神、睡眠、食欲可，夜尿 2～3 次，大便可，3 年内体重下降 15kg。
既往有高血压、甲状腺结节病史，肾结石体外碎石术后。
否认吸烟饮酒史。
1子体健，47 岁绝经。
否认糖尿病、甲亢、甲减、肾上腺皮质功能减退、萎缩性胃炎、贫血、肿瘤家族史。
血压 140/88mmHg，心率 90 次/分，BMI 19.62。体型偏瘦，黑棘皮征（-），皮肤及黏膜无色素沉着。甲状腺无肿大，右叶触及直径 1cm结节，活动好，质韧。心、肺、腹查体无特殊，双下肢不肿，双足背动脉搏动可。神经系统查体：右下肢肌张力高于左侧，似呈折刀样。四肢肌力 5 级；步态检查：双上肢伴随动作正常，步基不宽，步幅小，右侧行走拖步，足跟走路右侧差；深浅感觉无异常。
［常规检查］ 血常规：Hb 115g/L，MCV未见异常；尿常规、便常规、三全均未见明显异常；糖化白蛋白 38.3%。
［其他自身免疫性疾病筛查］ PTH 53.7pg/ml，同步血总Ca（校正后）2.32mmol/L；血F（8am）21.4μg/dl；性激素符合绝经后改变；IGF-1 249ng/ml；自身抗体：ANA（＋）S1∶80，抗平滑肌抗体（＋）1∶80，抗内因子抗体（＋）261.53U/ml，抗胃壁细胞抗体（＋）1∶320；血清促胃液素 376pg/ml；24 小时胃液pH监测：pH＞4 比例 100%，提示低胃酸分泌；血清维生素B 12 430pg/ml。
［下肢乏力病因筛查］ 肌电图：NCV、SSR、针极EMG、头MRI均未见明显异常；腰椎穿刺：脑脊液常规、血生化、细胞学、病原学未见明显异常；抗神经抗原抗体检测（NMDA＋GAD＋VGKC）：GAD65-Ab（＋）1∶320；抗神经抗原抗体检测（Ri＋Hu＋Yo）：（-）；脑脊液特异IgG寡克隆区带分析 5 项：脑脊液IgG寡克隆区带（＋），脑脊液特异性IgG寡克隆区带（＋）；血抗神经抗原抗体检测（NMDA＋GAD＋VGKC）：GAD65-Ab（＋）1∶100。
初步诊断：自身免疫性多内分泌腺病综合征 2 型（APS-2），僵肢综合征，成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），慢性淋巴细胞性甲状腺炎，自身免疫性胃炎。
再次对患者进行肿瘤方面的病史询问，患者补充病史：入院前 3 个月查胸部CT提示“纵隔占位，不除外胸腺瘤”，否认进行性无力、呼吸困难。进一步完善胸部增强CT：前纵隔内可见稍高密度肿块影，边界清，约 4.0cm×2.6cm，平扫CT值约 50Hu，增强后轻度强化，胸腺瘤可能。
修正诊断：胸腺瘤自身免疫性副肿瘤综合征，僵肢综合征，LADA，桥本甲状腺炎，自身免疫性胃炎。
患者入院后予甘精胰岛素早 10U-晚 12U、门冬胰岛素 8U-6U-6U三餐前皮下注射、阿卡波糖 50mg tid、二甲双胍 0.5g qd（午时）口服控制血糖，监测空腹及餐后血糖均明显改善。僵肢综合征方面，患者出院 1 个月后就诊神经科门诊，建议静脉注射免疫球蛋白治疗，患者拒绝，自行口服地西泮 5mg q12h，右下肢僵硬及活动受限明显减轻，就诊胸外科门诊，建议 3 个月后复查胸部CT再决定是否行胸腺瘤切除术，但患者后续未行胸腺瘤手术，继续口服地西泮，并加用其他药物（具体不详），无下肢僵硬、活动受限、乏力，可正常行走。2 年后复查胸部增强CT提示前纵隔占位较前无明显增大。
结合患者有典型“三多一少”症状，多次空腹静脉血糖≥ 7mmol/L，糖尿病诊断明确。分型方面，结合患者成年后起病，起病后 2 年余不依赖胰岛素治疗，胰岛自身抗体阳性，考虑LADA诊断明确。LADA目前认为是 1 型糖尿病的一种特殊类型，胰岛B细胞的自身免疫性破坏过程比经典 1 型糖尿病更为缓和。LADA可合并其他自身免疫性内分泌/非内分泌疾病，最常见的为桥本甲状腺炎，其他的自身免疫性疾病还包括原发性性腺功能减退症、Addison病、自身免疫性胃炎、恶性贫血等，2 个及以上的内分泌腺体出现自身免疫性损伤所引起的一系列疾病的临床综合征称为自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）。APS有两种分型，APS-1 型是 AIRE 基因突变引起的常染色体显性或隐性遗传性疾病，极为罕见，发病率仅为 1/10 万，常婴儿期起病，主要组分为慢性皮肤黏膜念珠菌病、自身免疫性Addison病、甲状旁腺功能减退症；APS-2 型是多基因遗传病，相对更常见，多成年后起病，主要组分为 1 型糖尿病（也可为LADA）、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性Addison病。结合本例患者成年后起病，有LADA、桥本甲状腺炎、自身免疫性胃炎，考虑可临床诊断为APS-2 型。
僵人综合征是一种罕见的自身免疫性神经系统疾病，根据 2009 年Dalakas诊断标准：①轴性和四肢肌肉僵硬。②噪声、情绪压力、触觉刺激后的肌肉痛性痉挛。③伸肌和屈肌出现持续的神经肌肉活动。④排除其他神经系统疾病引起的肌肉僵硬。⑤采用蛋白质印迹法、放射免疫法或免疫细胞化学法检测血清中GAD65（或antiamphiphysin）抗体阳性。⑥苯二氮䓬类药物治疗有效。本例患者符合①④⑤⑥，考虑僵人综合征明确。僵人综合征包括多种分型，经典型最常见，局灶型次之，僵肢综合征在局灶型中最常见，结合患者仅有右下肢僵硬，考虑为僵肢综合征。僵人综合征作为自身免疫性疾病，也可作为APS-2 型的一种罕见组分。
此外，本例患者通过影像学偶然发现前纵隔占位，考虑胸腺瘤。胸腺瘤可继发多种自身免疫性疾病，成为胸腺瘤自身免疫性副肿瘤综合征，其中重症肌无力最常见，胸腺瘤继发的自身免疫性内分泌疾病包括 1 型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、Addison病、腺垂体功能减退等，僵人综合征也是胸腺瘤自身免疫性副肿瘤综合征的一种罕见组分，可见胸腺瘤自身免疫性副肿瘤综合征也可与APS-2 型相同表现，其他多种肿瘤（乳腺癌、肺癌、神经内分泌肿瘤等）也可继发与APS-2 型类似的全身多系统自身免疫性损害，这种“APS-2 模拟效应”容易漏诊原发肿瘤，因此对初诊为APS-2 型的患者应重视肿瘤相关病史采集、体格检查、检查化验结果回顾及合理筛查，有助于尽早发现隐匿的肿瘤。自身免疫性副肿瘤综合征可先于肿瘤出现，即使在临床诊断为APS-2型暂未发现肿瘤证据的患者，依然需重视定期随访监测肿瘤的发生，以免延误诊治。
治疗方面，推荐手术切除原发肿瘤。对于肿瘤继发的自身免疫性副肿瘤综合征，自身免疫性损害通常不可逆，如 1 型糖尿病、桥本甲状腺炎、Addison病等已进展至功能失代偿阶段，即使切除原发肿瘤依然需要继续相应的激素替代治疗。对于胸腺瘤继发的僵人综合征，既往个案报道显示在胸腺瘤切除术后大多数患者的僵人综合征症状短期内有所减轻，但相当一部分患者存在症状的反复，这部分患者在术后陆续加用了多种较强的免疫抑制治疗，包括大剂量糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白、免疫抑制剂甚至血浆置换，但僵人综合征的症状仍无法得到长期控制，目前尚缺乏长期随访的数据，远期疗效及预后尚不明确。
自身免疫性糖尿病是一类异质性疾病，一般儿童或青少年时期起病，即经典的 1型糖尿病。然而，也有相当一部分患者在成年起病，可称之为成人隐匿性自身免疫性糖尿病，异质性比青少年起病的自身免疫性糖尿病更强，胰岛B细胞破坏的速度参差不齐，可能与其遗传及免疫因素存在高度异质性相关。在该类患者中，部分患者起病时依赖胰岛素治疗，为成人起病的 1 型糖尿病，近期我国 1 型糖尿病的流行病学调查显示，超过 60%的 1 型糖尿病患者在 20 岁后起病。另一部分成年起病的自身免疫性糖尿病在起病后半年以上可不依赖胰岛素治疗，称为LADA。LADA是我国成年人自身免疫性糖尿病的最常见类型。然而，因为LADA的高度异质性及不同患者临床特征存在重叠性，目前对成年起病的自身免疫性糖尿病的分型仍存在争议。
LADA的诊断标准尚存争议。我国LADA的诊断标准为：①糖尿病起病年龄≥ 18岁。②起病后至少半年不依赖胰岛素治疗。③任一种胰岛自身抗体（GADA、ICA、IA-2A、ZnT8A）阳性。符合以上 3 项可诊断为LADA。国际上将LADA的起病年龄标准定为＞30 岁，另外两条标准与我国标准相同。
LADA介于 1 型糖尿病和 2 型糖尿病之间，兼有二者的临床特点，因此也常称为1.5 型糖尿病。既往国际糖尿病指南没有将其作为单独的糖尿病类型，而将其归类到 1型糖尿病中，2019 年WHO糖尿病诊疗指南开始将LADA归类为混合型糖尿病，但美国糖尿病学会仍将其归类为 1 型糖尿病亚型。起病时有胰岛自身抗体阳性，成年后起病，甚至可老年起病，胰岛B细胞破坏较 1 型糖尿病更缓和，起病至少半年以上才开始依赖胰岛素治疗，可有糖尿病家族史、起病时体型肥胖等 2 型糖尿病的临床特征。这也决定了LADA的临床高度异质性，部分患者可在起病半年后迅速进入胰岛素依赖状态，类似于 1 型糖尿病，部分患者可在起病后数年甚至数十年胰岛B细胞功能仍有保留，不需要依赖胰岛素治疗，类似于 2 型糖尿病，三者的典型临床特征比较见表5-1。尽可能维持良好的血糖控制有助于延缓LADA患者的胰岛B细胞功能衰竭。
表5-1 LADA、1型糖尿病、2型糖尿病典型临床表现的比较
目前临床常用的胰岛自身抗体包括GADA、ICA、IA-2A、ZnT8A，虽然胰岛自身抗体阳性是LADA诊断标准之一，但胰岛自身抗体随着病程进展和胰岛B细胞功能下降可转阴。GADA是LADA最常见的胰岛自身抗体。研究显示，LADA患者中，GADA、IA-2A和ZnT8A的阳性率分别为 74.6%、22.7%和 23.1%。此外，跨膜蛋白7 自身抗体（Tspan7A）是近年来新发现的胰岛自身抗体，研究显示，21.4%的中国LADA患者Tspan7A阳性。
LADA在起病初期的临床特点类似于 2 型糖尿病，至少半年可单纯口服降糖药治疗，因此，既往在初诊为 2 型糖尿病的患者中有 5%～15%起病时存在至少一种胰岛自身抗体阳性，这部分患者实际为LADA，在未来病程中其胰岛B细胞功能衰竭速度常快于 2 型糖尿病，我国LADA患者C肽减低速度是 2 型糖尿病的 3 倍。起病时进行胰岛自身抗体筛查有助于早期识别LADA，对后续胰岛B细胞功能变化进行密切监测并及时加用胰岛素治疗，将有助于延缓胰岛B细胞功能衰竭，减少血糖波动，最终改善患者预后。
根据《成人隐匿性自身免疫性糖尿病诊疗中国专家共识（2021 版）》的建议，对所有新诊断的表型为 2 型糖尿病的患者进行GADA筛查，旨在尽早诊断、避免漏诊LADA。GADA为首选筛查抗体，而其联合IA-2A、ZnT8A、IAA和Tspan7A检测可提高LADA检出率。如果考虑成本和检测可及性，建议选择有LADA高危因素的糖尿病患者进行抗体筛查。LADA高危者可伴有以下临床特征：有 1 型糖尿病或自身免疫性疾病家族史、非肥胖体型（BMI＜25）、发病年龄＜60 岁。如果患者GADA阳性，可诊断为LADA；如果GADA阴性，但临床高度怀疑LADA，应进一步检测IA-2A、ZnT8A、IAA或Tspan7A等胰岛自身抗体；如有条件尚可行胰岛抗原特异性T细胞检测。LADA的诊断路径见图5-1。
图5-1 LADA的诊断路径
起病时阳性胰岛自身抗体的数量和GADA效价对LADA患者的胰岛B细胞功能衰退速度具有预测价值，起病时多个胰岛自身抗体阳性和/或高效价GADA的患者胰岛B细胞功能衰退较快，更快进入外源性胰岛素依赖阶段。
在糖尿病早期（病程＜5 年），LADA视网膜病变及肾脏病变患病率与经典 1 型糖尿病相似，低于 2 型糖尿病。随着病程延长（病程＞5 年），LADA血糖控制更差，其患病率接近甚至高于 2 型糖尿病。LADA的神经病变患病率普遍高于 2 型糖尿病。LADA的动脉粥样硬化性心血管病患病率和病死率与 2 型糖尿病相似，与 1 型糖尿病的比较结果存在争议。
目前研究显示与 1 型糖尿病类似，自身免疫因素参与了LADA的发生，因此LADA易伴发其他自身免疫性疾病，较常见的有自身免疫性甲状腺疾病、乳糜泻、Addison病和自身免疫性胃炎。研究显示，我国LADA患者甲状腺过氧化物酶抗体、乳糜泻相关的转谷氨酰胺酶抗体及Addison病相关的 21-羟化酶抗体阳性率分别为 16.3%、2.1%及 1.8%。若LADA合并上述自身免疫性疾病和/或其他自身免疫性疾病，则考虑存在APS。
APS是单基因或多基因突变引起机体对多种脏器的自身抗原免疫耐受缺陷，导致多个内分泌腺自身免疫损伤的临床综合征，包括一组临床疾病，除内分泌腺体损害外，还常包括脱发、白癜风、乳糜泻和自身免疫性胃炎等多种非内分泌器官的自身免疫性损伤。APS由Schmidt在 1926 年首次报道。
APS的分型方法目前有两种。第一种为“二分法”，是经典的分型方法，分别为罕见的单基因致病的APS-1 型（APS-1）以及更常见的多基因致病的APS-2 型（APS-2）（表5-2）。APS-1 诊断依据为：存在包括慢性皮肤黏膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退症、Addison病在内的 3 种主要组分中至少 2 种。APS-2 诊断依据为：包括Addison病、Graves病、自身免疫性甲状腺炎、1 型糖尿病、原发性性腺功能减退症、重症肌无力、乳糜泻在内的自身免疫性内分泌疾病中至少 2 种疾病。Neufeld和Blizzard创建了“四分法”，将APS-2 进一步分为 2、3、4 型（表5-3），但目前尚无证据证明这种更精细的分型方法划分的不同亚型之间在病因上的显著差异，相比之下，第一种分型方法更为简易，因此在临床上更常用。
表5-2 APS分型——二分法
续表
表5-3 APS分型——四分法
在APS患者诊断时应进行相关组分抗体及功能检测，如暂未发现抗体阳性及功能异常，每 3～5 年复查；如出现相应抗体阳性，建议每年复查；在评估和随访中症状和体征可能具有重要提示作用，应重视病史采集及体格检查（表5-4）。
APS发病具有家族聚集性，APS患者亲属发生自身免疫性疾病的风险增高。研究显示，在有Addison病的APS-2 患者的家族中，约 15%的亲属存在 21-羟化酶自身抗体、胰岛自身抗体或转谷氨酰胺酶自身抗体阳性。建议APS-2 患者的亲属每 3～5 年进行一次筛查，包括病史采集、体格检查和常见组分指标测定（包括自身抗体及功能指标，如胰岛自身抗体、促甲状腺激素、血清维生素B 12 等）。提示在对存在APS组分患者的病史采集中，应重视并细化家族史的询问，重点关注自身免疫性疾病家族史的采集。
表5-4 APS-1和APS-2的评估和随访
僵人综合征是一种罕见的自身免疫性神经系统疾病，于 1956 年由梅奥诊所的Moersch和Woltman等首次报道，患病率为（1～2）/100 万，多于 20～50 岁起病，女性患病率为男性的 2～3 倍，其发病机制为遗传与环境因素共同导致抑制性神经递质γ-氨基丁酸产生减少，肌肉收缩失去中枢抑制。主要临床表现包括肌肉僵硬和/或痉挛。85%的患者脑脊液和/或血清GAD65-Ab高效价阳性。
虽然僵人综合征属于神经系统疾病，但 80%的患者合并至少一种内分泌疾病。僵人综合征诊断时 1 型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病的患病率分别为 35%～60%和10%。因此，临床上针对僵人综合征患者，定期筛查 1 型糖尿病（胰岛自身抗体、血糖、C肽等）及自身免疫性甲状腺疾病（甲状腺自身抗体、甲功等）是必要的。僵人综合征可同时合并 1 型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病等多种自身免疫性内分泌疾病，作为APS-2 的组分之一，因此，除 1 型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病之外的APS-2 自身免疫性疾病也需警惕。
85%的僵人综合征患者脑脊液和/或血清GADA高效价阳性，80%的新诊断 1 型糖尿病患者血清GADA阳性，GAD的体液免疫是两者的共同点。然而，这两种疾病并非经常同时存在，1 型糖尿病的发病率远高于僵人综合征，绝大多数 1 型糖尿病患者不会出现僵人综合征，但 30%～50%的僵人综合征患者可合并 1 型糖尿病（合并LADA亦有病例报道），其中 54%～65%的患者 1 型糖尿病发生早于僵人综合征（中位时间 5年）。其余的患者 1 型糖尿病发生在僵人综合征之后（中位时间 3.5～4.5 年），但僵人综合征患者的GADA效价对未来 1 型糖尿病发生风险的关联尚不清楚。
僵人综合征与 1 型糖尿病的GADA存在一定差异（表5-5），但目前临床常用的检测方法（化学发光法或酶联免疫吸附试验）无法区分 1 型糖尿病与僵人综合征的GADA。
表5-5 僵人综合征与1型糖尿病GADA的比较
僵人综合征有多种分型，其中经典型僵人综合征最常见，其次为局灶性僵人综合征（其中僵肢综合征最常见），在极少数病例（1%～2%）可有副肿瘤型僵人综合征。目前已报道的可引起副肿瘤型僵人综合征的肿瘤包括乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、结肠癌、神经内分泌肿瘤、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胆管癌等。
胸腺对机体对自身抗原免疫耐受的诱导和免疫稳态的维持具有重要作用，胸腺瘤可导致免疫耐受机制异常而引起多种自身免疫性疾病发生。超过 50%的胸腺瘤患者可出现自身免疫性疾病，1/3 的胸腺瘤患者可出现至少 2 种自身免疫性疾病。胸腺瘤继发的自身免疫性疾病称为胸腺瘤自身免疫性副肿瘤综合征，包括全身多系统的自身免疫性疾病（图5-2），这些自身免疫性疾病可能先于胸腺瘤的表现、与胸腺肿瘤同时诊断，或在手术切除后出现。重症肌无力最常见，在胸腺瘤患者中的发生率为 40%。
图5-2 胸腺瘤自身免疫副肿瘤综合征包括的自身免疫性疾病
目前已报道的与胸腺瘤相关的自身免疫性疾病有数十种，其中内分泌疾病主要包括自身免疫性糖尿病（1 型糖尿病、LADA）、自身免疫性甲状腺疾病（桥本甲状腺炎、Graves病）、Addison病、腺垂体功能减退（孤立性腺垂体激素缺乏至全腺垂体激素缺乏均可发生）。因此，初步诊断为APS-2 的患者需警惕存在隐匿的肿瘤，尤其是对于年龄较大者，注重肿瘤相关病史采集、体格检查、既往检查回顾，诊断时经积极筛查如未发现明确肿瘤证据，后续随访也应定期进行肿瘤筛查。
［1］ MELMED S，AUCHUS R J，GOLDFINE A B，et al.Williams textbook of endocrinology［M］，14th ed.Elsevier Science Health Science div，2019.
［2］ BUZZETTI R，ZAMPETTI S，MADDALONI E.Adult-onset autoimmune diabetes：current knowledge and implications for management［J］.Nat Rev Endocrinol，2017，13（11）：674-686.
［3］ MISHRA R，HODGE K M，COUSMINER D L，et al.A global perspective of latent autoimmune diabetes in adults［J］.Trends Endocrinol Metab，2018，29（9）：638-650.
［4］中国医师协会内分泌代谢科医师分会，国家代谢性疾病临床医学研究中心.成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）［J］.中华医学杂志，2021，101（38）：15.
［5］ HUSEBYE E S，ANDERSON M S，KÄMPE O.Autoimmune polyendocrine syndromes［J］.N Engl J Med，2018，378（12）：1132-1141.
［6］ RATHBUN J T，IMBER J.Stiff person syndrome and type 1 diabetes mellitus：a case of the chicken or the egg?［J］.J Gen Intern Med，2019，34（6）：1053-1057.
［7］ BAIZABAL-CARVALLO J F，JANKOVIC J.Stiff-person syndrome：insights into a complex autoimmune disorder［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86（8）：840-848.
［8］ EVOLI A，LANCASTER E.Paraneoplastic disorders in thymoma patients［J］.J Thorac Oncol，2014，9（9 Suppl 2）：S143-S147.
（刘艺文 刘 巍 李 伟）