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患者，女性，36 岁。因“心悸、出汗、发现低血糖 3 年”入院。
入院前 3 年患者产检时因长时间空腹出现黑矇、出汗、心悸，伴四肢乏力，否认头晕、意识丧失、肢体抽搐，未测血糖，进食糖水后好转。此后，患者反复于产检时查静脉空腹血糖降低，波动于 3～4mmol/L，未再出现心悸、大汗、乏力、黑矇等症状，否认夜间低血糖发作，未详细诊治，此后监测空腹血糖最低曾有 2.75mmol/L。入院前 5 个月患者自觉体重较前降低（50kg→47kg），就诊当地医院行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），结果见表4-1。GH 0.02ng/ml（＜2.0ng/ml），IGF-1 161ng/ml（109～284ng/ml）；ACTH（8am）16.95pg/ml（＜46pg/ml），血F（8am）10.1μg/dl（4～22.3μg/dl）；甲功正常；抗核抗体谱、ANCA、IgG亚类未见异常；垂体增强MRI、腹部增强MRI＋MRCP未见异常；腹部增强CT示胰尾部饱满；超声内镜未见明确胰腺占位；胰腺灌注增强CT未见明显异常，考虑“低血糖症”，为进一步诊治收入我科。
表4-1 OGTT试验结果
双下肢静脉曲张病史，否认应用胰岛素、胰岛素促泌剂及含巯基类药物史。
患者为领养，出生身长、体重及血糖不详，无烟酒嗜好。
适龄婚育，G3P2，2 子均为足月顺产。大儿子出生身长不详，出生体重 2.1kg，血糖正常；二儿子出生体重 2.7kg，出生后血糖偏低（具体不详），曾于当地医院住院治疗 1 周后血糖恢复，生长发育正常。
无特殊。
无特殊。
血压 124/83mmHg，身高 160cm，体重 51kg，BMI 19.92，体型匀称，双下肢可见迂曲扩张静脉，右下肢为著，黑棘皮征（-）。心、肺听诊无特殊。腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及。双下肢未见明显水肿。
［内分泌激素检查］ 甲功：TSH 1.560μIU/ml，FT3 11.05pmol/L，FT4 14.83pmol/L，甲状腺相关抗体（-）。GH 0.1ng/ml，IGF-1 151ng/ml。ACTH（8am）4.1pmol/L，血F（8am）298nmol/L，胰高血糖素 100.68pg/ml。
［糖代谢相关检查］ HbA1c 4.1%，GA 10.6%，空腹胰岛素 5.1mU/L，1 型糖尿病自身抗体谱（-）。监测血糖：空腹血糖2.7～3.2mmol/L，餐后2小时血糖3.7～4.4mmol/L。简易智能精神状态检查量表（MMSE）：总分 30 分，认知功能正常；蒙特利尔认知评估（MoCA）：27/30 分（延迟回忆扣 3 分）。进一步行全外显子基因检测提示存在 GCK 基因杂合突变。
［影像学检查］ 胰腺灌注增强CT、胰腺增强MRI、奥曲肽显像、GLP-1 受体显像均未见明确胰岛素瘤表现。
低血糖症，先天性高胰岛素血症（CHI）可能性大。
嘱患者规律进食，两餐之间及睡前加餐，以混合性食物为主，监测血糖谱空腹血糖2.9～3.4mmol/L，餐后 2 小时血糖 4.2～6.6mmol/L，患者未再发出汗、心悸、意识丧失等症状。
患者青年女性，慢性病程，临床表现为长时间空腹后心悸、出汗、乏力等交感神经兴奋症状，进食后好转，符合低血糖症表现。虽然患者上述症状发作时未测血糖，但后续多次查静脉血糖降低，以空腹为著。因此，考虑低血糖症诊断基本明确。此外，患者多次查空腹血糖＜3mmol/L时同步检测胰岛素＞3μIU/ml，C肽＞0.6ng/ml，考虑内源性胰岛素依赖性低血糖可能性大。
内源性胰岛素依赖性低血糖的常见原因包括胰岛素瘤、胰岛细胞增生、胰岛素自身免疫综合征（IAS）、药物性低血糖等，其中胰岛素瘤为成人非糖尿病性低血糖最常见的病因，以空腹低血糖为主，需行鉴别诊断。该患者多于空腹时发作低血糖，但是多项胰岛素瘤特异性较高的胰腺影像学检查如胰腺灌注增强CT、胰腺增强MRI、奥曲肽显像、GLP-1 受体显像、超声内镜均未发现胰腺占位，故不支持胰岛素瘤。非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征（NIPHS）多以餐后低血糖为主，且组织病理学表现为胰岛细胞肥大和胰管周围胰岛增多，而本例患者主要表现为空腹低血糖，故不考虑NIPHS。此外，IAS患者常有胰岛素应用、长期摄入含巯基药物史，临床常表现为高、低血糖交替，胰岛素抗体常阳性，胰岛素和C肽水平多分离，与此患者不符，因此不考虑IAS。患者未使用外源性胰岛素或胰岛素促泌剂等药物，不支持药物性低血糖。结合患者符合高胰岛素性低血糖，血糖持续低平，临床症状轻，需要高度考虑CHI。
CHI又称婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症，1954 年首次报道，由于胰岛B细胞持续不适当分泌胰岛素导致的严重低血糖症，其特征为婴儿期出现高胰岛素性低血糖，低血糖常难以纠正，导致严重的神经系统并发症，尤其是低血糖脑病，从而致残或致死，部分类型CHI成年起病，临床表现较轻。CHI可由多种致病基因突变导致，其中 KCNJ11 基因和 ABCC8 基因失活突变是最常见的病因，占CHI的 40%～45%，其他基因突变占 5%～10%，其余病因不明。本例患者成年起病，临床症状轻，血糖低平，小儿子出生后也有低血糖病史，进一步基因检测提示 GCK 基因突变所致CHI诊断成立。
GCK 基因编码葡萄糖激酶（GCK），GCK催化葡萄糖生成 6-磷酸葡萄糖氧化供能， GCK 基因激活突变时，6-磷酸葡萄糖产生增加，ATP/ADP增加，胰岛素不适当分泌，多为常染色体显性遗传。该类患者临床表现较轻，空腹和餐后血糖都低，血胰岛素水平轻中度升高，婴儿期至成人均可发病，大部分对二氮嗪治疗有效。本例患者监测血糖谱示全天血糖低平，无心悸、头晕、乏力等不适，故主要通过饮食干预。嘱患者两餐之间和睡前规律加餐，多进食粗杂粮，少吃精细粮，睡前可吃生玉米淀粉，以及规律监测血糖。
低血糖是指血浆葡萄糖浓度过低，可以导致自主神经症状和神经低血糖症。非糖尿病患者以血糖＜2.8mmol/L为低血糖的标准，而糖尿病患者血糖≤3.9mmol/L即属于低血糖。
低血糖症状主要包括自主神经症状和中枢神经低血糖症状两方面。
（1）自主神经症状：包括震颤、心悸和焦虑/觉醒（儿茶酚胺介导的肾上腺素能症状），以及发汗、饥饿和感觉异常（乙酰胆碱介导的胆碱能症状）。
（2）中枢神经低血糖症状：包括头晕、无力、嗜睡和意识模糊或神志改变。
（1）胰岛素瘤：为成人非糖尿病性低血糖最常见的病因，因胰岛细胞大量增殖形成瘤体，不受控制地分泌胰岛素而引起低血糖反复发作。
（2）先天性高胰岛素血症：又称婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症，是由胰岛B细胞持续不适当分泌胰岛素导致的严重低血糖症。
（3）非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征（NIPHS）：是由胰岛肥大和胰岛细胞增生症引起的内源性高胰岛素血症，多在餐后 2～4 小时出现低血糖症状。
（4）IAS：见于胰岛素应用、长期摄入含巯基药物等，产生胰岛素抗体，胰岛素与抗体解离时发生低血糖，临床上表现为高血糖与低血糖交替，发作无明显规律性。
（5）非胰岛细胞肿瘤：通过一些与胰岛素高分泌无关的机制引起低血糖，包括肿瘤生成IGF、不完全加工的IGF-2 以及肿瘤负荷。
（6）药物：主要包括胰岛素或促胰岛素分泌剂、酒精等。
（7）重大疾病：疾病危重时可发生严重低血糖，包括肝衰竭、肾衰竭或心力衰竭等。
（8）营养不良：原因为糖异生的底物有限和糖原耗竭的情况下糖原分解。
（9）缺乏皮质醇、胰高血糖素和肾上腺素等升糖激素。
治疗低血糖的目标是通过提供膳食或胃肠外碳水化合物来升高血糖浓度至正常水平，意识清楚者应摄入 15～20g速效碳水化合物，意识障碍者给予 50%葡萄糖液20～40ml静脉注射或胰高血糖素 0.5～1.0mg肌内注射，15 分钟后重新检测，如果血糖仍低可能需要重复治疗。
CHI是导致婴儿和儿童持续性低血糖的主要原因，由于胰岛B细胞持续不适当分泌胰岛素导致的严重低血糖症。其特征为婴儿期出现高胰岛素性低血糖，低血糖常难以纠正，导致严重的神经系统并发症，尤其是低血糖脑病，从而致残或致死，部分类型CHI成年起病，临床表现较轻。
当人体血浆葡萄糖超过阈值（约为 85mg/dl）时，会触发胰岛B细胞分泌胰岛素。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白进入B细胞并被代谢生成ATP。随后ATP与ADP的比值上升使得ATP敏感钾（KATP）通道关闭，从而导致膜去极化。这种去极化导致电压依赖性钙通道开放，而胞质钙的增加引发胰岛素分泌。这些途径的缺陷造成胰岛素分泌失调，进而导致CHI。胰岛B细胞分泌胰岛素的途径见图4-1。
图4-1 胰岛B细胞分泌胰岛素的途径
CHI分为三大类：与围产期应激有关的一过性疾病、单基因缺陷所致疾病、综合征相关疾病。不同类型CHI的临床特征、低血糖的严重程度和治疗持续时间各不相同。然而，所有形式的CHI都很可能发生低血糖性脑损伤和发育迟缓，及时识别和启动治疗能最大限度地降低神经系统不良后果。
围产期应激性高胰岛素血症（PSHI）是由围产期应激原（如胎盘功能不全或出生窒息）引起的新生儿一过性HI。提示PSHI风险的临床特征包括胎儿生长受限或小于胎龄、先天性心脏病，以及宫内感染或母亲子痫前期病史。PSHI的机制仍然未知，但可能与胎儿缺氧有关。
单基因型CHI可由多种致病基因突变导致，截至目前共报道有 9 种致病基因可引起CHI（表4-2）。其中 KCNJ11 基因和 ABCC8 基因失活突变是最常见的病因，占CHI的40%～45%，其他基因突变占 5%～10%，其余病因不明。
（1） GCK 基因突变： GCK 基因编码GCK，GCK催化葡萄糖生成 6-磷酸葡萄糖氧化供能， GCK 基因激活突变时，6-磷酸葡萄糖产生增加，ATP/ADP增加，胰岛素不适当分泌，多为常染色体显性遗传。该类患者临床表现较轻，空腹和餐后血糖都低，血胰岛素水平轻中度升高，婴儿期至成人均可发病，大部分对二氮嗪治疗有效。
（2）KATP通道：胰岛B细胞上的KATP通道由SUR1 和Kir6.2 两种亚单位组成，SUR1 由 ABCC8 基因编码，Kir6.2 由 KCNJ11 基因编码。SUR1 是KATP通道的调节亚单位，二氮嗪、磺脲类及格列奈类药物可与其结合，影响KATP通道。SUR1 能感受细胞内ATP/ADP浓度的变化，当ATP/ADP升高时Kir6.2 关闭，引起细胞膜去极化，使电压门控的钙离子通道打开，形成钙离子内流，促使胰岛B细胞释放胰岛素。SUR1 及Kir6.2 失活导致KATP通道持续关闭，胰岛B细胞持续去极化，胰岛素持续不适当分泌。KATP通道异常导致的CHI是最严重的类型，患者体重常为大于胎龄儿，出生后即表现为严重的持续性低血糖症，常伴有低血糖引起的惊厥、肌张力低下、喂养困难、呼吸暂停，致死率高。
（3） GLUD1 基因突变： GLUD1 基因编码谷氨酸脱氢酶（GDH），催化谷氨酸水解生成α-酮戊二酸和氨，α-酮戊二酸进入三羧酸循环氧化供能，使ATP/ADP升高，KATP通道关闭，胰岛素过度释放，同时氨基酸代谢产生大量氨，血氨升高。患儿出生体重正常，低血糖程度较轻，长时间空腹或蛋白质饮食可诱发低血糖发作，亮氨酸是GDH的激活剂，患儿常于从低蛋白的母乳改为婴儿配方奶时发病，对二氮嗪治疗有效，可通过限制蛋白质摄入来避免低血糖发生。
（4）其他基因突变：其他类型较少见。
表4-2 目前已知的CHI致病基因
注：AR，常染色体隐性；AD，常染色体显性；DN，散发；F，局灶型；D，弥漫型；HI/HA，高胰岛素高血氨综合征；MODY，青少年的成人起病型糖尿病；LBW，高出生体重；EIHI，运动诱导的高胰岛素血症性低血糖。
根据CHI患者胰岛细胞的增生情况，将其分为弥漫型、局灶型和非典型 3 种。弥漫型表现为胰腺弥漫分布增大的B细胞，而局灶型则表现为局灶性结节或腺瘤样增生肥大的B细胞，非典型为局部的部分B细胞增生。局灶型一般经病灶切除后可以治愈；弥漫型或非典型CHI一般不建议手术，仅用药物治疗；部分低血糖严重的弥漫型可考虑行胰腺次全切除，后期可能发展为糖尿病。目前认为弥漫型的发生机制是纯合或复合杂合突变；局灶型是具有遗传自父系的突变基因，而后又发生母系等位基因丢失的结果；非典型与部分复合杂合突变存在关联。
CHI的实验室证据包括胰岛素和/或C肽水平、β-羟基丁酸（BOHB）和游离脂肪酸（FFA）水平下降，以及在低血糖发生时胰高血糖素引起的血糖反应等。
（1）胰岛素或C肽：当空腹血糖＜3mmol/L时同步胰岛素＞3μIU/ml，C肽＞0.6ng/ml，考虑内源性胰岛素依赖性低血糖可能性大。
（2）BOHB和FFA：胰岛素抑制脂解和生酮作用，导致低血糖时BOHB和FFA水平低下。BOHB浓度＜1.8mmol/L对HI的敏感性和特异性为 100%，血浆FFA浓度＜1.7mmol/L对HI的敏感性和特异性分别为 87%和 100%。
（3）胰高血糖素引起的血糖反应：给予胰高血糖素后血糖上升幅度≥ 30mg/dl与HI相符，反映了胰岛素对肝的过度作用。胰岛素抑制肝糖原分解，导致低血糖时肝糖原储备过高。
（4）胰岛素自身抗体：用于鉴别IAS。
（5）内分泌激素：ACTH、血F、GH、IGF-1、甲功用于鉴别升糖激素不足或非胰岛细胞肿瘤。
（6）基因检测：目前对CHI患者的全面基因检测是结合Sanger测序和靶向下一代测序进行的。单基因糖尿病和高胰岛素血症常见原因的Sanger测序作为一线检测进行，因为这可以帮助指导紧急临床治疗。对于常见遗传原因之一中未发现突变的患者，使用靶向下一代测序对CHI的所有已知原因进行检测。
胰岛素瘤为成人非糖尿病性低血糖最常见的病因，发病中位年龄为 50 岁，无明显性别差异，以空腹低血糖为主，也可表现为餐后低血糖，73%的患者仅在空腹出现低血糖症状，21%的患者既有空腹低血糖症状也有餐后低血糖症状，6%的患者仅出现餐后低血糖症状，可表现为意识模糊、视觉改变和行为异常。胰岛素瘤起病隐匿，多为＜1cm病灶，发生在胰头、胰体和胰尾的比例大致相同，90%胰岛素瘤为单发、良性，10%胰岛素瘤为恶性、多发病灶或者合并MEN1。而CHI患者起病年龄早，非胰岛素瘤好发人群，临床表现较轻，影像学检查无胰腺病灶。
对于全垂体功能减退新生儿，禁食和胰高血糖素刺激试验的生化结果无法与新生儿CHI区分。对于有中线缺陷（如鼻后孔闭锁或腭裂）或小阴茎的低血糖新生儿，应怀疑全垂体功能减退，可进行相应的激素检测以确诊。
用于治疗CHI的药物有以下几种（图4-2）。
（1）二氮嗪：作用于胰岛B细胞的SUR1 受体，使KATP通道保持开放，维持细胞膜的极化状态，避免胰岛素持续释放。除 ABCC8 和 KCNJ11 基因隐性失活突变引起的CHI对二氮嗪无效外，其余大部分类型CHI均可使用二氮嗪治疗，常用的起始剂量为5～20mg/（kg·d），可能的不良反应包括多毛、水钠潴留、低血压等。
（2）生长抑素类似物：奥曲肽可与生长抑素受体 2、5 结合，抑制胰腺的内分泌及外分泌功能，减少胰岛素释放，可用于治疗CHI。但药物价格较昂贵，多用于二氮嗪无反应的患者。
（3）胰高血糖素：可拮抗胰岛素作用，促进肝糖原分解。但胰高血糖素作用时间短，每日需多次皮下注射，药物容易形成结晶，有出现皮肤坏死性红斑的风险，通常只作为低血糖时的短期用药。
如药物治疗效果不佳或药物治疗依从性差，可考虑行胰腺部分切除术，但术后有发生糖尿病的风险。
图4-2 CHI诊治流程
本病的预后取决于患者的CHI类型及严重程度，最严重的并发症是低血糖脑病。部分患者最终演变为糖尿病，其机制可能为胰岛B细胞过度分泌胰岛素造成胰岛素抵抗及大量的胰岛B细胞凋亡。部分经药物治疗的患者，随年龄增长血糖可逐渐恢复正常，甚至可以停药。
［1］ GALCHEVA S，DEMIRBILEK H，AL-KHAWAGA S，et al.The genetic and molecular mechanisms of congenital hyperinsulinism［J］.Front Endocrinol（Lausanne），2019，10：111.
［2］ SUNEHAG A，HAYMOND MW.Waltham（MA）：Up to date；2016.Pathogenesis，clinical features，and diagnosis of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy［Internet］［2016 Mar 29］.
［3］李伟，肖新华.先天性高胰岛素血症［J］.医学研究杂志，2016，45（1）：11-16.
［4］ John C M，Agarwal P，Govindarajulu S，et al.Congenital hyperinsulinism：diagnostic and management challenges in a developing country-case report［J］.Ann Pediatr Endocrinol Metab，2017，22（4）：272-275.
［5］ Houghton JAL.Diagnostic genetic testing for monogenic diabetes and congenital hyperinsulinemia［J］.Methods Mol Biol，2020，2076：129-177.
（赵 媛 李 伟）