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患者，女性，39 岁。因“间断出汗、手抖 5 年，发作性意识不清 1 年”入院。
患者从 2015 年开始于餐前或未及时进餐时出现饥饿感、出汗、手抖，否认心悸、意识模糊，进食后好转，未测血糖，每月 1～2 次，未在意。2019 年夏天某日，患者早餐正常进食，午餐未吃，约下午 2 点在开车过程中出现饥饿感、困乏、意识不清，停车后失去意识，后被警察叫醒，醒来后觉头晕、乏力、视物模糊，不能回忆当时情况，未测血糖，进食牛奶及面包后逐渐好转。2020 年开始，患者餐前饥饿感、出汗、手抖症状较前发作频繁，每周 4～5 次，有时伴有口角、下肢发麻，严重时会伴有视物不清，未测血糖，进食后可好转。2020 年 2 月和 5 月各出现一次意识不清，分别发生于凌晨 2 点睡眠中及午餐前，表现为大汗、叫不醒，家属喂食糖水或食物后好转。2020 年6 月就诊广东省人民医院，行饥饿试验约 4 小时出现低血糖反应，测Glu 1.59mmol/L，INS＞6945pmol/L，C肽 1.25nmol/L，β-羟丁酸＜0.20mmol/L；IAA 57.66%（0～5），ANA、ANCA（-）；腹部增强MRI：胰腺未见明确占位性病变。考虑“自身免疫性低血糖症”，予阿卡波糖 100mg tid，泼尼松 5mg tid×1 个月，后加量至 10mg tid×1 个月，同时增加蛋白质摄入并规律加餐，低血糖发作频率较前减少，每月 2～3 次，未再出现意识不清，偶测餐后血糖 10.9mmol/L。2020 年 8 月 31 日于中山大学附属第一医院住院，行超声内镜及超声造影：胰腺未见明显占位性病变； 18 F-FDG、 18 F-DOPA和 68 Ga-DOTANOC-PET/CT：胰腺密度未见明显异常，糖代谢、多巴显像、生长抑素受体显像未见异常。考虑“胰岛素瘤”待除外，予停用阿卡波糖，泼尼松减量至 5mg tid，至 10 月中旬减停，低血糖症状及频率同前。2020 年 10 月 24 日就诊我院门诊，为求进一步诊治收入我科病房。病程中患者一般情况可，近 1 年体重增加 3.5～4.0kg。自觉记忆力明显下降，反应较前变慢，注意力不易集中。否认胰岛素及含巯基类药物使用史。
乙肝病毒携带者。妊娠糖尿病病史，未使用胰岛素。
无特殊。
母亲患肾结石。
血压 120/73mmHg，BMI 25.7。黑棘皮征（-），心、肺、腹查体无特殊，双下肢无水肿。
［低血糖相关］ GA% 12.9%，HbA1c 4.5%；IAA：阳性（＋），＞400RU/ml；2 次低血糖症状时（午餐前、空腹）血及尿化验结果见表2-1。
表2-1 2次低血糖发作时血及尿化验结果
5 小时口服葡萄糖耐量试验结果（5 小时出现低血糖反应）见表2-2。
表2-2 5小时口服葡萄糖耐量试验
聚乙二醇（PEG）沉淀前后胰岛素见表2-3。
表2-3 直接测定聚乙二醇处理后及酸处理后胰岛素水平 单位：μIU/ml
［胰岛素自身免疫综合征病因筛查］ C4 0.095g/L，ESR、hs-CRP、免疫球蛋白 3 项、抗链球菌溶血素O、类风湿因子、抗核抗体谱（17 项）、系统性血管炎相关自身抗体谱（4 项）、自身抗体（9 项）、抗磷脂抗体谱 6 项、血清IgG4 均（-）；血清免疫固定电泳（IgA＋IgG＋IgM）：IgGλ阳性（＋）；血清蛋白电泳：M蛋白 10.5%（计算M蛋白定量 7.45g/L）；尿免疫固定电泳 3 项：（-）；血游离轻链定量：κ 15.9mg/L，λ 25.0mg/L，κ/λ 0.636；24 小时尿M蛋白定量：0。骨髓涂片：粒红比 3.39∶1，红细胞形态大致正常，呈缗钱状排列，淋巴细胞、单核细胞及浆细胞比例和形态正常；骨髓活检：（髂后上棘）可见少许散在浆细胞浸润。
［M蛋白相关病情评估］
Hb 131g/L，Cr 76μmol/L，Ca 2.36mmol/L，LDH 124U/L，血β
2
-MG 1.9mg/L；ESR、BNP、心肌酶（-）；尿β
2
-MG、α
1
-MG、UNAG/Cr正常；血气分析：pH 7.38，PCO
2
41mmHg，PO
2
106mmHg，
（P，st）c 24.2mmol/L；超声心动图：心脏结构与功能未见明显异常。
［胰岛素瘤筛查］ 生长抑素受体显像：胰腺及胃壁未见神经内分泌肿瘤征象；胰腺灌注增强CT：胰腺灌注未见明显异常；肝内多发血管瘤。
结合患者临床表现及辅助检查，考虑胰岛素自身免疫综合征（IAS）诊断明确，同时患者M蛋白阳性，但无其他靶器官受累表现，考虑为意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）。
经过内分泌科大查房及血液科会诊，考虑不除外MGUS为引起IAS的主要原因，可尝试使用抗浆细胞治疗。具体方案为：伊沙佐米 4mg d1、8、15，来那度胺 25mg d1～21，地塞米松 40mg d1、8、15、22，每 4 周为一个疗程，同时予阿昔洛韦 200mg qd，阿司匹林 100mg qn预防药物不良反应。4 个疗程后门诊随诊，在控制饮食（避免甜食及过多碳水化合物），无需加餐及生玉米淀粉，无低血糖发作，监测随机血糖4～6mmol/L，偶在剧烈运动或大量进食甜食后出现低血糖。复查IAA（＋），稀释后效价较前下降，空腹血糖 4.4mmol/L，胰岛素 84.4μIU/ml，C肽 0.91ng/ml，M蛋白5.8%，定量 3.54g/L。因用药后患者出现严重便秘，且目前基本无低血糖发作，在与血液科沟通后，暂缓后续治疗，继续动态观察。
患者中年女性，慢性病程。主要临床表现为餐前饥饿感、出汗、手抖，曾有 3 次空腹或餐前的发作性意识障碍，多次测血糖＜3mmol/L，进食后好转，符合Whipple三联征，考虑低血糖症诊断明确。
进一步检查发现在血糖＜3mmol/L时，胰岛素＞3.0μIU/ml，C肽＞0.6ng/ml，符合内源性高胰岛素性低血糖症。患者成人起病，表现为餐前及空腹低血糖，间断餐后血糖轻度升高，血糖＜3mmol/L时，胰岛素水平显著升高＞100μIU/ml，胰岛素/C肽摩尔比＞1，IAA高效价阳性，使用PEG处理后，胰岛素明显下降，但低于酸处理后总胰岛素，胰腺CT/MRI、奥曲肽显像、PET/CT未见胰腺神经内分泌肿瘤表现，考虑IAS诊断明确。
IAS的病因方面，该患者无可疑药物服用史，无自身免疫病的临床表现，筛查自身抗体均阴性，而血免疫固定电泳提示M蛋白阳性，高度怀疑是MGUS/多发性骨髓瘤（MM）导致的IAS。本例患者血免疫固定电泳提示IgGλ型M蛋白，M蛋白定量7.45g/L，骨髓涂片中浆细胞＜10%，无溶骨性病变、贫血、高钙血症、肾衰竭及高黏滞血症，无肾小管功能异常、肝脾大、周围神经受累等表现，考虑为MGUS。
MM/MGUS引起IAS十分罕见。检索文献发现目前共有 11 例病例报道，主要机制是B淋巴细胞克隆产生的单克隆抗体与自身抗原相互作用，产生高结合力低亲和力的抗体，文献中报道 10 例为IgG型，仅 1 例为IgA型。MM/MGUS中单克隆蛋白持续存在，则IAS不会出现自发缓解，可通过血浆置换、给予糖皮质激素甚至化疗，以降低抗胰岛素结合单克隆球蛋白的水平。虽MGUS处理原则是随访观察，不需要治疗。但因本例患者高度怀疑MGUS是IAS的病因，因此在血液科的指导下并征得患者和家属知情同意后进行了试验性抗浆细胞治疗。经过 4 个疗程抗浆细胞治疗，患者M蛋白、空腹胰岛素、IAA水平均有所下降，低血糖症状也得到明显缓解。
低血糖是一个生化指标，指血糖＜3mmol/L，此时患者多数有低血糖相关症状和体征，也可没有。低血糖反应是一个临床症状学名词，指与低血糖相关的临床症状和体征，包括交感神经兴奋和中枢神经系统受抑制的表现，此时血糖多低于 3mmol/L，也可不低。低血糖症指血糖＜3mmol/L，同时有低血糖相关临床症状和体征，且通过口服或静脉补糖后低血糖纠正、症状缓解，又称Whipple三联征。
人体内存在的唯一一种降糖激素，即胰岛素，胰岛素通过促进组织利用葡萄糖、抑制肝糖原分解、抑制糖异生从而降低血糖。人体内存在 5 种升糖激素，分别为胰高血糖素、儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）、皮质醇、生长激素和甲状腺激素，它们通过不同的机制升高血糖。正常情况下，当机体血糖＜4.6mmol/L时，胰岛素分泌受抑制。而在胰岛素诱导的低血糖试验中，不同升糖激素分泌的阈值存在不同，胰高血糖素和儿茶酚胺是首先升高的激素，在血糖＜3.8mmol/L时开始升高，其次是生长激素，最后是皮质醇。
（1）交感神经兴奋的表现：主要由儿茶酚胺释放增加引起，是机体的保护性反应，在血糖下降初期出现，包括大汗、颤抖、饥饿感、心悸、视物模糊、乏力、面色苍白等。
（2）中枢神经系统受抑制表现：在血糖持续严重降低时出现，主要是中枢神经系统缺糖、缺氧表现，中枢神经越高级，受抑制越早，恢复越迟，临床表现十分多样。可出现意识模糊、定向障碍、语言障碍、精神行为异常、躁动、癫痫，甚至出现昏迷。如果脑组织长期处于比较严重的低血糖状态，可能出现记忆力下降、智力减退、性格改变等表现。
（3）其他表现：肝病、恶性肿瘤等原发病表现，若为胰岛素瘤，还可能出现垂体瘤、甲状旁腺瘤等相关表现。
首先需要在出现低血糖时进行静脉血糖、胰岛素、C肽、胰岛素原、酮体检测，初步判断低血糖症病因。若患者无自发性低血糖，则需要进行饥饿试验。少数患者仅出现餐后低血糖，则需在进餐后监测血糖变化。
目前常用的是延长的 72 小时饥饿试验。具体操作步骤如下：从最后一餐开始记录时间作为饥饿试验的开始，此后不能摄入任何有热量的食物，可饮水（无能量、不含咖啡因）；观察患者的状态，保证在清醒时间是活跃的；每 6 小时采集血液标本测定葡萄糖、胰岛素、C肽、胰岛素原，当血糖≤3.3mmol/L后，采血间隔缩短至 1～2 小时；当血糖≤2.5mmol/L及患者出现低血糖症状或体征时终止试验；饥饿试验结束时，采血测血糖、胰岛素、C肽、胰岛素原、β-羟丁酸或尿常规检测，然后静脉注射 1mg胰高血糖素，注射后 10 分钟、20 分钟、30 分钟采血测葡萄糖（因国内无胰高血糖素药物，暂无法进行），之后患者可进食；若怀疑存在某种升糖激素的缺乏，在试验开始和结束时测定皮质醇、生长激素或胰高血糖素等检查。
在血糖≤3mmol/L时，若胰岛素≥ 3μIU/ml，则考虑为高胰岛素性低血糖症，包括内源性及外源性高胰岛素；若C肽同时≥ 0.6ng/ml，则考虑为内源性高胰岛素性低血糖症，否则考虑为外源性使用胰岛素。在血糖≤3mmol/L时，若胰岛素＜3μIU/ml，C肽＜0.6ng/ml，则考虑为非高胰岛素性低血糖症。
高胰岛素性低血糖症的原因主要包括：外源性使用胰岛素、使用胰岛素促泌剂、胰岛素瘤、先天性高胰岛素血症、非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征、胃旁路术后低血糖、胰岛素自身免疫综合征、B型胰岛素抵抗、糖尿病早期。
长期饥饿、摄食障碍、重度营养不良、严重肝肾疾病（糖原分解或糖异生障碍）、先天性糖代谢障碍（如糖原贮积症）、升糖激素缺乏（如腺垂体功能减退）、恶性肿瘤（分泌IGF-2、消耗过多碳水化合物）、严重感染等。
见表2-4。
表2-4 低血糖症常见原因检查结果解读
注：改编自 Williams Textbook of Endocrinology 第14版。NIPHS，非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征；PGBH，胃旁路术后低血糖症；CHI，先天性高胰岛素血症；IAS，胰岛素自身免疫综合征；IGF-2，胰岛素样生长因子2。
IAS是由于血中非外源性胰岛素诱导的高效价胰岛素自身抗体和高浓度免疫活性胰岛素引起反复性、严重自发性低血糖为特征的一种罕见疾病。
IAS中IAA的特点为高结合容量、低亲和力，因此血清中可检测到高浓度的血清免疫活性胰岛素和高效价的胰岛素自身抗体，以IgG最多见，IgM、IgA也可见，大多为多克隆抗体，亦有单克隆抗体报道。当胰岛素抗体与胰岛素结合时导致胰岛素作用障碍，出现高血糖，而胰岛素与抗体解离后导致胰岛素大量释放引起低血糖。
IAS较罕见，亚裔相对常见，1970 年由日本Hirata首次报道，是日本自发性低血糖症的第三大病因，女∶男＝1.2∶1，平均年龄为（54±19）岁。IAS临床表现为无规律的低血糖发作，42%患者出现餐后低血糖，31%患者出现空腹低血糖，也可出现运动后低血糖，可表现为高低血糖交替，低血糖同时有糖尿病或糖耐量异常，也可无餐后高血糖。无外源性胰岛素接触史，胰岛无病理异常。
IAS的辅助检查符合内源性高胰岛素性低血糖症的特点，胰岛素显著升高，常＞100μIU/ml，C肽和胰岛素原亦可升高，但与胰岛素升高程度不匹配，胰岛素/C肽摩尔比＞1；IAA效价显著升高；聚乙二醇沉淀后胰岛素下降。若合并自身免疫性疾病，可有相应自身抗体阳性。
首先是进行IAA检测，IAA检测阳性或效价升高，提示可能存在胰岛素自身抗体。但IAA检测存在假阴性的情况，因此IAA阴性不能除外IAS。检测方法包括免疫印迹法、酶联免疫法、微量平板放射免疫法，免疫印迹法是定性检查，敏感性低，特异性高，而酶联免疫法、微量平板放射免疫法是定量检查，尤其是微量平板放射免疫法是目前国际标准化工作组推荐检测IAA的方法，敏感性及特异性均高。因此，若临床工作中高度怀疑IAS但IAA检测阴性，可尝试更换其他检测方法。此外，还有两种方法可以间接证明体内存在胰岛素-胰岛素抗体免疫复合物，即聚乙二醇沉淀法和凝胶层析分离法。
聚乙二醇（PEG）可用于沉淀IgG类大分子，对于胰岛素无影响，如果体内存在胰岛素-IgG抗体免疫复合物，则会被PEG沉淀，从而导致沉淀后测定的胰岛素水平较沉淀前低。PEG沉淀法操作较简单，可作为初筛试验。
凝胶层析分离法是按照蛋白质分子量大小进行分离的技术。IgG的分子量远大于胰岛素，如果血清中存在胰岛素-IgG抗体免疫复合物，在经过凝胶层析柱时会比游离胰岛素更快洗脱出来，这时可在洗脱液中的大分子区间测得较高水平的胰岛素。凝胶层析分离法操作相对复杂，对实验技术有较高要求，可作为确诊试验。
IAS诱因包括：①遗传易感性，与HLA-DRB1*0406、HLA-DRB1*0403、DRB1*0404等基因型相关。②药物，含巯基药物（甲巯咪唑、α-硫辛酸、氯吡格雷、亚胺培南等）改变胰岛素空间结构（二硫键）从而改变胰岛素免疫原性诱发IAA产生；非巯基药物也可诱发，机制不详。③自身免疫性疾病，Graves病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症等。④浆细胞病，MM、MGUS。⑤病毒感染，麻疹、流行性腮腺炎、风疹以及柯萨奇B组病毒和HCV感染。
B型胰岛素抵抗是由于体内产生胰岛素受体抗体进而引起严重胰岛素抵抗相关的临床表现。45%患者出现难治性高血糖，胰岛素用量极大，43%患者也可出现高低血糖交替，化验提示胰岛素显著升高，胰岛素与C肽分离。此外，B型胰岛素抵抗会出现典型的黑棘皮征，女性患者会出现高雄激素血症、月经稀发、多毛等，多数患者血清中可检测出抗胰岛素受体抗体，IAA多阴性，或低效价阳性。
接受外源性胰岛素治疗的糖尿病患者也可能产生胰岛素抗体（IA），导致出现类似IAS的表现，被称为外源性胰岛素自身免疫综合征（EIAS）。实际上，接受胰岛素治疗的糖尿病患者中高达 40%会产生IA，但仅有 0.16%的患者会出现EIAS。与IAA不同的是，IA是对外源性胰岛素产生的抗体，二者产生机制及临床意义存在不同，但目前检测IA的试剂盒尚不能区分二者。IA的特点为低容量、高亲和力或者高容量、低亲和力。半衰期长，停用胰岛素后 1 个月效价下降，完全消失需 1～2 年。
EIAS患者常表现为血糖波动，常在餐后出现高血糖，而夜间出现低血糖，多见于2型糖尿病患者，常见的胰岛素剂型为预混胰岛素，患者可同时合并其他自身免疫性疾病，或伴有皮疹、瘙痒等过敏表现。
IAS的治疗包括停用可疑药物，调整饮食及饮食模式（少食多餐、减少碳水化合物摄入），药物治疗方面包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、免疫抑制治疗（糖皮质激素、免疫抑制剂）、CD20 单抗（利妥昔单抗），严重患者可行血浆置换。对于糖皮质激素一般选择小至中等剂量（如 30mg/d），对于免疫抑制剂的选择可在免疫科医师的指导下进行。既往我院 16 例IAS患者，3 例出现自发缓解，10 例在调整饮食及饮食模式后低血糖症状得到控制，仅 3 例使用免疫抑制剂治疗。
对于EIAS患者，也应进行饮食调整，若经过评估后胰岛B细胞功能保留，可停用胰岛素，换用非胰岛素降糖治疗，若必须使用胰岛素，可考虑更换胰岛素剂型，选择免疫原性更小的胰岛素种类。对于严重病例，也可应用糖皮质激素，必要时也可应用免疫抑制剂、血浆置换等。
总体而言，大部分IAS患者在 3～6 个月出现自发缓解，对于反复低血糖病例，饮食及饮食模式的调整可取得较好的效果，对于极少数的严重病例可能需要使用免疫抑制治疗。
EIAS也具有自限性，预后良好，80%患者在停用胰岛素后 1～3 个月自行缓解。
浆细胞疾病导致IAS的病例十分罕见，目前仅有 11 例报道。主要机制是B细胞克隆产生的单克隆抗体与自身抗原相互作用，产生高结合力/低亲和力的抗胰岛素抗体。11 例患者中，8 例为男性，3 例为女性，中位年龄为 63 岁，其中 4 例为MGUS，5 例为MM，1 例由MGUS进展至MM，1 例情况未知。10 例为IgG型，仅 1 例为IgA型。诊断为MM的患者中 3 例进行了抗浆细胞治疗，随着M蛋白的下降，低血糖症状得到缓解，1 例仅进行了阿卡波糖＋糖皮质激素治疗。这些病例提示MM/MGUS中单克隆蛋白持续存在，则IAS不会出现自发缓解，IAA水平和IAS症状的严重程度可能与MM的缓解-复发阶段相一致。
以前认为MGUS无器官损害表现，近年来也发现部分MGUS可出现器官损害，分类为有临床意义的单克隆丙种球蛋白血症（MGCS），指其他方面符合MGUS标准，但表现出与免疫球蛋白或其他机制有关的器官损害。但如何建立MGUS与器官损害之间的联系呢？一般包括直接联系和间接联系，直接联系包括组织活检证实浆细胞沉积或M蛋白组分沉积，或证实M蛋白存在特殊的抗体效应，如冷球蛋白组分鉴定，抗MAG抗体为IgM型抗体等，间接联系包括发现病例系列中M蛋白的共性存在，抗浆细胞治疗有效，特殊血清学标志物与M蛋白的相关性。在文献报道的 11 例病例中，部分通过体外试验直接证实了M蛋白即为抗胰岛素抗体，也有部分病例观察到M蛋白浓度与IAA效价水平、胰岛素水平及低血糖症状平行，从而间接证实二者相关。而本例患者，在接受了 4 个疗程抗浆细胞治疗后，M蛋白、空腹胰岛素及IAA水平均有下降，低血糖症状缓解，因此也间接证实IAS与MGUS之间的相关性。
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（余 洁 赵宇星）