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患者，女性，63 岁。因“反复晨起意识障碍、大汗，发现胰腺肿瘤 3 年”入院。
患者 3 年前因晨起不能唤醒发现低血糖，此后病情反复，发作时血糖在 2.0mmol/L左右。当时在外院检查CT（未见片）发现胰腺肿瘤伴脾静脉瘤栓、肝多发转移瘤，其他结果不详。行右肝肿物穿刺活检，病理诊断神经内分泌肿瘤（G2）。 68 Ga-GLP-1R-PET/CT及 68 Ga-DOTANOC-PET/CT均提示胰腺、肝脏多发高摄取病灶。后续予善龙（醋酸奥曲肽微球）20mg im一次，因低血糖加重停用。长期口服依维莫司 5mg qd，低血糖发作基本消失，监测空腹血糖 5mmol/L。2 年前复查CT（未见片）示肝部分病灶略缩小，其余同前。此后未再复查影像。1 年半前开始空腹血糖降至 3.5mmol/L左右，并出现双下肢水肿。半年前再次晨起不能唤醒，规律夜间加餐后仍有发作。并伴有间断低热，T max 37.5℃，曾应用静脉“头孢”无效。依维莫司加量至 7.5mg qd，因口腔溃疡不能耐受，维持 6.25mg qd，同时每日需进餐 8～9 次，仍有低血糖昏迷发作约1 次/月。病程中体重增加 12kg。
既往高血压病史 20 余年，未规律治疗。
无特殊。
无特殊。
血压 168/69mmHg，身高 162.5cm，体重 78.5kg，BMI 29.72，腰围 103cm。体型均匀肥胖，反应略迟钝，眼睑水肿，双手、双下肢轻度可凹性水肿。
［常规检查］ 血常规：WBC 7.87×10 9 /L，LY% 9.9％，NEUT% 83.6％，Hb 107g/L，MCV 81.8fl。尿常规：WBC 125cells/μl，BLD 25cells/μl，NIT（-）。ESR 83mm/h，hs-CRP 26.47mg/L，PCT、G试验、GM试验（-）。血生化：ALT 33U/L，AST 45U/L，GGT 187U/L，ALP 150U/L，LDH 293U/L，Alb 35g/L，Cr 96μmol/L，K 3.8mmol/L，Na 139mmol/L，Ca 2.11mmol/L，Glu 2.1mmol/L，TG 0.82mmol/L，LDL-C 2.92mmol/L。Lac 0.9mmol/L。血培养：发热时外周血培养（-）。
［糖代谢检查］ GA% 13.3%，HbA1c 5.2%。IAA（-）。住院期间曾在 2 次低血糖发作时化验，结果见表1-1。
表1-1 住院期间2次低血糖发作时化验结果
［MEN筛查］ GH 0.4ng/ml，IGF-1 143ng/ml；甲功：TSH 5.200μIU/ml，FT4 1.00ng/dl，FT3 2.96pg/ml；ACTH 26.9pg/ml，F（8am）19.6μg/dl；PTH 41.3pg/ml，T-25（OH）D 9.3ng/ml，β-CTX 0.22ng/ml，TP1NP 109.1ng/ml，24hUCa 1.80mmol，24hUP 18.00mmol；性激素：FSH 33.84IU/L，LH 15.13IU/L，P 0.45ng/ml，T 0.15ng/ml，PRL 9.8ng/ml，E 2 ＜15pg/ml；GASTRIN 18pg/ml；CT 9.89pg/ml；Glucagon 123.71pg/ml。
［影像学检查］ 生长抑素受体显像：胰体尾部生长抑素受体高表达灶，符合胰岛细胞瘤；肝内弥漫分布低密度灶，部分生长抑素受体高表达，均考虑转移可能性大。 68 Ga-Exendin4-PET/CT：胰体部摄取异常增高肿物，肝内大量摄取异常增高结节，均为GLP-1R过度表达，考虑胰体部胰岛素瘤伴肝内多发转移（图1-1）。 68 Ga-DOTATATE-PET/CT：肝内多发SSTR高表达、轻度表达或不表达结节，与 68 Ga-Exendin4-PET/CT相比，大部分GLP-1R高表达病灶呈轻度摄取或不摄取，仅部分病灶高摄取 68 Ga-DOTATATE（图1-2）。腹盆增强CT：胰腺体尾部片状低强化占位，恶性可能；脾静脉近心段内充盈缺损，瘤栓可能；脾动脉局部受包绕可能，管腔变窄；肝多发低强化结节、团块影，多发转移瘤可能性大；动脉期肝左叶强化增高灶，异常灌注可能。患者无法配合MRI检查。
图1-1
68
Ga-Exendin4-PET/CT
注：胰尾高表达病灶，肝内多发高表达病灶。肝病灶在两种PET/CT上的摄取存在差异。
图1-2 68 Ga-DOTATATE-PET/CT
恶性胰岛素瘤（G2，cT 3 N 1 M 1a ，Ⅳ期），多发肝转移，脾静脉瘤栓，肿瘤热可能，高血压病（2 级，很高危）。
入院后继续口服依维莫司 6.25mg qd，加用生玉米淀粉，仍有反复低血糖发作。住院期间曾出现右前臂、右手肿胀（输液侧），皮温升高，体温升高至 38.6℃，不伴尿频、尿痛，不排除泌尿系感染、皮肤软组织感染，予头孢曲松抗感染后，体温高峰逐渐下降至37.5℃左右，右前臂肿胀好转，ESR降至 44mm/h，hs-CRP降至 8.22mg/L。经内分泌科大查房及多科会诊，逐渐将依维莫司加至 10mg qd，并行肝动脉介入栓塞治疗。
患者老年女性，以低血糖昏迷起病，不伴明显心悸、多汗等交感神经兴奋症状，以清晨发作为主，发作时血糖降低至 2mmol/L或更低，加餐或静脉输注葡萄糖后可迅速缓解。故低血糖症诊断明确。结合多次查低血糖发作时胰岛素、胰岛素原、C肽不适当显著升高，支持内源性高胰岛素性低血糖症。其中常见病因包括胰岛素瘤、反应性低血糖、胰岛素自身免疫综合征、非胰岛素瘤性胰源性低血糖、药物性低血糖（如外源性胰岛素、胰岛素促泌剂）等。根据患者临床表现、影像及肝内病灶穿刺病理结果，考虑恶性胰岛素瘤诊断明确。支持依据包括：①典型的临床表现。低血糖发作以空腹发作为主，发作时交感神经兴奋症状不明显，而以中枢神经系统抑制症状为首发表现。并且病程中低血糖呈进行性加重趋势，体重增加明显。②典型的影像学表现。胰腺病灶位于胰尾，呈高强化，形态相对规则，支持神经内分泌肿瘤表现，同时存在多发肝转移灶。多种功能影像进一步印证，奥曲肽显像、 68 Ga-DOTANOC-PET/CT阳性均支持神经内分泌肿瘤， 68 Ga-Exendin4-PET/CT作为胰岛素瘤特异性的显像方式，更进一步支持诊断。③病理活检。肝内病灶的活检明确为神经内分泌肿瘤（G2），因此进一步明确为胰腺神经内分泌肿瘤肝转移。
胰岛素瘤可以作为遗传综合征表现的一部分，如多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）、VHL病、结节性硬化症、神经纤维瘤病 1 型等。结合此患者病史及相关筛查结果，上述综合征证据不足。
胰岛素瘤的首选治疗手段为手术切除肿瘤。而恶性胰岛素瘤的治疗更为复杂、棘手。治疗的最终目标是减少低血糖发作，提高生活质量，并尽可能延长寿命。该患者根据功能影像结果，考虑已出现多发肝转移和脾静脉瘤栓，肿瘤范围广泛，手术根治可能性为零。后续选择生长抑素类似物效果不佳，依维莫司在可耐受的剂量下基本能够控制低血糖症状。后续可选的治疗手段还包括肝转移灶介入治疗、传统全身化疗等。结合各种治疗的可及性及患者个人意愿，最终选择优先介入处理肝转移灶，并尝试加量依维莫司。
胰岛素瘤是功能性胰腺神经内分泌肿瘤中最多见的类型（占 94.8%），但其患病率仍然很低，为（1～4）/100 万。其中转移的病例更为罕见，占所有胰岛素瘤病例的6%～10%，估算发病率低于 0.27/100 万人年，近 20 年恶性胰岛素瘤较以往有增多，可能与诊断技术提高有关。
胰岛素瘤的良恶性根据肿瘤行为区分，即出现局部侵犯或远处转移，是诊断恶性胰岛素瘤的依据。病理检查虽然有一定价值，但不作为诊断恶性胰岛素瘤的依据。根据WHO制定的《胰腺神经内分泌肿瘤分类和分级标准（2019，第 5 版）》，可以根据核分裂象和Ki-67 指数将胰腺神经内分泌肿瘤分为高分化神经内分泌肿瘤、低分化神经内分泌癌和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNEN）。高分化神经内分泌肿瘤又可根据细胞增殖活性分为G1、G2、G3 三级。虽然镜下病理所见的增殖活性与肿瘤行为有一定相关性，但并不绝对。因此，恶性胰岛素瘤的诊断有时是相对滞后的。
恶性胰岛素瘤更常见于 50～60 岁人群，无明显性别差异。主要的临床症状仍与低血糖相关，尤其是中枢神经系统抑制症状更突出，但症状与肿瘤负荷之间是否相关仍存在争议。一般恶性胰岛素瘤更大（直径 3.0～6.2cm），约 80%良性胰岛素瘤在 2cm以下，但并非绝对。因此，从临床表现来识别恶性胰岛素瘤有较大困难。大部分恶性胰岛素瘤在初次就诊时已存在转移，而在既往确诊的胰岛素瘤术后随访的患者中，发生肝转移的比例为 2%。最常见的转移部位为肝，但也可以转移至腹膜后淋巴结、骨骼、肺等部位。
胰岛素原作为胰岛素的前体，其本身的降血糖作用几乎可以忽略，但在静脉血糖＜3.0mmol/L时，胰岛素原＞5pmol/L可用于胰岛素瘤的定性诊断。有研究显示，与良性胰岛素瘤相比，恶性胰岛素瘤的血清胰岛素原浓度更高，胰岛素原/胰岛素摩尔比更高，存在统计学差异，这一改变可能提示肿瘤分化不良。由于激素水平的个体差异巨大，诊断恶性的敏感性和特异性较差，故暂不适用于临床。
胰腺神经内分泌肿瘤是MEN1 的主要表型之一，外显率在 30%～80%，常呈多发，其中胰岛素瘤在MEN1 中并不少见。因此对所有胰岛素瘤患者均需要考虑MEN1。恶性胰岛素瘤在MEN1 中的比例并不清楚，但有研究显示，在良性胰岛素瘤和恶性胰岛素瘤当中，MEN1 的比例相近（均在 7%～8%），且合并MEN1 是预后不良的因素。因此，恶性胰岛素瘤患者也需要考虑MEN1，并进行相关筛查和处理。
胰岛素瘤的分期参考胰腺神经内分泌瘤。目前广泛采用的是美国癌症联合委员会（AJCC）于 2017 年发布的第 8 版TNM分期。此外，WHO和欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）也有各自的TNM分期，前者的分期与外分泌胰腺癌一致，后者与AJCC的分期仅有细微的差别。目前尚无证据显示哪种分期方法最优。我国学者在AJCC和ENETS分期的基础上提出了改良分期系统，进行了更合理的预后分层，也有一定参考价值。值得注意的是，上述肿瘤分期方法是基于大量功能性及非功能性胰腺神经内分泌瘤的生存数据得出的，而针对某一种功能性肿瘤可能存在其局限性。
目前胰岛素瘤常用的影像学手段中，认为敏感性较好的包括灌注增强CT、增强MRI、GLP-1 受体-PET/CT、生长抑素受体-PET/CT等，后两者可以行全身扫描，对于肿瘤分期有重要作用。目前认为生长抑素受体-PET/CT（如 68 Ga-DOTATATE或 68 Ga-DOTANOC）在肿瘤全身评价、检出胰腺外病灶等方面有一定优势。GLP-1 受体-PET/CT（如 68 Ga-Exendin4）对于良性胰岛素瘤的敏感性佳，也可作为检查选择之一。与良性胰岛素瘤相比，恶性胰岛素瘤常低表达或不表达GLP-1 受体，而生长抑素受体 2 亚型表达升高（36% vs. 73%）。本例患者的结果却相反，这种现象在文献中也有报道，提示肿瘤存在异质性。 18 F-FDG-PET/CT对良性胰岛素瘤的敏感性不佳，但对于增殖活跃的G3 级胰腺神经内分泌肿瘤或癌及转移病灶有较好的敏感性，且其摄取与肿瘤行为有一定相关性，肿瘤对 18 F-FDG摄取高，常提示增殖活跃、侵袭性强。但限于恶性胰岛素瘤临床罕见，上述几种检查孰优孰劣数据尚不充分。而且在不同器官和部位，不同影像学检出肿瘤灶的敏感性也有所差异，以肝为例，增强MRI仍然有着不可替代的作用。因此在选择检查时，不同检查相互结合可以获得更高的敏感性，但同时也需要结合后续的治疗手段进行针对性的选择，如拟行肝转移灶介入治疗者，增强MRI为首选推荐；而拟行肽受体放射性核素治疗PRRT者，相应核素PET/CT则作为首选。
与其他功能性内分泌肿瘤处理的原则相似，即使是已经发生转移的胰岛素瘤，手术仍然是第一选择，但并不适合所有病例。手术的目的是控制症状和长期治愈，也是决定手术与否的主要根据。因此，即使有肝或淋巴结转移，若可以同时切除原发灶和转移灶，也应该考虑手术。此外，还需要考虑术后并发症、生活质量等诸多因素，结合患者意愿综合决定。对于转移灶不可切除的病例，是否需要切除原发灶仍然有争议，因为这种姑息手术对改善症状效果不确定，还可能引起手术并发症。也有研究显示，切除原发灶后患者的无进展生存期可能会延长。
对于恶性胰岛素瘤弥漫性肝转移的病例，异体肝移植也是可选择的手术，目前推荐的适合肝移植的条件包括：① Ki-67≤10%的低级别pNEN。②原发灶的引流必须通过门静脉系统。③年龄≤55 岁，肝转移瘤负荷＜50%（有激素症状者＜75%）。④原发灶及肝外转移灶已全部切除。⑤肝转移瘤对治疗反应良好或维持稳定至少 6 个月。接受肝移植的胰腺神经内分泌肿瘤患者，其 5 年生存率为 33%～60%，但多数仍会复发，故肝移植不作为常规治疗手段。
介入治疗对于肝原发和转移肿瘤都是常用的手段，对于无法切除、伴有明显症状且经生长抑素类似物（SSA）无法控制的胰腺神经内分泌肿瘤肝转移灶，可选择此类治疗，可以单独应用或与手术相结合。主要包括肝动脉栓塞和消融两类。肝动脉栓塞又可分为单纯栓塞、放疗栓塞、化疗栓塞等，即在肝动脉造影时注射栓塞剂、同位素标记微球、细胞毒药物等。其中 73%～100%可达到症状改善，33%～50%可达到肿瘤影像学缩小，症状控制时间可达 14～22 个月。消融术可分为冷冻消融、微波消融和射频消融等，对于直径＜5cm的肝转移灶，症状缓解率达 70%～80%，缓解期在10～11 个月。但上述治疗是否能够延长生存尚无定论。
依维莫司作为mTOR抑制剂，通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，达到抑制细胞增殖的作用，而胰腺神经内分泌肿瘤也存在Akt/mTOR通路调节异常。RADIANT-3 研究（ n ＝410）显示，针对低中分化的进展期胰腺神经内分泌肿瘤，依维莫司（10mg qd）组患者的中位无进展生存期显著优于安慰剂组（11.0 个月 vs. 4.6 个月），18 个月无进展生存率高于安慰剂组（34% vs. 9%）。依维莫司通过多种机制治疗恶性胰岛素瘤。同时，Akt/mTOR信号通路异常也与外周组织的胰岛素抵抗有关，因此推测依维莫司也可模拟这一改变，改善低血糖。其机制包括：①影响骨骼肌和脂肪组织中由GLUT4 介导的葡萄糖吸收。②影响胰岛素介导的肝糖异生。③影响胰岛B细胞的胰岛素分泌。在胰岛素瘤细胞中也发现依维莫司能够直接抑制胰岛素原/胰岛素的分泌。在RADIANT-3 研究包含的 12 例胰岛素瘤病例中，11 例的低血糖均有所改善。
依维莫司广泛应用于多种实体器官移植后抗排斥反应、恶性肿瘤领域，因此安全性数据充足。在抗肿瘤领域中常见的不良反应包括外周水肿、高血压、高血糖、高胆固醇血症、皮疹、皮肤瘙痒、口腔炎、呕吐、腹泻、乏力、低钙血症、低钾血症、体重下降、骨髓抑制、凝血功能障碍、感染、发热、血肌酐升高等。神经内分泌肿瘤的临床研究显示，大多数不良事件为 1 级或 2 级，发生频率至少为 10％，最常见不良反应主要包括口腔炎（64％ vs. 安慰剂组 17％），皮疹（49％ vs. 10％）、腹泻（34％ vs. 10％）、疲劳（31％ vs. 14％）、感染（23％ vs. 6％）。罕见的不良反应包括机会性感染、间质性肺疾病，甚至可导致死亡。肾衰竭并非药物禁忌，肝衰竭者需减起始量并监测肝功能。
生长抑素可以调节体内多种激素的分泌，除抑制胰岛素分泌外，还会抑制生长激素、胰高血糖素等升糖激素的分泌，因此对血糖的影响较为复杂。不同SSA对不同亚型的生长抑素受体亲和力有差异，如奥曲肽和兰瑞肽主要作用于生长抑素受体 2 亚型（SSTR2），因此，如果胰岛素瘤表达并非主要表达SSTR2，则用药后可能会加重低血糖。相比之下，帕瑞肽可以作用于SSTR1 和SSTR5，故可呈现出与奥曲肽不同的疗效。在库欣病、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤患者，甚至是在健康受试者身上都显示，帕瑞肽可引起高血糖，主要机制为抑制胰岛素分泌、降低肠促胰岛素敏感性。研究显示，多数胰岛素瘤的SSTR2 呈低表达，而恶性胰岛素瘤SSTR5 呈高表达。帕瑞肽在部分恶性胰岛素瘤引起的顽固性低血糖病例中显示出较好的效果。总之，SSA对于胰岛素瘤的血糖影响不可预料，必要时应当在严密监测下试用。
SSA在神经内分泌肿瘤治疗中的地位不容否认，两项随机对照试验充分说明了其抗增殖作用，即PROMID研究（奥曲肽LAR）和CLARINET研究（兰瑞肽）。PROMID研究共纳入 85 例高分化中肠NET，奥曲肽治疗可以显著推迟肿瘤进展（14.3个月 vs. 6 个月），但是对于总体生存未见获益。CLARINET研究共纳入 204 例进展期胃肠胰NET，兰瑞肽治疗可以显著改善无进展生存（ HR ＝0.47）。因此，对于不能手术的恶性胰岛素瘤，SSA可作为一线治疗，预期能够达到维持肿瘤稳定的目的。
除上文提到的SSA和依维莫司外，二氮嗪、糖皮质激素也可以用于控制低血糖。二氮嗪受制于国内的可及性及其不良反应，临床应用不多。二氮嗪能够开放胰岛B细胞ATP依赖钾通道，通过肾上腺素能抑制B细胞释放胰岛素，增加肝糖异生，减少肌细胞对葡萄糖摄取，从而升高血糖，主要用于基因突变导致的先天性高胰岛素血症。主要的不良反应包括水潴留、多毛症、体重增加、消化道反应、头痛、皮疹等。
糖皮质激素的升糖作用显而易见，主要因长期应用不良反应较大，故不作为优先选择。常用的种类包括泼尼松和地塞米松，需要的剂量有较大的个体差异。以泼尼松为例，每日用量 2.5～60mg，对于极端病例可能需要更大剂量。主要不良反应包括高血压、低血钾、机会性感染、消化性溃疡、出血血栓事件等。
除上文中提到的SSA和依维莫司外，舒尼替尼、全身化疗也显示出一定效果。舒尼替尼属于酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗血管生成和抗肿瘤的作用，美国FDA已批准其用于进展期胰腺神经内分泌肿瘤的适应证。在一项双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验（ n ＝171）中，针对进展期低中分化胰腺神经内分泌肿瘤患者，舒尼替尼可显著延长无进展生存期（11.4 个月 vs. 5.5 个月）。但在舒尼替尼组中，仅有 2 例为胰岛素瘤，而且未发现舒尼替尼对血糖直接的调节作用。常见的不良反应为腹泻、恶心、乏力、呕吐、高血压、中性粒细胞减少等。近年发现索凡替尼也有较好的疗效，SANET-p研究（ n ＝264）是一项安慰剂对照RCT研究，发现在局部进展或远处转移的G1～G2 级胰腺神经内分泌肿瘤患者中，索凡替尼能够显著延长无进展生存期（11.1 个月 vs. 3.7个月），其中 22%发生严重药物相关不良反应，常见的不良反应为高血压、蛋白尿、高甘油三酯血症。
全身化疗主要适用于肿瘤增殖活跃、进展迅速的胰腺神经内分泌肿瘤，经典的方案为氟尿嘧啶、多柔比星、链脲佐菌素的组合，其他潜在有效的药物还包括达卡巴嗪、顺铂、依托泊苷、卡培他滨、替莫唑胺，总体有效率在 6%～70%，现有的研究规模均较小，且效果差异大、不良反应相对多。近年来更推荐替莫唑胺联合卡培他滨的CAPTEM方案。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）是近年广受关注的肿瘤治疗手段，通过静脉注射放射性药物，在体内特异性结合肿瘤表达的某种分子，达到减少瘤负荷的作用。其治疗的前提是肿瘤能够在该药物的核素显像（SPECT或PET）上有高摄取。近年来，核素标记的生长抑素类似物显示出一定治疗效果。NETTER-1 研究是一项大型随机对照试验，评估了 177 Lu-DOTATATE联合低剂量奥曲肽（30mg q4w）治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的效果，与大剂量奥曲肽（60mg q4w）相比， 177 Lu-DOTATATE能够显著延长无进展生存期（提高 79%），且有更高的治疗反应率，个体疗效与SSTR摄取量和瘤负荷相关。其总体耐受性良好，胃肠道反应相对常见，罕见但较为严重的不良反应包括骨髓抑制、肾毒性。
由于恶性胰岛素瘤相对罕见，尚缺乏大规模预后研究。文献中统计到的 5 年生存率在 56%～67%，10 年生存率在 29%～55%。梅奥诊所的数据显示，行手术切除、男性、无远处转移（单纯局部侵犯）为预后较好的预测因子，而预后与年龄、原发肿瘤大小无关。
肿瘤热在内分泌肿瘤中并不多见，常见于血液系统肿瘤、肾透明细胞癌、肝细胞癌，但在肝转移癌中肿瘤热亦不少见。肿瘤热的诊断为除外性，但因其与感染性发热有诸多相似性，不仅临床症状类似，而且各种炎症指标都可以升高，包括IL-1、IL-6、TNF-α、CRP、ESR等。但肿瘤热寒战少见，且对非甾体抗炎药（NSAIDs）反应较感染更好，对对乙酰氨基酚反应不佳，可供鉴别。
患者水肿症状明显，随原发病进展有加重趋势，常见的原因如低白蛋白血症、肾衰竭、心力衰竭等，目前均不能解释。胰岛素虽然有引起水钠潴留的作用，但在胰岛素瘤患者中水肿并不常见，因此首先考虑与依维莫司相关。依维莫司的不良反应中，水肿相对常见（8%～62%），尤其是周围性水肿，其机制可能因药物激活蛋白激酶C-α，并干扰血管内皮p120-钙黏着蛋白相互作用，而导致血管内皮功能改变所致。依维莫司导致的水肿通常呈中轻度，通过减少药物剂量或联合口服利尿剂常可纠正。水肿的发生随疗程延长逐渐增多，但大部分水肿均在治疗第 1 年内出现。
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（王 曦）