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患者，女性，55 岁。因“心悸、手抖 8 年余，再发 8 个月”入院。
患者 8 年前无明显诱因出现持续性心悸、手抖、失眠，未诊治。此后 2 年内体重逐渐下降 15kg。6 年前外院检查考虑甲状腺功能亢进，遂予丙硫氧嘧啶治疗（剂量不详），监测甲功“未见明显好转”。4 年前外院查甲状腺B超：双侧甲状腺弥漫性增大。 99m Tc-甲状腺显像：双侧甲状腺略饱满，右叶中部摄取轻度增高。甲状腺摄碘功能：2 小时摄碘率 22.71%，24 小时最高摄碘率 55.24%。甲功检查：FT3 8.0pg/ml（1.80～4.1pg/ml），FT4 3.43ng/dl（0.81～1.89ng/dl），TSH 0.03μIU/ml（0.38～4.34μIU/ml），TRAb 2.56IU/L（＜2.5IU/L），外院诊断Graves病，遂行 131 I治疗，剂量 5.5mCi。此后间断查甲功（图7-1），其间患者体重增加至 45kg，心悸、手抖、失眠缓解，未服用其他药物治疗。8 个月前患者再次出现心悸、失眠，间断手抖。就诊我院门诊，查TSH 15.40μIU/ml，FT3 4.16pg/ml，FT4 1.58ng/dl，予倍他乐克12.5mg bid，患者自觉心悸稍好转，失眠及手抖无改善。
图7-1 患者 131 I治疗后甲功曲线
1年前行宫颈楔形切除＋活检，诊断为慢性宫颈炎。
无特殊。
该家系 3 代，家系中无近亲婚配史。患者姐姐平素心悸；其外甥女平素多汗，无心悸、手抖，外院查甲功TSH、T3、T4 升高，应用左甲状腺素钠治疗无效；患者儿子无异常。家系图见图7-2。患者的姐姐、外甥女和儿子的甲功检查可见，具有临床表现的先证者姐姐、外甥女的FT3、FT4、T4 绝大部分高于正常，而TSH均高于正常。其儿子甲功检查未见异常（表7-1）。
图7-2 甲状腺激素抵抗综合征患者家系图
注：Ⅱ：5，先证者；Ⅱ：2，先证者姐姐；Ⅲ：1，先证者外甥女；Ⅲ：3，先证者儿子。
表7-1 患者家系成员甲状腺激素测定结果
注：NA，无数据。
体温 36.5℃，心率 98 次/分，血压 138/85mmHg，BMI 19.5。双手细颤（＋），眼征（-），甲状腺Ⅰ度肿大，质中，无压痛，未及结节。
患者于不同医院采用不同厂家仪器检测甲功提示FT3、FT4、T4 均高于正常，而TSH也高于正常。rT3 0.65ng/ml（0.24～0.60ng/ml），TPOAb 112IU/ml（＜34IU/ml），TgAb 466IU/ml（＜115IU/ml），甲状腺球蛋白＜0.04ng/ml（＜78ng/ml），TRAb（-），甲状腺结合球蛋白 30.3μg/ml（14.0～31.0μg/ml），性激素结合球蛋白 66.7nmol/L（27～128nmol/L），血清碘 80μg/L（45～90μg/L），尿碘肌酐比 54μg/g Cr（70～860μg/g）；血糖 4.8mmol/L；其他腺垂体功能、骨转换指标未见异常。甲状腺超声：甲状腺弥漫性病变；垂体MRI：未见明显异常；超声心动图：左心室射血分数 69%，左心室舒张功能减低；腹部B超：未见异常。家系基因分析：先证者的 THRβ 基因第 10外显子存在杂合突变c.1378G＞A→p.Glu460LysA。对其家属成员 THRβ 基因的第 10外显子测序，发现其外甥女也存在同样的突变，其儿子未见突变，患者姐姐未进行基因测序（图7-3）。
甲状腺激素抵抗（RTH）综合征合并Graves病（ 131 I治疗后）。
患者诊断RTH综合征时Graves病处于缓解期，甲亢临床表现不典型，仅予β受体阻滞剂以控制心率，改善心悸症状。
图7-3
THR
β
基因第10外显子部分测序结果
注：红箭头所示为突变位点（c.1378G＞A→p.Glu460LysA）。
患者中年女性，隐匿起病，慢性病程。病程分为两个阶段：第一阶段TSH低，T3、T4 升高，TRAb升高，甲状腺摄碘率增高，临床甲亢症状明显，但药物治疗控制不佳， 131 I治疗后甲状腺毒症症状缓解，此阶段考虑为Graves病；第二阶段病程中血T4、FT3、FT4 升高，TSH升高，TRAb阴性，出现心悸、间断手抖症状，无突眼及胫前黏液水肿。采用不同检测仪器检查均提示血FT3、FT4、T4 均高，而TSH未被抑制，此阶段可除外甲状腺本身功能亢进所致甲亢，查垂体MRI未见垂体占位，不支持垂体TSH瘤；家族中先证者的姐姐及其外甥女甲功检查存在类似T4、FT3、FT4 升高，TSH不恰当升高，临床考虑先证者可能存在RTH综合征或家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症（FDH），二者均为遗传性疾病，最终需要基因检测明确。
RTH综合征是一种常染色体显性遗传病，主要分为甲状腺激素α受体基因缺陷（RTH-α）和甲状腺激素β受体基因缺陷（RTH-β）。RTH-α患者血清T4 下降，T3 临界高水平，rT3 极低，TSH正常或升高，因甲状腺激素α受体主要分布于心脏、血管，故临床表现为心动过缓、低血压等甲减表现，与本例患者不符；RTH-β大部分为 THRβ 基因突变所致，以血清FT3 和/或FT4 升高伴TSH水平不恰当升高或正常为基本生化特征，甲状腺激素β受体主要分布在垂体和肝脏，临床表现为垂体和肝脏对甲状腺素抵抗，心脏、骨骼及神经系统抵抗不明显，RTH-β可出现心动过速、骨转换指标及精神系统疾病（如精神分裂症）。但由于RTH综合征患者可能伴有甲状腺肿、心悸和甲状腺激素升高，临床常将其误诊为Graves病。
FDH为常染色体显性遗传病，由于白蛋白基因突变，使其与T4 亲和力增高、释放减少，导致总T4 明显增高，但与T3 结合力无增加，故总T3 正常，而TSH则不受影响。所以理论上FDH患者FT3 和FT4 不升高，但由于目前FT3 和FT4 为发光法测定，而异常白蛋白可能会影响二者的测定结果，所以在部分FDH患者中会出现FT3 和FT4 假性升高。
FDH和RTH综合征为遗传性疾病，均不影响患者合并Graves病或桥本甲状腺炎。进一步完善基因检测，发现先证者及其外甥女的 THRβ 均在第 10 号外显子出现E460K杂合错义突变，即第 1378 位鸟嘌呤转变为腺嘌呤，核苷酸密码子在第 460 位由Glu（谷氨酸）转变为Lys（赖氨酸），该突变位点为热点区域，国外已有该变异致病性的相关报道，但国内尚无。综上，考虑患者诊断RTH-β合并Graves病（ 131 I治疗后）明确。
对于单纯RTH综合征患者，目前尚没有能够纠正 THRβ 功能缺陷的治疗方法。大多数患者并不需要治疗，因为T4 的分泌增加和T3 的生成增加似乎可充分代偿机体对甲状腺激素的低敏感性。部分患者既往已接受针对甲状腺的破坏性治疗，故而甲状腺功能的储备有限，因此无法进行充分代偿。这些患者应接受足量的左甲状腺素使血清TSH浓度降至正常水平或接近正常水平。Graves病是甲亢最常见的病因，临床常见，较易诊断。但RTH综合征合并Graves病国内外报道很少，尚不清楚对这种复杂情况的最佳治疗方法。如果在Graves病发病前没有诊断出RTH综合征，就很难对Graves病伴RTH综合征和单纯Graves病进行鉴别诊断。RTH综合征合并Graves病，抗甲状腺药物的治疗为主要选择，不推荐 131 I及手术治疗，碘治疗和手术可能导致严重的甲减和垂体增生。抗甲状腺药物可以缓解RTH综合征合并Graves病的症状，临床应用抗甲状腺药物以改善FT3 和FT4 水平，使TSH水平正常化，治疗中要避免药物过量，但尚无统一标准。本例患者诊断RTH综合征时Graves病处于缓解期，甲亢临床表现不典型，故仅予以β受体阻滞剂控制心率，改善心悸症状。
TSH不适当分泌综合征是一种以血清FT3 和FT4 升高而TSH不被抑制的一类疾病，主要包括垂体TSH瘤和RTH综合征，通过对亲属甲功的测定、性激素结合球蛋白（SHBG）测定、血清α亚单位、垂体MRI、TRH兴奋试验、T3 抑制试验及奥曲肽敏感试验等检查综合评估、鉴别此两种疾病。
RTH综合征是一种甲状腺激素靶组织对甲状腺激素反应性降低的遗传综合征，第 1例患者由Refetoff、DeWind和DeGroot于 1967 年报道。RTH综合征可分为 THRβ 基因缺陷（RTH-β）、病因不明的RTH（非TR-RTH）和 THRα 基因缺陷（RTH-α）。以下主要涉及前两种类型，RTH-α的生化及临床表现与RTH-β和非TR-RTH都不同，一般被单独分类。
RTH综合征的发病率为 1/40 000～1/19 000。与其他女性为主的甲状腺疾病不同，RTH综合征男女发病率基本相同。
常呈常染色体显性遗传，截至目前仅报道过一个家族呈常染色体隐性遗传。THR包括THRα和THRβ，编码THRα和THRβ的基因分别位于第 17 号和第 3 号染色体。85%的RTH综合征为 THRβ 突变所致，目前已报道 160 多个点突变，涉及 350 个家系。 THRβ 基因包含 10 个外显子，共编码 461 个氨基酸，其中第 7～10 外显子编码 178～461 号氨基酸，构成羧基端的配体结合域和部分铰链区，目前已发现的所有 THRβ 突变几乎都集中在第 7～10 外显子之间的 3 个“热点区域”（234～282，310～353，429～461），而且突变位点中仅有A229T、R243W、R243Q位于第 7 外显子，其余均位于第 9、第 10 外显子，尚无第 1～6 外显子及内含子突变的相关报道。在 15%的家族中，RTH综合征并不是由 THRβ 基因的突变所致，在临床上和生化水平上，这种RTH综合征不能与 THRβ 基因突变所致的RTH综合征相区分，被称为非TR-RTH综合征。
RTH综合征是甲状腺激素敏感性受损最常见的类型，甲状腺激素敏感性受损包括甲状腺激素作用、转运和代谢的缺陷，而RTH综合征是由 THR 基因突变导致编码产物的改变，使甲状腺激素（TH）和THR结合能力下降或缺失，转录活性降低，导致TH不敏感或抵抗。非TR-RTH综合征发病机制尚不清楚，推测可能与受体相互作用的辅助因子之一发生突变有关。
其生化特征是FT4 或FT3 升高，TSH浓度正常或轻微升高。血清FT4 水平升高以及TSH不受抑制是诊断RTH综合征的最低要求，TT4 一般也升高。若患者同时合并有甲状腺素结合球蛋白缺乏，则TT4 水平可能不高。血清T3 及rT3 水平通常也较高。
临床表现具有较强的异质性。大多数患者临床表现为甲功正常，部分可能表现为甲减，另一些则表现为甲亢。此外，RTH综合征患者可能在一个组织中表现出甲减的症状和体征，而在另一个组织中表现为甲状腺毒症相关的症状和体征。
可能的原因有以下几点： THR 基因突变位点不同对受体功能的影响不同；THR各亚单位在各靶组织分布不同，对各靶组织的影响也不同；也可能与THRβ受体辅助因子的自身异质性、个体代偿程度的不同等相关。
RTH综合征根据临床表现特点可分为选择性垂体抵抗（PRTH）、全身性抵抗（GRTH）和外周性抵抗（PTRTH）。
PRTH一般好发于成人，有甲状腺毒症的临床表现，轻度或中度甲亢，无突眼、胫前黏液性水肿等。儿童可有骨龄提前。
GRTH多于偶然检查中发现，可发生于任何年龄，有高甲状腺激素血症。临床无甲亢表现，多为甲状腺功能正常，有的甚至有甲减表现，包括智力低下、听力障碍、骨骼发育不良、肌肉发育迟缓等。
PTRTH是指外周组织对TH抵抗，而垂体对TH敏感的一种综合征。由于垂体及甲状腺都正常，所以TSH及TH都在正常范围，但由于外周组织对TH不敏感，故临床上出现甲减表现。
虽然将RTH综合征分类可能有助于临床医师确定临床表现，但并没有一致的遗传基础。而且既往在分类为GRTH和PRTH的个体中发现了 THRβ 的相同突变。
甲状腺肿大是RTH综合征体格检查中最常见的体征，为不适当分泌的TSH刺激甲状腺增长所致。有研究表明，近一半的患者有学习障碍，这部分患者伴或不伴有注意缺陷多动障碍（ADHD）。RTH综合征伴ADHD儿童比单纯ADHD儿童的认知障碍更严重。无论是否伴有ADHD，RTH综合征患者的智商（IQ）平均值均较低。大约 1/4 患者IQ低于 85，但只有 3%的患者出现明显的智力低下（IQ＜60）。其他常见的表现还包括生长发育迟缓、听力障碍及躯体缺陷（如脊柱畸形、鸽子胸、胸肌突出、鸟样面容、第 4 掌骨短等）。
有以下表现者应考虑：①甲状腺肿大，无甲状腺功能异常表现，血TH多次明显升高者。②甲状腺肿大，临床表现为甲减但血TH升高者。③甲状腺肿大，临床表现为甲亢，血TH与TSH水平同时升高且排除垂体占位者。④甲减患者即使使用较大剂量甲状腺素但临床疗效不明显者。⑤甲亢患者采用多种治疗方法但仍症状反复者。⑥一级亲属中罹患RTH综合征者。
通常选用FT3、FT4、TSH、SHBG作为RTH综合征的筛查试验。当FT3、FT4 升高、TSH不被抑制且有SHBG水平不升高时，需要进一步行RTH综合征确诊试验。
（1）基因检测：对每例疑似RTH综合征的病例都需检测 THRβ 基因突变，检测到外显子区域的功能性突变即可做出RTH综合征的明确诊断，并需要对该患者的亲属进行基因筛查。
（2）奥曲肽敏感试验：生长抑素在生理情况下可负反馈调节TSH，但RTH综合征患者对生长抑素反应低下。奥曲肽敏感试验的方法并不统一。我院一般采用 3 日法，奥曲肽 0.1mg皮下注射q8h连续 3 天，分别在注射前及注射后 2、4、6、8、12、24、48、72 小时测定甲功，比较TSH谷值较基线下降的比例以及T3、T4 是否有相应的改变。TSH水平较基线下降不足 50%提示RTH综合征，TSH较基线下降超过 50%提示垂体TSH瘤。
（3）对其他家庭成员进行甲功测定，当家属有FT3、FT4、TSH均升高的表现时支持RTH综合征。其他试验如TRH兴奋试验、T3 抑制试验等国外报道有助于RTH综合征与垂体TSH瘤的鉴别诊断，但由于国内TRH和T3 不易获得，影响了这些试验的临床应用。
（1）甲状腺激素的结合异常：包括FDH、遗传性和获得性甲状腺素结合球蛋白过多以及甲状腺素运载蛋白过多等。这类疾病的TT4 和TT3 浓度升高、TSH浓度正常，但没有甲状腺功能障碍的症状或体征。
（2）TSH瘤：患者血清α亚单位增加、SHBG较低，L-T3 不会降低血清TSH水平，TRH也不会刺激TSH的释放。垂体在MRI通常异常。生长抑素可显著降低这类患者的TSH水平，在RTH患者中TSH下降幅度弱于TSH瘤患者。
（1）结合蛋白异常：99%以上血液循环中的T4 和T3 均与蛋白相结合，结合蛋白包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺素运载蛋白（TTR）和白蛋白。上述蛋白异常则可导致TH升高。TBG过量常见于遗传性TBG过量者、妊娠者、口服避孕药的女性、肝炎患者等。FDH是遗传性疾病，其特点是产生对T4 亲和力低但结合容量高的突变白蛋白分子，故临床表现为总T4 浓度高，游离T4 也可出现假性升高。
（2）药物干扰导致甲状腺素脱碘减少：如胺碘酮、普萘洛尔等药物可抑制甲状腺外的T4 脱碘为T3，从而导致血清TSH浓度正常的高甲状腺素血症。
（3）甲状腺激素自身抗体（THHAb）导致检测干扰：THHAb可见于各种自身免疫性疾病，TH与这些抗体结合后，不能发挥生理作用。但可以干扰TH的检测，形成虚假增高的数值。THAAb对FT3、FT4 的干扰作用比对T3、T4 的干扰作用更显著，由于T3 抗体的检出率显著高于T4 抗体，所以FT3 虚假增高较FT4 更为常见。可以比较多家医院不同检测平台的TH检测结果，因为不同检测方法受到THHAb干扰影响不同，如检测结果变化较大，提示可能存在THHAb。
尚无根治方法。多数RTH患者可通过升高的TSH和TH来代偿 THRβ 基因突变所导致的受体缺陷，以达到新的动态平衡。因此，无甲状腺功能异常表现者一般不需要治疗。
TH治疗通常适用于：①有甲减症状。②误行甲状腺切除术者。③因同时存在自身免疫性甲状腺疾病而出现甲减者。TH的最佳剂量因个体而异，一般需要服用超生理剂量的TH，故应严密监测。监测指标包括血清SHBG、胆固醇、铁蛋白、基础代谢率、骨密度和尿羟脯氨酸等。使用L-T3 治疗可能会改善一些患有RTH综合征的儿童的ADHD症状。
当有甲状腺毒症临床表现时，可通过抑制TSH降低TH水平。多巴胺能药物和生长抑素类似物由于不良反应和疗效不肯定而使用有限。三碘甲腺乙酸（TRIAC）已成功用于降低血清TSH和TH水平，减少甲状腺肿大，并缓解TH对周围组织的影响所导致的一些症状。阿替洛尔在治疗心动过速和震颤方面非常有效，并且不会影响T4 到T3 的转换。抗焦虑药物有助于缓解紧张症状。非TR-RTH综合征的临床表现与RTH-β基本相同，治疗上也参照RTH-β的治疗。
国内目前L-T3 和TRIAC不易获得，影响了临床使用。
TRIAC是过碘化甲腺原氨酸氧化脱氨生成的醋酸衍生物，作为一种T4 的代谢产物，与THRβ的亲和力明显高于T3，但生物学活性低，可有效地抑制TSH水平、减轻甲状腺肿大，进而减少T3、T4 的分泌，缓解甲亢症状。然而，TRIAC对反应TH作用的标志物以及对心率的影响很小，可能是因为TH水平的降低被TRIAC的拟甲状腺作用抵消了。
目前RTH综合征合并Graves病研究报道很少，搜索PubMed数据库，检索到 5 例RTH综合征合并Graves病的报道（表7-2）。
表7-2 PubMed数据库报道的Graves病合并RTH综合征患者的临床特点
注：每个病例不同年龄的数据为同一患者在不同阶段的甲功结果和相应治疗。NA，无数据；FT3，游离三碘甲状腺原氨酶；FT4，游离甲状腺素；TSH，促甲状腺激素；TRAb，促甲状腺激素受体抗体；TSAb，甲状腺刺激抗体；MMI，甲巯咪唑；PTU，丙硫氧嘧啶；L-T4，左甲状腺素钠片。
RTH综合征合并Graves病国内外研究报道很少，尚不清楚对这种复杂情况的最佳治疗方法。抗甲状腺药物的治疗为主要选择，不推荐 131 I及手术治疗，碘治疗和手术可能导致严重的甲减和垂体增生。抗甲状腺药物可以缓解RTH综合征合并Graves病的症状，改善FT3 和FT4 水平，使TSH水平正常化，治疗中要避免药物过量，但尚无统一标准。
女性RTH综合征患者流产率较高，流产风险增加可能与母体高水平的TH相关。而RTH综合征女性患者早产、先兆子痫、死产和围产期流产的风险并没有增加。当RTH综合征母亲孕有基因型正常的胎儿时，母体内高TH水平使胎儿的TSH被抑制，而有基因突变的胎儿则受影响较小，故确定胎儿基因型是第一步。当RTH综合征女性孕有基因正常的胎儿时，可应用丙硫氧嘧啶来降低母体内高水平的TH，维持FT4 不超过正常值上限 20%。应密切随访，以避免过度治疗而导致胎儿甲减。治疗后母体TSH水平升高对胎儿可能没有影响。若孕有基因突变的胎儿，则无需特别治疗。
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（杨 娜 张化冰）