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患者，女性，15岁11个月。因“视力障碍14年，肥胖、血糖高10年，耳聋5年”入院。
患者为第 1 胎第 1 产，母孕期无特殊，患者出生身长、体重不详，否认窒息史，Apgar评分不详。母乳喂养至 2 岁，无吐奶，按时添加辅食，否认喂养困难，说话、出牙、走路时间、身高与同龄人相仿。1 岁左右家长发现患者视力差、畏光及眼球震颤，自诉外院查示“视神经萎缩、黄斑变性、散光、弱视”。自幼进食较多，体型偏胖，5 岁时体重 45kg（身高不详），就诊外院发现血糖升高，未予特殊处理，未监测血糖，体重变化情况不详。10 岁时发现双侧听力下降，外院诊断“双耳感音神经性聋”，配戴助听器。11 岁时因“多饮、多尿、倦怠”就诊外院，自诉查随机血糖 18mmol/L，伴肝功能异常、尿蛋白（＋）；予饮食、运动控制，门冬胰岛素 50 逐渐加量至早 8U-晚6U皮下注射，血糖至今控制尚可（具体不详）。15 岁 6 个月时至医院复诊，查随机血糖 4mmol/L，HbA1c 5.6%，血压不详，查尿ACR 207.5mg/g，血Cr 92μmol/L，BUN 7.7mmol/L，ANA、dsDNA未见异常，肾静脉超声未见异常，泌尿系超声示左肾85mm×37mm×37mm，皮质厚 11mm；右肾 80mm×36mm×39mm，皮质厚 12mm。予替米沙坦 40mg qd×3 个月→80mg qd×1 个月治疗后ACR降至 40.1mg/g，肌酐不详，继续替米沙坦 40mg qd。11 岁开始发现生长减慢，身高较同龄儿童落后，身高年增长率不详，学习成绩下降；12 岁时双侧乳房发育，月经初潮，平素月经规律，经量较少。近半年视力、听力较前无明显下降。为进一步诊治来我院门诊就诊。
双侧卵巢囊肿，右侧卵巢囊肿切除术后。
有一弟弟（同父同母），12 岁 10 个月，身高 153cm（约同龄男童 25th百分位），体重 53.5kg，BMI 22.85，1 岁左右出现视力下降、畏光、眼球震颤、弱视。眉弓稍突出，黑棘皮征（＋），脊柱侧凸（图6-1），阴毛Ⅱ期。暂无糖代谢异常、听力及肝肾功能异常。父母、外祖母听力、视力、体型、糖代谢正常，否认近亲结婚。否认其他家族成员有类似疾病。
身高 145cm（＜同龄女童 3rd百分位），体重 43kg，BMI 20.45，血压 107/74mmHg。神清，不喜交流，反应略迟钝，听力粗测减低，视力粗测尚可，频繁眨眼，眼裂较窄，眉弓凸出，黑棘皮征（＋），左侧后腰部有咖啡色胎记，大小约 4cm×2cm。脊柱稍有侧凸，无肘外翻、双下肢水肿（图6-2）。双乳Ⅴ期，阴毛Ⅴ期。
图6-1 患者弟弟体格检查
注：A.眉弓突出；B.颈部黑棘皮征；C.脊柱侧凸；D.手指短粗。
图6-2 患者体格检查
注：A.眉弓突出；B.颈部黑棘皮征；C.脊柱侧凸；D.手指短粗。
［内分泌激素检查］ 糖代谢：HbA1c 4.7%，GA% 12%；空腹：Glu 4.3mmol/L，INS 16.7μIU/ml，C-P 3.58ng/ml；餐后 2h：Glu 5.8mmol/L，INS 132.6μIU/ml，C-P 11.38ng/ml；脂代谢：TC 3.85mmol/L，TG 2.56mmol/L，HDL 0.85mmol/L，LDL 2.33mmol/L，ApoA1 1.00g/L，ApoB 0.77g/L，FFA 570μmol/L，hs-CRP 1.72mg/L；腺垂体功能：GH 0.7ng/ml，IGF-1 384ng/ml；HPA轴（8am）：ACTH 19.7pg/ml，F 12.2μg/dl；甲功：TSH 4.373μIU/ml，FT3 3.25pg/ml，FT4 1.00ng/dl，T3 0.97ng/ml，T4 6.13μg/dl，TgAb＜10.00IU/ml，TPOAb＜9.0IU/ml；骨代谢：T25（OH）D 13.5ng/ml，PTH 25.8pg/ml，ALP 74U/L，Ca 2.39mmol/L，P 1.22mmol/L，Mg 0.95mmol/L。
［各系统检查］ 泌尿系统：Cr 85μmol/L，eGFR 87.67ml/（min·1.73m 2 ），ACR 43mg/g Cr；泌尿系超声：左肾可显示部分，长径 7.7cm，右肾长径 8.6cm。消化系统：肝功能正常，腹部超声未见明显异常。呼吸系统：胸片未见明显异常。心血管系统：ECG示窦性心动过缓。
［全外显子基因测序］ ALMS1 基因第8外显子突变（c.2885_2894del；p.S962Tfs*15）；患者及其弟弟均为该突变位点纯合子，其父母为杂合子。
Alstrom综合征（ALMS），糖尿病，胰岛素抵抗，高甘油三酯血症，双耳感音神经性听力下降，视力障碍，双肾体积小，慢性肾衰竭（CKD 2 期），身材矮小，亚临床甲状腺功能减退症，右侧卵巢囊肿切除术后，维生素D缺乏症。
糖尿病、胰岛素抵抗及高甘油三脂血症方面，给予饮食、运动指导，继续门冬胰岛素 50 早 8U-晚 6U皮下注射，监测血糖控制尚可，建议患者加用二甲双胍，患者家长自觉目前血糖控制可，暂拒绝；尿蛋白方面：口服替米沙坦 40mg qd，定期监测泌尿系超声、ACR；其他：补充维生素D，多晒太阳、适当运动；定期复查甲功；眼科及耳鼻喉科定期随诊；定期复查心电图、超声心动图。
患者为青少年女性，幼年起病，慢性病程。临床上表现为儿童期肥胖、以胰岛素抵抗为主的糖代谢异常伴听力、视力障碍。查体见身材矮小、眼裂较窄，眉弓凸出，黑棘皮征（＋）；生化检查提示慢性肾衰竭，尿ACR升高，肾体积缩小。弟弟存在视力障碍。结合患者存在糖代谢异常同时伴有多系统发育异常，并且有类似的家族史，弟弟也存在视力障碍及黑棘皮征表现，首先需考虑为特殊类型糖尿病可能性大。
特殊类型糖尿病中伴有视力、听力障碍的疾病需考虑线粒体糖尿病以及单基因糖尿病中的Wolfram综合征、Bardet-Biedl综合征（BBS）、ALMS等。其中线粒体糖尿病患者中高达 60%可出现听力障碍，多为母系遗传。患者母亲、外祖母均无类似表现，因此线粒体糖尿病可能性小。Wolfram综合征首发症状常为糖尿病，70%的患者出现中枢性尿崩症，65%伴有感音神经性聋，60%～90%伴有泌尿系统畸形。患者病程中曾有多饮、多尿表现，但纠正高血糖状态后症状显著缓解，不支持中枢性尿崩症，需进一步完善基因检查以除外Wolfram综合征。BBS是纤毛功能障碍导致的多系统受累常染色体隐性遗传疾病。临床上 80%～90%的患者可出现早发性进行性视网膜色素病变、肥胖症、多指（趾），50%～60%的患者伴有肾发育异常、智力障碍，其他次要临床表现包括糖尿病、短/并指（趾）、发育迟缓、肾性尿崩症、先天性心脏病。其中短/并指（趾）是其较为特征的表现之一，但本例患者无相关畸形，BBS待除外。ALMS是由于位于 ALSM1 基因关联的累及多系统的常染色体隐性遗传性纤毛病。临床突出表现为视网膜变性、糖尿病、耳聋，伴有身材矮小以及儿童期向心性肥胖。BBS和ALMS均为综合征性纤毛病，分子遗传学是确诊的唯一方法。本例患者进一步基因检测提示ALMS。
目前尚缺乏针对ALMS的特异性和根治性治疗手段，以对症治疗为主。早期诊断和综合管理有利于延缓病情进展，提高患者生活质量，延长寿命。对于本例并发有糖尿病的患者建议改变生活方式、合理膳食、适当运动，予以降糖药物治疗，建议加用二甲双胍改善胰岛素抵抗。慢性肾衰竭及尿蛋白方面，建议继续口服替米沙坦。建议定期进行听力、视力、腺垂体功能、超声心动图、妇科超声检查，对症治疗。
按照中华医学会糖尿病分会制定的《中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》将特殊类型糖尿病分为 8 类，包括：①胰岛B细胞功能单基因缺陷。②胰岛素作用单基因缺陷。③胰源性糖尿病。④内分泌疾病。⑤药物或化学品所致糖尿病。⑥感染。⑦不常见的免疫介导性糖尿病。⑧其他与糖尿病相关的遗传综合征。其中ALMS应属于其他与糖尿病相关的遗传综合征。
由于我国居民生活水平的提高，儿童肥胖发病率显著增加，遗传、环境、行为等多因素相互作用导致的肥胖是早发肥胖伴糖尿病的主要原因。但该病应在除外其他遗传性肥胖综合征基础上进行诊断。遗传性肥胖综合征除显著肥胖外常伴有智力障碍、发育畸形等先天异常。如Prader-Willi综合征、BBS、ALMS均可同时导致肥胖和糖尿病。其中Prader-Willi综合征是较为常见的导致早发肥胖综合征，其中 65%～75%是由于父源性 15q11-q13 缺失所致。内分泌系统突出表现为肥胖、糖尿病、矮小、性腺发育异常。此外，根据发病年龄不同可伴有肌张力下降、喂养困难、不同程度面部畸形、智力发育迟缓等。BBS及ALMS除早发肥胖及糖尿病外，还伴有视网膜病变、感音神经性聋，部分患儿出现智力发育迟缓。其他早发肥胖需考虑的遗传综合征还包括Cohen综合征、Rett综合征、Albright遗传性骨病等。
以下人群应高度怀疑ALMS：①出生后 1 年内出现视锥-视杆营养不良伴视力下降，伴有眼球震颤、畏光。②双侧高频感音神经性听力下降，伴随年龄增长进行性加重。③急性婴儿型心肌病和/或青少年或成人型限制型心肌病。④肥胖，以躯干为主，好发于儿童期。⑤胰岛素抵抗为突出表现的糖尿病。⑥早发的非酒精性脂肪肝、肝硬化。⑦高甘油三酯血症。⑧儿童期身高正常，成年期身材矮小。⑨性腺功能减退或女性出现高雄激素血症、乳房发育不良或男性出现乳房发育、睾丸纤维化。⑩早发的慢性肾衰竭、复杂泌尿系感染、肾囊肿。
ALMS可导致视力、听力、内分泌、心血管、泌尿系统等全身多系统受累。视力障碍常最早出现，多于出生后数周至半年内出现，表现为视网膜营养不良、畏光、眼球震颤。听力障碍表现为双侧感音神经性聋。视力及听力障碍多伴随年龄增长进行性加重。内分泌系统最常见表现为肥胖及胰岛素抵抗、血脂代谢异常，几乎所有患者均有以上代谢问题。其中高脂血症以甘油三酯水平升高为突出表现，严重的高甘油三酯血症还可导致急性胰腺炎。此外，血脂代谢异常会导致脂肪肝，严重者出现肝硬化。98%的患者幼儿期生长速度正常，但青春期时生长明显落后于同龄人，16 岁以上身高低于同年龄同性别人群的 1/5。其中 50%以上的患者存在生长激素缺乏症。部分患者还可出现甲状腺功能异常、性腺功能异常。40%的患者可出现扩张型心肌病、弥漫性心肌间质纤维化、冠心病、高血压等。在青少年时期或成年后还可出现肾间质纤维化、肾小球玻璃样变性、肾小管萎缩及肾囊肿，导致慢性肾衰竭。此外，患者还可伴有反复下呼吸道感染、限制性肺病、盲肠扭转、胃食管反流、癫痫、脑血管病样改变、智力发育迟缓、自闭症等多系统受累表现。
几乎所有的ALMS患者均会出现与BMI不成比例的胰岛素抵抗、高胰岛素血症，一般于 18 月龄至 4 岁起病。伴随年龄增长，抵抗程度逐渐加重，并出现糖尿病，目前报道ALMS患者最早发现糖尿病的年龄为 5 岁，中位诊断年龄为 16 岁。
目前ALMS导致糖代谢紊乱的机制尚未完全阐明。但可能受到以下因素影响：①早期胰岛B细胞纤毛感知功能障碍，未受到葡萄糖刺激的胰岛B细胞胰岛素分泌过多导致高胰岛素血症，以及对葡萄糖反应缺陷引起糖代谢异常。②生命早期胰岛B细胞凋亡增加，增殖减少，导致胰岛素分泌相对不足。③伴随年龄增长，脂肪细胞相对衰竭，加速胰岛素抵抗。④严重的胰岛素抵抗导致代偿性胰岛肥大增生，进而出现坏死、凋亡，导致胰岛B细胞功能逐渐下降。
ALMS患者可出现儿童期以皮下脂肪堆积为特点的躯干型肥胖，好发于 2～36 月龄的婴幼儿。其主要原因可能是由于 ALMS1 基因突变导致下丘脑耦合神经元内的纤毛转运机制障碍，从而引起下丘脑饱觉和饥饿觉信号传导的异常。此外，高胰岛素血症也可以通过与大脑中胰岛素受体结合增加食欲。近期的研究还发现了 ALMS1 基因突变的小鼠表现出严重的瘦素抵抗，也可能是加重肥胖的原因之一。
大约 98%的ALMS患者存在身材矮小。此类患者儿童期生长多与同年龄、同性别儿童无差异，但青春期时逐渐出现生长的落后。其中机制尚不明确，可能原因包括：①生长激素缺乏。小样本研究表明，ALMS患者存在生长激素缺乏症，对精氨酸生长激素刺激试验提示此类患者生长激素储备不足。②高胰岛素血症导致骨龄提前。部分患者IGF-1 水平正常，但仍存在骨龄超前，考虑可能与患者体内严重的胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关。
意大利研究回顾了 32 例ALMS患者的垂体MRI显示，约 50%的ALMS患者存在部分或者完全空泡蝶鞍，并且伴随年龄增长，30 岁以上者有 5/6 出现空泡蝶鞍。其中机制尚不明确。部分患者可能出现生长激素缺乏症。此外，11%～36%的患者合并甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退，罕见合并甲状腺功能亢进症。性腺方面，男性可出现低促性腺性性腺功能减退，女性则表现为月经稀发、高雄激素血症。下丘脑-垂体-肾上腺轴功能基本正常，目前仅有 1 例报道了肾上腺皮质功能不全。
见表6-1。
表6-1 ALMS诊断标准
注：CHF，充血性心力衰竭；DCM，扩张型心肌病；ERG，视网膜电图；T2DM，2型糖尿病。
见表6-2。
表6-2 ALMS鉴别诊断
见表6-3。
表6-3 ALMS患者初次就诊推荐评估指标
目前尚无针对ALMS的特异治疗方法，主要通过早发现、早诊断、定期监测，对症治疗延缓病情进展，延长寿命。主要监测指标如下（表6-4）。
表6-4 ALMS监测指标和频率
ALMS患者较典型 2 型糖尿病患者胰岛素抵抗更加严重。对于此类患者治疗的重点是控制肥胖及改善胰岛素抵抗。因此，控制热量摄入，制订合理的饮食计划，适当运动，控制体重对血糖改善有显著获益。在药物治疗选择上，应首先考虑改善胰岛素抵抗的药物。二甲双胍是推荐的一线治疗药物。二线治疗可选用噻唑烷二酮类药物。此外，胰高血糖素样肽 1 类似物受体激动剂（GLP-1RA），如艾塞那肽也对ALMS患者的血糖控制有积极作用。近期个案报道提示二肽基肽酶 4（DPP4）抑制剂以及钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂用于治疗也取得了一定获益。
ALMS患者高脂血症与体型肥胖、胰岛素抵抗密切相关。因此饮食、运动管理，控制体重，维持血糖平稳是前提。此外，此类患者高脂血症以高甘油三酯血症为特征，因此可选用烟酸类、ω-3 脂肪酸、贝特类降低甘油三酯的水平。他汀类药物可以用来预防糖尿病患者动脉粥样硬化，稳定斑块。
对于存在生长激素缺乏症，应充分评估重组人生长激素（rhGH）使用禁忌后，选择补充生长激素治疗。在接近青春期时，应定期评估性激素以决定是否需要替代治疗。男性性腺功能减退症必要时予以睾酮替代治疗，以保持男性性欲、肌肉力量及骨骼健康。二甲双胍、雌激素、孕激素可用于治疗女性患者的月经不调。此外，对于存在甲状腺功能减退症的患者，监测甲功，并予以甲状腺激素替代治疗。
rhGH的治疗可以一定程度改善处于生长发育阶段的ALMS患者的终身高，还可以改善患者代谢参数，包括身体成分、肝脂肪含量、血脂谱及胰岛素抵抗，从而改善此类患者糖脂代谢。
目前仍无针对ALMS的特异性药物。PBI-4050 能够调节促炎及促纤维化细胞因子及生长因子的表达，现仍在Ⅲ期临床试验中，有望为ALMS带来新的治疗手段。
ALMS患者预期寿命明显缩短，为 40～50 岁。心肌病和肝肾疾病是导致ALMS患者死亡的主要原因。
ALMS1 基因位于染色体 2p13，由 23 个外显子组成，编码含 4169 个氨基酸残基的大分子蛋白质。其功能尚不明确。有研究表明， ALMS1 基因参与初级纤毛的功能，特别是细胞内运输和蛋白质运输。 ALMS1 编码蛋白可能协助成熟的受体蛋白质［如生长抑素受体 3（SSTR3）、黑色素浓缩激素受体 1（MCHR1）和 5-羟色胺受体 6（5HT6）］从高尔基复合体向囊泡运输，从而调节细胞稳态。因此，筛选依赖 ALMS1 基因在初级纤毛内转运的激素受体有利于解释ALMS的特定临床表型。
初级纤毛是基于微管结构的感觉细胞器，几乎存在于所有人体细胞的表面，是接收和处理细胞信号的重要细胞器。纤毛能够通过调节含有生物活性信号的细胞外囊泡的释放调控下游信号。功能失调的纤毛发出错误信号会导致受体细胞发生错误反应。
初级纤毛可能通过调节下丘脑神经元及脂肪组织信号通路，从而调控体重。
下丘脑神经元的G蛋白偶联受体（GPCR）的纤毛定位缺陷可诱发食欲亢进及肥胖。其中机制可能涉及：①下丘脑弓状核实调节食物摄入和能量平衡的关键区域。该区域中的前阿黑皮素原（POMC）通过调节黑皮质素 4 受体的活性抑制食欲。胚胎中期和出生后早期抑制POMC纤毛的发生会导致肥胖。② MC4R 、 BBS 、 TUB 及 ANKRD26 基因功能异常均能够通过影响GPCR的纤毛运输过程导致食欲亢进及体重的增加。③功能性瘦素受体在瘦素刺激后由纤毛过渡区蛋白RPGRIP1L介导转运到纤毛周围区域，刺激信号转导及转录激活蛋白 3 转录调节，从而调节食欲和脂肪增减。
初级纤毛还参与早期脂肪生成。基因分析显示 ALMS1 基因在棕色脂肪高表达，在白色脂肪表达较少。并且在脂肪的早期分化过程中曾短暂出现初级纤毛结构，表明初级纤毛能够影响脂肪的分化。此外，初级纤毛还可影响脂肪细胞内胰岛素信号转导，调控胰岛素敏感性，从而影响脂质的代谢和脂肪的堆积。
纤毛病是由于初级纤毛功能障碍导致细胞内和细胞间传感和信号转导发生改变引起的疾病。纤毛病症状包括视力障碍、听力丧失、肥胖、肾病、智力障碍等多系统功能障碍。
见表6-5。
表6-5 纤毛病的症状及发生率
注：MORM综合征是由于 INPP5SE 基因突变导致的纤毛病，其缩写来源于精神发育迟滞、躯干肥胖、视网膜营养不良和小阴茎等特征性临床表现字母的缩写。
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（吕 璐 李玉秀）