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米哚妥林是多靶标激酶抑制剂，尤以对发生突变的FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）特异性抑制作用而用于治疗急性髓细胞性白血病（AML）。米哚妥林是抗生素星形孢菌素的 N -苯甲酰衍生物，经简单的结构变换将选择性不强的天然活性物质改变为选择性强的药物，其中的重要推手是对AML细胞中FLT3的分子生物学与功能的研究，解析了激酶突变与AML的关系，因而聚焦于该突变的激酶，为已经制备好的活性化合物找到了归宿。
米哚妥林（1，midostaurin）是2017年美国FDA批准上市的抗肿瘤药物，由诺华公司（原汽巴嘉基）研发，治疗FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）突变的急性髓细胞性白血病（AML）和肥大细胞增多症。本品是由天然抗生素星形孢菌素（2，staurosporine）经结构改造而成的。
星形孢菌素是Omura等在1977年由链霉菌（ Streptomyces staurosporeus ）发酵液中得到的抗生素，其化学结构经单晶X射线衍射分析确证为吲哚并吡咯酮并咔唑- N -糖苷的环合物，为九环并合。最初发现有抗真菌和降血压作用。直到1986年才发现是蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的强效抑制剂。由于是多种激酶的泛抑制剂，且活性强，因而最初结构改造和成药性的目标是提高对特定PKC的选择性，并没有聚焦于发生突变的FLT3。在此期间，陆续发现了多种含有吲哚并吡咯酮并咔唑为骨架的抗生素，代表性的有K-252B（3）、TAN-1030A（4）、UCN-01（5）和RK-1409（6），结构的差异在于糖基和吡咯酮片段。
按照Meyer等所述的方法测定受试化合物对蛋白激酶C（PKC）、c-AMP依赖性蛋白激酶（protein kinase A，PKA）、磷酸激酶（phosphokinase，PPK）、S6激酶（S6-K）、EGFR酪氨酸激酶和c-src等激酶的50%抑制浓度IC 50 。诺华公司选择星形孢菌素（2）为先导物，是基于它对多种激酶有强抑制活性，从成药性来讲，这既有利于抑制肿瘤细胞多靶标的活性，也有对正常激酶不利的脱靶作用。在没有周边化合物构效关系信息的情况下，研发者首先对糖环上仲胺做结构变换。
首先对糖环上的仲胺基用烷基或芳基取代成叔胺，代表性化合物列于表3-1。合成的叔胺化合物大都降低了抑制PKC的活性，而对其他酶的抑制活性或变化不大或降低，只有季铵盐化合物9基本保持了对PKC的抑制活性，但降低了对PKA的抑制活性。叔胺化失去了氮上氢，消除了氢键供体，因而N-H或许是与PKC结合的重要因素。季铵化合物的正电荷可能也有利于与PKC结合。
表3-1 氨基糖的仲胺烷基化成叔胺化合物的构效关系
用脂肪酸、芳香酸或氨基酸酰化先导物2糖环上的NH，代表性化合物列于表3-2。仲胺基被酰化后对PKC的抑制活性减弱，但对其他激酶的抑制活性减弱更显著，因而相对提高了PKC的选择性抑制作用。特别是 N -苯甲酰星形孢菌素（25）与先导物相比，虽对PKC的抑制活性降低了90%、对PPK的抑制活性降低了93%，但对其他激酶的抑制活性很弱，因而选择性优于2。进而合成取代的苯甲酰化合物（26～36），但选择性没有提高。3,5-二硝基苯甲酰化合物（33）虽然对PKA和EGFR完全没有活性，但对PKC的活性降低了95%。二硝基化合物的成药性也较低。
表3-2 糖环上仲胺酰化的化合物的构效关系
续 表
以选择性较高的25为新的起点，将吡咯烷酮的NH烷基化（表3-3），合成的37和38对所有激酶都失去了活性，提示该NH是活性的关键基团之一，或许是必需的氢键，或不容有位阻性基团，因而须保留NH存在。吡咯的内酰胺氧化成酰亚胺40，仍保持对PKC的活性，但选择性未能提升，而同时进行苯甲酰化的44虽然选择性提高了，但也降低了对PKC的活性。氧化成羟基的两对差向异构体（5，41～43）对PKC和PKA的活性都有所降低，而对PPK的活性不降，这种选择性不可取。
表3-3 变换吡咯烷酮的化合物构效关系
以上对星形孢菌素的结构改造只是为了提高对PKC的活性与选择性，尚无明确的治疗目标。聚焦于治疗急性髓细胞性白血病（AML）是在发现了AML患者有30%的FLT3发生突变。分子生物学研究表明，FLT3突变后的近膜结构域内部串联重复（FLT3 internal tandem duplication，FLT3-ITD），还在激酶的活化环套的Asp835残基发生点突变，构象的改变导致FLT3成为激活形式，引起细胞分化不完全并持续增殖。AML的这些分子生物学特征为研制治疗药物提供了靶标支持。
诺华公司系统地评价了上述高活性化合物对突变的FLT3和高表达突变酶的细胞——依赖于生长因子的Ba/F3-FLT3-ITD细胞的抑制作用，发现化合物25对突变的酶和细胞有强效抑制作用，在24～72小时内抑制Ba/F3-FLT3-ITD细胞的IC 50 低于10nmol/L，而对正常的肠Ba/F3细胞在100nmol/L浓度下没有抑制作用，IC 50 高于500nmol/L。化合物25的作用是诱导AML细胞凋亡和终止细胞周期。
体内动物实验用骨髓移植表达有FLT3-ITD激酶的反转录病毒的Balb/c小鼠，造成模拟FLT3突变的AML动物模型，从第30～88天（实验1）或第25～65天（实验2），100mg/kg灌胃给药，每天1次（血药浓度高于IC 50 ），90天后给药的两组动物全部存活，而对照组存活率只有20%（均值），给药组的脾重和白细胞计数都显著低于对照组，表明化合物25体内抗AML的效果。遂以代号PKC412进入临床研究，定名为米哚妥林（midostaurin），证明对FLT3呈阳性的AML和晚期肥大细胞增多症有效，于2017年批准上市。
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