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为实现中国从“医药大国”向“医药强国”的转变，中国政府在“十一五”期间全面启动了“重大新药创制”科技重大专项（以下简称“专项”）。针对恶性肿瘤等10类（种）重大疾病，助力中国医药研发生产机构自主研制和技术改造一批药物，提高自主研发与产业化能力，构筑中国医药创新技术体系，促进生物医药战略性新兴产业发展。自2008年启动实施以来，专项共支持了3000多个课题，主要围绕恶性肿瘤、心脑血管疾病等严重危害中国人民健康的10类（种）重大疾病领域进行研究。中央财政累计投入233亿元，引导地方财政、企业等其他来源的资金投入近2000亿元，对提高企业机构研发绩效和促进产业发展起到积极推进作用。
在专项政策的扶持、激励下，中国医药产业完成了从跟随创新到局部引领创新、从点状创新到系统创新的转变，国产创新药在细分领域不断突破，在国际市场争得一席之地，创新成为医药工业发展的主旋律。
创新是医药产业不断前行的核心动能。相较于欧美等发达国家，中国医药产业创新基础薄弱，专项以集中攻关的形式不断夯实中国医药产业创新基础，引领产业创新升级。
在过去的较长一段时间里，中国医药企业以低水平仿制为主。专项实施以来，企业创新能力有了极大提升，从2008年仅有1个创新药上市，到2020底，累计有67个品种获得创新药证书，仅2018年、2019年、2020年创新药就达35个（图1-12）。
图1-12 2008—2020年中国创新药获批上市情况
（数据来源：中国医药工业信息中心。）
埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺、安罗替尼、呋喹替尼、吡咯替尼等国产创新靶向小分子药陆续上市，打破了进口靶向药物在国内市场的垄断（表1-9）。其中，西达本胺是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药，标志着中国基于结构的分子设计、靶点研究、安全评价、临床开发到实现产业化全过程的整合能力显著提升。阿帕替尼是全球首个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，是晚期胃癌标准化疗失败后明显延长生存期的单药，也是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，可有效提高患者治疗的依从性，并明显减低治疗费用。泽布替尼是首个由国内药企自主研发被美国FDA批准上市的创新药，作为首个完全持久抑制靶点的新型强效布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂，以“突破性疗法”的身份，于2019年底在美国“优先审评”获准上市，此外，泽布替尼也是美国FDA第一次主要基于中国临床试验数据批准的新药，表明中国临床试验水平已得到国际认可。
表1-9 已上市的部分国产靶向小分子创新药
（数据来源：中国医药工业信息中心。）
专项共支持了143项疫苗研究课题，诞生了多款明星产品：首个Sabin株脊髓灰质炎（简称脊炎）灭活疫苗，填补了国内脊灰灭活疫苗生产领域的空白，并打破脊灰灭活疫苗生产技术的垄断；肠道病毒71型灭活疫苗，突破了疫苗二倍体细胞规模化生产和质量控制关键技术瓶颈，为生产安全、有效、质量可控的疫苗产品奠定基础，更为重要的是该疫苗是世界上首个针对儿童手足口病的疫苗，极大地降低了该病的重症及死亡率；重组埃博拉病毒病疫苗，是由中国独立研发、具有完全自主知识产权的创新性重组疫苗产品，被列入世界卫生组织（World Health Organization，WHO）《埃博拉病毒病疫苗质量、安全和有效性指南》。
此外，中国疫苗研发实力在新冠肺炎疫情期间再次崭露头角，专项支持的多个技术研发平台助力新冠疫苗研发。军事科学院军事医学研究所、中国科学院上海药物所、中国中医科学院、武汉金银潭医院、中日友好医院、北京大学第一医院等机构依托专项支持的应急药物研究平台、创新药物综合技术平台、中医临床转化的中药创新品种研发平台、药物临床试验GCP平台聚焦新型冠状病毒治疗候选新药筛选、评价和老药新用研究。依托这些专项平台，中国新型冠状病毒疫苗研发进展国际领先。截至2021年6月，中国共有4款疫苗上市使用，多款疫苗在多个国家获批紧急使用，其中国药集团北京生物制品研究所有限责任公司、北京科兴中维生物技术有限公司的两款灭活疫苗列入WHO紧急使用清单（表1-10）。
表1-10 已上市或紧急使用的4款国产新冠疫苗
（数据来源：中国医药工业信息中心。）
继Science将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破之首后，肿瘤免疫疗法成为肿瘤治疗颠覆性技术成果，是近年研究最火热的生物技术之一。肿瘤免疫疗法兴起后，程序性死亡蛋白-1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）已经成为过去10年间发展最快的药物研发领域。截至2020年10月21日，全球共有184项PD-1/PD-L1抑制剂在研项目，其中美国55项，排名第一，中国紧随其后，达43项，中美合计达全球的53%。截至2020年底，全球已有10款PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂获批（其中七款PD-1单抗），中国4款，均来自专项支持企业（表1-11）。
表1-11 中国已上市国产PD-1产品情况
（数据来源：中国医药工业信息中心。）
细胞治疗作为新一代的精准疗法，自2011年迅速兴起，正成为医药研发热点领域。截至2020年10月20日，全球范围内共有千余款已获批或正在研发中的细胞治疗产品，其中CAR-T疗法在研项目数量达780项，逾五成。国内公司开展的CAR-T在研项目数量有279项，占全球的35.8%，超越美国居全球之首，其中临床试验项目103项（图1-13、图1-14）。目前
，全球共有2款CAR-T细胞治疗产品上市，中国也已有2款CAR-T产品上市。
图1-13 全球CAR-T在研项目分布
（数据来源：中国医药工业信息中心。）
图1-14 中国CAR-T临床试验项目分布
（数据来源：中国医药工业信息中心。）
近10年在生物医药基础科学的快速发展带动下，我国已初步建立了自主创新体系的框架和雏型，药物研发正处于从模仿创新为主迈向原始创新为主的重要关口，与此同时，中国医药产业面临源头创新不足、缺乏“颠覆性”和“原创性”的创制原创新药关键技术，缺乏适合中国患者特点原创新药的困境。
发现疾病新靶标的“从无到有”先导化合物是创新药物研发的主要源头。随着药物研发的成本和竞争不断加剧，跟随模仿类和模仿创新类药物越来越难以撼动原创类药物在市场上的先发优势和巨大经济效益。基础研究阶段对原创类药物的成功研发具有非常重要的作用。但目前中国生物医药领域基础研究投入比例偏低。国际主要创新国家基础研究研发投入在研发总投入中占比多在15%～30%，而中国仅为5.2%（图1-15）。
图1-15 世界主要国家基础研究研发投入在研发总投入中的占比
（数据来源：OECD，中国医药工业信息中心。）
不少新药在临床试验阶段的失败与研发早期选择的药物作用靶点不理想有关，因此新药靶点发现与验证工作也越来越提前，多数被前移至基础研究阶段。中国靶点研究种类少，在研靶点以追随为主，部分靶点扎堆研发。全球市场价值前20的新药项目均由国外药企进行开发。前20项目中涉及相关靶点或新给药途径的药品，国内几乎没有开展研究或仍处于临床前阶段，如囊性纤维化穿膜传导调节蛋白（CFTR）、β-淀粉样蛋白（Aβ）、白细胞介素2受体β亚单位（IL-2Rβ）、microdystrophin、结缔组织生长因子（CTGF）、甲状腺激素受体β（THR-β）等，其中以CFTR为靶点的药物已获批上市，以Aβ、IL-2Rβ为靶点的药物也已完成或处于Ⅲ期临床试验阶段，而中国尚未有相关靶点药物开展研究。
中美均已开展的相同靶点的新药研发项目中，中国的项目数量和项目进度不及美国。以抗肿瘤创新药为例，治疗靶点BCMA（B细胞成熟抗原）已成为针对多发性骨髓瘤进行免疫治疗的热门靶点。目前全球共有43款BCMA靶点新药研发处于临床试验阶段，其中27款药物为美国主导或参与，占比62.79%；13款药物为中国主导或参与，占比30.23%。
一是中国临床试验多，但获批上市新药数量少，新药以跟随（Me-too）和跟随创新（Me-better）居多，首创新药（First-in-Class）稀缺，2019年全球获批的20款First-in-Class药物无一来自中国。二是全球生物制药专利美国占38.5%，高居第一，中国虽为第二，但只有13.37%，与美国差距悬殊，且中国核心专利较少。三是生命科学科技论文发表数量与美国也有差距，美国在生命科学等领域的高质量科学论文占比位居全球首位，而中国居首位的领域多为工学、材料科学以及作为计算机科学基础的数学等领域
。
中国药品研发与生产所需的关键试剂与装备方面存在明显短板，部分核心试剂与装备严重依赖进口。试剂方面：国产品牌弱小且质量良莠不齐，国外产品依存度达95%以上，国产产品的品种规格尚不全面，尤其前沿科学（如基因编辑）的试剂产品依赖进口。辅料方面：《中国药典》收录的药用辅料品种数量远落后于欧美，国产辅料生产控制节点少、批间重现性差，与进口辅料存在差异。装备方面：我国是制药装备生产大国，但绝大部分高端设备被进口产品垄断，如生物药从研发到规模生产几乎完全购置进口设备，包括细胞悬浮培养生物反应器等。药用辅料和制药设备的差距直接影响制剂产品的质量。
当前中国细胞治疗产业一些关键原料和设备尚未建立完善的供给链，或者工艺和质量水平达不到企业的标准，而只能通过进口国外产品来弥补。国内缺少造血干细胞、脐带、胚胎组织等采集、运输和保存的机构，组织捐献的知情同意和伦理审查要求也有待明确。病毒载体、质粒等是免疫细胞和基因治疗的关键原材料，当前国内临床试验用的病毒载体主要来自于实验室小规模制备包装，病毒载体的均一性、滴度、纯度、感染效率等质量水平大多达不到标准，在较大程度上影响了活细胞终产品的有效性和安全性。干细胞和免疫细胞治疗中所需的流式细胞仪、血细胞分离机和分析仪、无血清培养基、液氮罐等方面缺乏有竞争力的产品，很多细胞培养过程中需使用人AB血清，国内人AB血清仅限于医疗机构内采集和使用，缺少商业化供应途径，仍然主要依赖于进口。
近二十年来，SARS（2003年）、禽流感（2005年、2013年）、H1N1（2009年）、MERS（2012年）、H7N9（2013年）、埃博拉（2013—2018年）、寨卡（2015—2016年）等病毒的侵袭，以及2019年底发生的新冠肺炎疫情对人类生存和经济发展带来的影响巨大，大规模病毒感染可能会发展为21世纪人类的主要杀手。持续巩固突发公共卫生事件药物科研基础是国家快速应对突发性、大规模传染病的重要手段。专项为中国突发公共卫生事件药物科研体系建设打下了基础，支持单位在埃博拉病毒病疫苗、新冠肺炎疫苗研发中展现了一定的研发实力。未来，突发性、大规模病毒感染的发生可能更为频繁，将考验世界各国抗病毒药物的研发速度和质量。
疾病谱变化推动用药结构转变。目前，肿瘤、心血管疾病、代谢系统疾病等在中国发病率日益攀升。外资企业在这些治疗领域用药方面占据极高的优势地位，国产新药近年来虽市场地位明显提高，但仍不能动摇外企地位。且国产新药以跟随仿制为主，缺乏适合中国患者特点的原创新药，在若干领域存在扎堆研发的现象，整体看来创新投入仍显不足。以肺癌用药为例，国家癌症中心发布的《2019年全国癌症报告》显示，肺癌位居中国恶性肿瘤发病率和死亡率首位，中国肺癌年新增发病人数约为78.70万人。截至2020年10月21日，中国肺癌用药在研项目数量仅为200项，占全球的9.31%，占美国的27.47%
。以肝癌为例，中国是肝癌大国，肝癌新发及死亡患者占全球的50%以上，但国内肝癌治疗一线药物多为进口药。中国肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上与欧美等国相比具有高度异质性，与中国发病特点相适应的国产肝癌药物市场需求迫切。
企业已经成为中国医药创新的主体。中国医药研发活跃度、医药市场规模位居世界前列，国内药企实力提升迅速，但与美国、日本等国家相比，中国药企市场竞争力仍待提升。2019年，全球处方药销售额前50名中，中国入选4家药企，取得了历史性的突破，但入选数量仅为美国的1/4左右。
整体看来，中国新药创制实力在专项实施的十多年来取得了长足的进步，但尚处国际新药研发第二方阵，领先优势并不突出。未来，“新药创制”还需进一步发力，以切实满足国民健康需求，助力中国成为全球医药创新的重要策源地。
产业政策环境的稳定利于产业高质量发展。需不断优化临床试验管理、审评审批、流通采购、医保准入等鼓励新药创制相关政策，同时保证政策持续平稳落地，引导医药企业坚定创新。
目前国内对疾病病理、分子生物学机制等基础研究与欧美等国相比有较大差距，整体创新基础薄弱。需强化新药靶点研究，鼓励各类机构进行新靶点首创药的研发，尤其是适合中国疾病谱的新药研究；强化细胞治疗、多靶点抗体药、多联疫苗、基因治疗药物等基础研究投入；引导差异化研究，减小科研资源的浪费。
中国医药学术成果数量居国际前列，但新产品开发数量不能很好地与之匹配。需在项目发起、试验流程方案设计等环节注重与临床实际情况的结合；提升中国临床试验机构数量与质量；关注转化医学、临床药学等相关学科，打破基础研究与药物研发、医学研究与临床应用之间的固有藩篱。
细胞和基因疗法等新兴技术高速发展，给重大疾病、罕见病患者带来救治希望，但技术应用尚存若干待完善之处。需推进细胞重编程研究、干细胞自我更新及多能性维持机制研究等基础理论的完善；建立质粒和病毒载体全过程生产标准控制体系；推进细胞和基因疗法技术标准和行业指导原则建立；优化监管流程，鼓励技术进步，满足临床需求。
中国药品研发与生产所需的关键技术短板明显，部分核心设备/耗材严重依赖进口。需重视生命组学、基因编辑、合成生物学、再生医学、生物打印、酶分子设计与生物催化、通用细胞工厂等关键共性技术的突破开发；加强肌钙蛋白等关键原辅材料、液路系统等核心零部件、基因编辑等前沿科学相关试剂产品科研攻关，补全国产产品的品种规格；推动细胞悬浮培养生物反应器和高端分析检测设备等国产装备制造水平；通过目录形式引导关键零部件研制和关键“卡脖子”技术攻关，提升产业竞争力。
科学上新理论、新发明的产生，新的工程技术的出现，经常是在学科的边缘或交叉点上，重视交叉学科将使科学本身向着更深层次和更高水平发展。需推动化学、生物学、机械工程、信息学、心理学等学科技术的交叉融合，推进高校交叉学科建设；建立技术融合交叉机制，重视并提前布局生物医药综合技术平台，为高水平创新提供可能。
病毒的短周期性、治疗药物研发投入高风险性使得突发公共卫生事件药物市场前景不可控，难有创新性药企长期坚持做抗病毒药。需有强力的政策支持，持续巩固公共卫生药物科研基础，构筑公共卫生药物科研平台；鼓励政产学研合作依托政府资金创立非营利性研发机构，引导有实力的企业、个人、机构等承担公共卫生事件药物研发的社会责任，使相关药物研发更有准备、更有储备，提高应急药物的研发速度和质量。
“企业主导”是中国医药创制联盟的主要模式，联盟的目的多为研发成果产业化、市场化，未能充分延伸至提升医药基础科技及产业整体竞争力方面。需鼓励高校／科研机构主导的医药创制联盟，注重基础技术和关键技术攻关以及技术产业化应用；支持同类主体参与的创制项目，鼓励开放式创新、竞争性合作（co opetition）
，提升创新积极性；完善产权保护、专利保护、投融资规范，优化数据管理，探索数据共享，扩大创制合作开放程度；鼓励新药研发标准联盟的设立，借力第三方，实现新药研发相关标准与时俱进。
中医药是中国独特的、具有原创优势的科技资源，呈现多靶点、多效应综合调节的作用特点，具备巨大的开发潜能。需强化中药种植精细化标准化建设，推进中药制药技术升级、药效物质研究。支持中医药重点领域国家重点实验室、国家临床医学研究中心、国家工程研究中心和技术创新中心的建设。深化基础理论、诊疗规律、作用机制研究和诠释，开展防治重大、难治、罕见疾病和新发突发传染病等临床研究，支持鼓励儿童用中成药创新研发。突出中医药特点和发展需求，改革完善中医药评价体系。
（收稿于2020年12月）