下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
科学技术是医药产业高质量创新发展的核心要素。信息技术、生命科学等相关学科飞速发展，推动新品种、新业务的诞生，并不断扩展产业融合边界，提升研发生产效率和质量，促进药品供给多样多元。
CRISPR是基因编辑领域的王牌技术，CRISPR/Cas 9是第三代基因编辑工具，由细菌获得性免疫系统改造而来。CRISPR基因座周围存在一些保守的CRISPR相关基因（Cas），这些基因编码的Cas蛋白具有核酸酶活性。目前已经发现的Cas家族成员有40多种，根据Cas蛋白序列和结构的不同，可将CRISPR/Cas系统分成三种类型，其中Ⅱ型CRISPR/Cas系统应用最为广泛。2020年诺贝尔化学奖颁给了两位女科学家Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna，以表彰她们在基因编辑上的开创性工作。两位科学家在2012年发现了CRISPR/Cas 9。
在体内直接使用CRISPR/Cas 9是一个重大飞跃。2020年3月，CRISPR疗法AGN-151587（EDIT-101）治疗莱伯先天性黑曚10型（Leber congenital amaurosis 10，LCA 10）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成首例患者给药，成为全球首款在患者体内给药的CRISPR基因编辑疗法。尽管如此，CRISPR/Cas 9的应用仍面临着很多技术挑战与安全隐患。有科学家表示：“就目前而言，CRISPR/Cas 9直接应用于人体，与在培养皿中处理细胞相比，是一个重大的飞跃，但这更像是太空飞行，而不是常规的飞机旅行。”
单细胞分析技术利用数字矩阵来描述机体中每一个细胞的基因表达特征，对其进行系统性分类与整合，据此提出人类细胞图谱的概念。人类细胞图谱主要是将单个细胞的基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等一系列组学数据进行数字化，即用数学矩阵描述每一个细胞的特征。在应用方面可以更精致地对每一个细胞进行系统性分类，在分子水平上探索细胞的发育或代谢过程。在医药领域，通过对人体正常细胞状态与疾病细胞状态的差异化鉴定来研究疾病的发病过程与机制，对疾病治疗方案的制订产生革命性影响。
人类细胞图谱将丰富发育、疾病等过程中的细胞动态分化与疾病演变路径，促进对生命过程和疾病过程的认识。自2016年起，研究人员完成了神经系统、免疫系统等多种组织器官的人类单细胞图谱构建。人类肿瘤图谱网络是美国国家癌症研究所“癌症登月”计划的一部分，旨在通过可视化肿瘤发生中的不同时间点的细胞结构和细胞成分变化以及细胞相互作用特征等来建立包含空间和时间演变规律的肿瘤图谱。2020年，浙江大学研究团队绘制出世界首个人类细胞图谱基本框架。未来相关研究将更好地结合系统生物医学的进展，多学科融为一体，以全方位、立体化、多视角的形式来研究生命全过程和疾病全过程，揭示疾病发生发展机制；研究重大疾病的个体发病机制、共性发病机制，推动临床精确诊断、个性化治疗、靶向治疗的发展，最终推动医学走进大健康时代。
人体类器官芯片技术是一类基于微流控芯片的体外三维细胞培养技术，旨在将具有干细胞潜能的细胞培养成具有器官特异性的细胞团；通过模拟、研究、控制细胞在体外培养过程中的自我更新、自我组装、特异性分化等生物学行为，形成与来源组织相似的空间结构，进而在芯片上再现器官的部分关键功能；提供高度生理相关的系统，实现药物筛选评价、遗传疾病建模、细胞治疗等多方向应用。类器官芯片研究在国际上尚处于初期阶段，但因其良好的发展前景和市场潜力获得了广泛关注。相关研究热点方向：智能生物材料，基底材料–器官细胞相互作用，细胞共培养体系构建，类器官实时监测，芯片内环境调控，多个类器官功能关联及协同，药物筛选、毒性分型及模型建立等。
发达国家的诸多研究机构、生物技术公司已进行相关技术的研发与推广应用，在技术专利方面具有主导优势。作为未来生物医药领域的发展趋势，类器官芯片对于支撑中国创新药物研发、转化医学发展具有重大意义。近年来，中国的相关研究取得显著进展，国际专利占比逐渐上升，但在建立更符合人体生理的芯片系统、多器官功能关联及协同、芯片标准化和集成传感检测等方面仍面临挑战。
合成生物学是将标准化、去耦和抽象等工程原理应用于生物学，以开发具有新功能的生物系统。合成生物学是工程学和生物学学科的混合体，其中对自然产生的生物回路（如基因、蛋白质）进行“重新布线”，以实现所需应用的细胞控制的逻辑形式。合成生物学的研究领域由于DNA读写、高通量自动信息和数据科学等使能技术的快速发展而不断拓宽。生物序列数据是合成生物学应用的核心。
标准化、去耦化和模块化是合成生物学重要原则。涵盖的研究内容可分为三个层次：一是利用已知功能的天然生物模块构建新型调控网络并表现出新功能；二是采用从头合成的方法人工合成基因组DNA并重构生命体；三是创建完整的全新生物系统乃至人工生命体。
合成生物学作为生命科学和生物技术领域的新发展方向代表之一，发展迅速。2000年，美国科学家James J Collins开发出了遗传开关，视作合成生物学发展的开端。2010年，Craig Venter创造出了第一个人造生命。之后研究者利用合成生物学实现了非天然核酸、蛋白质从头设计，单条染色体酵母和大肠埃希菌基因组全合成等一系列工作。2019年，国际合成生物设施联盟（Global Biofoundry Alliance，GBA）在日本神户正式成立，该联盟由美国劳伦斯伯克利国家实验室、英国帝国理工学院、中国科学院深圳先进技术研究院等来自全球8个国家的16所顶尖合成生物设施机构联合发起，致力于促进全球合成生物学产业发展，加速合成生物学和生物制造工艺工程的商业化。2020年，国家科技部发布“干细胞及转化研究”“发育编程及其代谢调节”“合成生物学”等9个国家重点研发计划专项，合成生物学被提高到国家高度。
mRNA是连接基因和蛋白质的桥梁，具有合成“任意一种蛋白”的潜力，可将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”，实现精准治疗。1961年，加州理工学院科学家首次成功提取到mRNA。1990年，威斯康星大学的科研团队首次发现，将体外转录的mRNA注射至小鼠骨骼肌内，可以表达相应蛋白质并产生免疫反应。至此，mRNA技术获得科研界的高度关注。mRNA技术在治疗领域的开发应用主要有两个方向，一是用作癌症和病毒感染疾病的mRNA疫苗，一是针对不可靶向基因病的治疗。但由于mRNA的不稳定性和易降解性、缺乏可以保护mRNA免于快速降解的安全有效的载体分子两大问题，mRNA技术在治疗领域的研发进展缓慢。新冠肺炎疫情的爆发点燃了药企对于mRNA技术的热情。在新冠疫苗研发全球竞赛中，基于mRNA技术的疫苗是首批进入临床试验的先锋之一。在辉瑞/BioNTech的新冠疫苗获批紧急使用前，mRNA技术尚未诞生过一款广泛使用的疫苗或者疗法。
从20世纪70年代起，基因载体技术、基因克隆技术、基因编辑技术等给现代基因疗法技术带来了深刻的影响。细胞和基因疗法（cellular and gene therapy，CGT）是将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷基因引起的疾病，达到治疗目的，成为癌症和遗传病治疗的新领域，也是目前生物医药领域最具前景的发展方向。
2017—2018年两款嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）产品在美国和欧洲的上市将细胞和基因疗法（CGT）研究推向了一个高潮。尽管获批上市的产品数量不多，但细胞和基因疗法（CGT）全球临床试验已数以万计。根据美国再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM）发布的2019年度报告，全球参加再生医学临床试验的患者人数已达6万余人，并且预计在未来的1～2年内被批准的细胞和基因疗法（CGT）数量将再翻一番。2021年6月22日，复星凯特的靶向CD19 CAR-T阿基伦塞注射液获批上市，成为国内首款获批上市的细胞治疗药品，随后9月3日，第二款细胞治疗药品药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液也正式获批。经过数十年的科学研究，在临床需求激增、技术快速进步，以及资本、政策等因素的驱动下，全球细胞和基因治疗（CGT）产业发展势头迅猛、临床研究如火如荼，行业已经逐渐进入临床研究和商业化应用的关键阶段，市场规模高速增长。
数字疗法（digital therapeutics，DTx）是一种基于软件程序的疗法，直接对患者实施软件生成的干预措施，旨在预防、管理或治疗生理失调或疾病，为患者提供循证治疗干预以预防、管理或治疗疾病，可以独立使用，也可以与药物、设备或其他疗法配合使用。其通过信息（如App上的文字、图片、视频）、物理因子（如声音、光线、电流、磁场及其组合）、药物等对患者施加影响，以优化患者护理和健康结果。数字疗法是对目前标准疗法的一种有效补充。生命科学行业正在形成新型的“非传统医疗型”业务模式，其核心是针对患者量身定制的支持服务和治疗建议。但数字疗法必须经过数轮临床研究，证明疗效可靠并获得批准，才能成为医疗服务提供机构和医疗保险支付方认可的医疗方案。其可以通过远程访问实施问诊或治疗，以减少在疫情期间对医院和诊所不必要的访问，也可以针对患者时间和物理空间的情况进行个性化定制。
2017年，美国食品药品监督管理局（Food and drug Administration，FDA）批准Pear Therapeutics的ReSET，成为世界上第一款以数字疗法的定义通过认证的处方数字疗法产品。德国、英国、韩国等多国医药卫生监管机构也将数字疗法纳入监管决策和报销体系中（表1-8）。中国对数字疗法的态度也逐渐从保守转向开放，2020年11月，国家药监局审批通过了国内首款数字疗法产品——术康APP，标志着国内数字疗法新赛道的开启。
表1-8 国外主要国家数字疗法及项目
（数据来源：中国医药工业信息中心整理。）
神经调控是近二十年来医学科学领域发展最为迅速的学科，是利用侵入性或非侵入性技术、采用物理性（如光、磁、电、超声）或化学性手段改变神经系统功能的生物医学工程技术。神经调控包括有创神经调控和无创神经调控。有创神经调控包括电刺激、磁刺激、光刺激等方法。以电刺激为例，即通过植入性电刺激装置，利用低水平慢性刺激对神经系统，包括颅、脊髓及外周神经产生作用，从而达到治疗目的；电刺激又分为脑和脊髓疗法、外周神经刺激、颅神经刺激、功能电刺激等。1987年，法国Benabid教授开创了脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS），并发表首篇关于该项技术治疗运动障碍性疾病的文献，结果显示，脑深部电刺激术能明显改善帕金森病（Parkinson disease，PD）患者震颤和肌强直等症状，开创脑深部电刺激术治疗帕金森病和特发性震颤（essential tremor，ET）的先河。目前，应用最普遍的神经调控技术包括脑深部电刺激术（DBS）、脊髓电刺激术（spinal cord electrical stimulation，SCS）和迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）。
数字化技术下药品生产形式将会发生较大转变。数字化技术如数字双胞胎、基于工业物联网（industrial internet of things，IIoT）的测量和增强现实技术可有效推动产品质量及合规性方面的改进，促进药企把精力投入维护、操作流程、质量管控以及生产编排当中，从而打通诸如设备维护、批量生产以及不合格产品记录之间的数据。这种数据的整合将有助于药品实时放行、优化库存管理以及整体效率的提高。
过程分析技术（process analysis technology，PAT）是数字化技术应用的一个例子。利用数字化转型方案，在整个IIoT架构中，引入新的测量技术提供的数据感知能力，数据通过数字化分析系统形成的优化模型用以提升装置的运营性能，从而让工厂在无需投资新设备的情况下，提高现有生产线的效率。通过这一技术可以增加新的预测数据用于高级决策。预测数据不仅可以缩短产品上市时间、加速技术转让、推动更高效的工艺过程，还可以为新的操作人员提供对熟悉工艺流程更为高效、安全的技术支持。
连续制造（continuous manufacturing，CM）是指通过计算机控制系统将各个单元操作过程进行高集成度的整合，将传统断续的单元操作连贯起来组成连续生产线的一种新型生产方式，增加物料在生产过程中的连续流动，也就是从原辅料投入到制剂产出，中间不停顿，原辅料和成品以相同速率输入和输出。当连续生产过程中任一环节或设备出现问题时，对下一环节操作将会产生影响，间歇式生产在这方面具有一定弹性；另外，连续生产需要的设备费用高，对技术人员要求高。
与间歇生产相比，连续制造具有占地面积少、生产周期短、智能化程度高、工艺易放大、产品质量一致性高等特点，符合药品生产未来发展趋势和需求。连续制造可以有效地展示和原始制造商一致的工艺稳定性，不仅能够提高产品质量，还可以提高制造效率，降低质量成本。连续制造过程采用更多的在线检测和控制设备，从原料投入到最终产品产出的过程可以进行全面监控，提高了生产过程的透明性，利于实现产品质量追溯。
随着PAT的推进，制药行业逐渐向连续制造的阶段迈进。制药企业为了提高创新性和竞争力正在尽可能地缩短产品开发时间、最大限度地提高产量和降低生产成本，正积极开始探索新的连续制造工艺，并通过PAT来保证最终产品质量。
3D打印制药自动化程度高、人为失误风险低，能有效保证药品的质量。未来药剂设计和制造有相当一部分会从限定剂量的片剂（胶囊）的大批量生产，转变为针对单个患者限定剂量、释放方式和药剂的多功能组合的即时制造。为了应对这一挑战，制药行业需要接受新的制造技术，其中一项应用技术就是3D打印。
首款3D打印制备的药品——左乙拉西坦速溶片于2015年8月得到美国FDA上市批准，并于2016年正式售卖，是3D打印技术继打印人体器官后进一步向制药领域的迈进，对实现精准性制药、针对性制药有重大的意义。3D打印出来的药片内部具有丰富的孔洞，具有极高的内表面积，故能在短时间内迅速被少量的水融化，帮助吞咽。其次，3D打印制药能进一步实现量身定制，解决患者对药品数量的个性化需求问题，且可以有效地减少由于药品库存而引发的一系列药品发潮变质、过期等问题。各种新型打印机的问世为3D打印制药提供了良好的硬件设施。2019年10月，美国西北大学（Northwestern University）的科学家开发出一种新型立体光刻技术（stereo lithography apparatus，SLA）3D打印机——HARP（high-area rapid printing），该打印机每小时可打印约0.5米长的材料，打印速度是传统SLA设备的100倍。该打印机使用坚硬或具备弹性的材料，制造出的零件具备高分辨率，可应用于汽车、飞机、牙科等领域。
人工智能在健康管理、辅助诊疗、药物挖掘、药品调配甚至临床合理用药等诸多方面皆有应用，但在药品研发方面应用最早（图1-11）。
图1-11 人工智能在药品研发方面的应用
（数据来源：《人工智能技术在医药研发中的应用》）
注：ADMET.药物的吸收、分配、代谢、排泄和毒性。
大数据在药品生命各周期发展过程中参与度不断提高。研发环节，大数据可应用于药物筛选、临床试验资源配置和结果分析、研发数据融合共享等方面；生产流通环节，大数据可在质量控制、供应链管理、目标市场选择等方面发挥提质增效作用；临床使用环节，大数据赋能药物不良反应监测、处方点评、用药提醒等。
医药卫生行业是5G技术的重要应用领域之一。当前国内人口老龄化趋势加快、疾病高发的老年人口数量日趋增多、城镇化以及物质经济条件的改善使得医疗需求逐年增大，同时医疗资源配置不平衡、优质资源供给不充分等问题亟待解决。医药产业是医疗服务业供给侧结构性改革的重要角色。5G技术以其多路传输效率、灵活的框架设计等标志性的能力指标和关键技术在生物医药产业信息化建设中具有广阔的应用空间。
在医疗信息的快速崛起下，“互联网＋医疗健康”“医疗大数据”等多种先进概念被提出。区块链具备技术安全可信、数据不可篡改的优势，突破了医疗技术进行储存、管理等限制行业发展的瓶颈问题，促成健康管理、医药卫生等多领域规模协调。
区块链技术在医药产业的应用颇为广泛。首先是区块链对于药品生产等方面的信息数据得以多方保存，无法篡改，增加了可信度，通过用药信息可查询药品价格数据，是否与国家规定的标准价格有差异，也可查询用药数量是否符合治疗周期等，使其保证了医疗过程的透明性以及公正性。对于医疗机构而言也可用区块链技术进行大数据分析挖掘，对药物进行合理检测。其次，通过区块链的智能调节可提高医药企业之间的协同能力，制药公司也可以简化药品开发等流程，使整个供应链更加紧密。最后，区块链技术可通过加密技术将前方企业数据信息传输至后端企业，绕过第三方，降低商业机密被窃取的概率。