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目前，晚期结直肠癌中应用的靶向药物包括作用于VEGF/血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）通路的抗血管生成药物、作用于EGFR及其下游通路的药物、抗HER2扩增的药物，以及高度选择性NTRK抑制剂。
血管生成是肿瘤生长的一个必要前提，VEGF/VEGFR通路是控制血管生成的主导因素，目前已有多个针对该通路靶点的抗血管生成药物被批准用于mCRC治疗。
贝伐珠单抗是以VEGF为靶点的人源化单克隆抗体。
1．贝伐珠单抗一线治疗 结直肠癌是最先经过随机试验证实抗VEGF单抗治疗获益的恶性肿瘤。一项关键性早期试验 ［70］ 显示贝伐珠单抗与伊立替康、静脉输注FU的IFL方案联用显著提高ORR（44.8% vs 34.8%， P ＝0.004），并显著改善中位PFS（10.6个月 vs 6.2个月， P ＜0.001）和OS（20.3个月 vs 15.6个月， P ＜0.001）。这些数据公布后，贝伐珠单抗联合化疗作为mCRC的一线治疗在美国获得了广泛认可。但如前所述，IFL方案因疗效和安全性劣于FOLFIRI，目前已不再受到青睐。关于贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案现有数据有限且不一致。BICC-C研究在中位随访34个月时 ［71］ ，贝伐珠单抗联合FOLFIRI组的中位生存期可达28个月，贝伐珠单抗联合IFL组为19.2个月。而欧洲另外两项Ⅲ期临床试验显示 ［72，73］ ，在一线伊立替康方案如FOLFIRI方案基础上加用贝伐珠单抗，并没有明显的总生存获益。
奥沙利铂方案一线联合贝伐珠单抗是否进一步改善总生存期，在随机临床试验中结果也不一致。在TREE研究中 ［35］ ，贝伐珠单抗大幅改善了所有方案的缓解率，接受贝伐珠单抗的联合治疗组中位总生存期为23.7个月，而无贝伐珠单抗的治疗组为18.2个月。对比FOLFOX/XELOX基础上加或不加贝伐珠单抗治疗的NO16966试验也表明 ［74］ ，联合贝伐珠单抗时中位PFS 9.4个月，明显优于单纯化疗组8.0个月（ P ＝0.0023），但获益程度低于预期；中位总生存期延长，但未达统计学差异（21.3个月 vs 19.9个月， P ＝0.077），两组缓解率也相似。不过该研究中，贝伐珠单抗组和单纯化疗组分别仅29%和47%的患者按照既定方案用药至疾病进展，贝伐珠单抗组更大比例的患者未能持续治疗至疾病进展，这一因素可能一定程度上抵消了联合贝伐珠单抗的获益。
对于体力状态不允许应用联合化疗方案的患者，应用FU类单药一线治疗时联合贝伐珠单抗也会增加获益 ［75］ 。在Ⅲ期AVEX研究中 ［76］ ，入组280例70岁以上、不适合含奥沙利铂或伊立替康的强联合治疗方案的mCRC患者，随机分为卡培他滨单药组或卡培他滨联合贝伐珠单抗组，联合组中位PFS明显改善（9.1个月 vs 5.1个月，HR 0.53，95%CI 0.41～0.69， P ＜0.0001），联合组和单药组治疗相关3级以上不良反应分别为40%和22%，联合组总体耐受性可接受，治疗相关死亡率两组无明显差异。因此，对于不适合使用奥沙利铂或伊立替康的患者，贝伐珠单抗联合FU单药也是合理的方案。
虽然将贝伐珠单抗加入各种治疗mCRC的一线方案中获益程度不一，但总的来说还是能一定程度改善结局。一项汇总分析纳入了对比化疗联合或不联合贝伐珠单抗用于一线治疗的6项研究和二线治疗的1项研究 ［77］ ，结果显示加用贝伐珠单抗可显著降低死亡风险，降幅为20%（HR 0.80，95%CI 0.71～0.90），无进展生存期也有显著改善（HR 0.57，95%CI 0.46～0.71）。目前根据不同体力状态等患者特征选择化疗方案后联合贝伐珠单抗已经被全球各大指南广泛接受作为mCRC一线治疗的一部分。
与抗EGFR单抗类药物不同，迄今为止进行了很多研究，希望能找出可预测贝伐珠单抗这样抗血管生成药物疗效的分子学或病理学因素，但目前均未发现有临床意义的生物标志物可预测哪部分患者贝伐珠单抗获益最大。随着对mCRC生物学特点的进一步深入研究，现在需要根据肿瘤部位、分子分型指导患者个体化分子靶向治疗，这部分内容将在其他章节专门阐述。
2．贝伐珠单抗维持治疗 对于伊立替康或奥沙利铂联合FU类药物一线治疗后缓解或稳定的患者，在治疗4～6个月后因不良反应往往需要停用奥沙利铂或伊立替康，继续应用FU类药物维持治疗。如果这些患者一线联合了贝伐珠单抗，那么继续维持抗血管生成药物治疗是合理的选择。抗血管生成药物维持治疗的理论基础主要来自这些药物的靶点不是肿瘤组织，而是宿主内皮细胞，在微环境水平上与肿瘤相互作用，不似直接作用于肿瘤细胞的药物容易产生耐药性。
一线贝伐珠单抗联合化疗后贝伐珠单抗的维持治疗有较多研究数据支撑。土耳其“STOP and GO”试验 ［78］ 证明了贝伐珠单抗联合FU类药物维持治疗较持续高强度治疗的优势，研究将123例接受XELOX联合贝伐珠单抗方案治疗6个周期后的患者随机分为两组，一组继续原方案直至病情进展，一组停用奥沙利铂并采用贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗直至病情进展，维持治疗组较持续治疗组中位PFS显著延长（11个月 vs 8.3个月， P ＝0.002），且3级或4级腹泻（3.3% vs 11.3%）、手足综合征（1.6% vs 3.2%）和神经病变（1.6% vs 8.1%）的发生率也更低。
荷兰CAIRO3试验和德国AIO KRK 0207试验证明了贝伐珠单抗联合FU类药物较完全停药的优势 ［79，80］ 。CAIRO3研究纳入558例广泛转移患者，6个周期XELOX＋贝伐珠单抗治疗后病情稳定或改善的患者随机分为卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗组或单纯观察组，第一次进展后两组患者均再接受XELOX联合贝伐珠单抗治疗，直至出现第2次进展，主要终点PFS在维持治疗组显著延长（11.7个月 vs 8.5个月，HR 0.67， P ＜0.0001），OS有延长的趋势（中位OS 21.6个月 vs 18.1个月，HR 0.89， P ＝0.22）。
另外，有几项试验探究了贝伐珠单抗单药维持治疗的作用，但各试验设计中对照组的设计不尽相同。西班牙MACRO试验将接受了6个周期XELOX联合贝伐珠单抗一线治疗的患者随机分为持续治疗组或贝伐珠单抗单药维持治疗组 ［81］ ，贝伐珠单抗单药维持治疗组的中位PFS和OS并未显著缩短，且重度神经毒性、手足综合征及乏力的发生率显著更低，但该试验未能证实其主要终点PFS的非劣效性。瑞士SAKK 41/06试验中比较了含贝伐珠单抗的一线治疗后贝伐珠单抗维持治疗和不维持治疗的差异 ［82］ ，维持组中位TTP更优（4.1个月 vs 2.9个月，HR 0.74，95%CI 0.57～0.95），但该试验存在持续时间长、入组人数有限且人群存在极大的异质性等问题。另外，上述德国AIO KRK 0207试验也设计了贝伐珠单抗单药维持治疗组 ［79］ ，证实了贝伐珠单抗单药维持治疗组的中位至治疗策略失败时间（TFS）非劣于FU类药物联合贝伐珠单抗维持组（6.1个月 vs 6.9个月，HR 1.08，95%CI 0.85～1.37）。但值得注意的是，该研究中联合维持治疗组再次应用诱导方案的患者仅为19%，而贝伐珠单抗单药维持组为43%，这可能也影响了TFS数据。
总体上，对于联合化疗＋贝伐珠单抗一线诱导治疗有效的患者，我们更推荐在治疗4～6个月后采用FU类药物联合贝伐珠单抗的维持治疗，而不推荐采用贝伐珠单抗单药进行维持治疗，ESMO的mCRC治疗共识指南和NCCN指南也未推荐贝伐珠单抗单药维持治疗的方案。
3．贝伐珠单抗二线及跨线治疗 贝伐珠单抗二线治疗的随机对照研究是早期开展的ECOG3200试验 ［83］ ，该研究将829例既往FU或伊立替康治疗的mCRC患者随机分配至接受FOLFOX4、贝伐珠单抗单药或FOLFOX4联合贝伐珠单抗治疗，结果提示FOLFOX4联合贝伐珠单抗组比单纯FOLFOX4组中位PFS（7.3个月 vs 4.7个月， P ＜0.0001）和OS（12.9个月 vs 10.8个月， P ＝0.0011）显著延长，贝伐珠单抗单药治疗组劣于其他两组。
除一、二线治疗和维持治疗外，另一个重要的临床问题是含贝伐珠单抗的一线治疗失败后转用其他化疗方案时是否应该继续使用贝伐珠单抗。观察性注册登记研究BRiTE ［84］ 及另一项来自美国社区肿瘤医疗实践的数据 ［85］ 均提示贝伐珠单抗跨线治疗（bevacizumab beyond first progression，BBP）是改善患者OS的独立因素。另外有2项随机试验直接探讨了该问题 ［86，87］ 。欧洲的TML研究（ML18147）纳入820例在接受含贝伐珠单抗和化疗一线治疗停药3个月内发生疾病进展的不可切除mCRC患者 ［86］ ，患者被随机分配至二线化疗加或不加贝伐珠单抗，跨线使用贝伐珠单抗组中位PFS（5.7个月 vs 4.1个月）和总生存期（11.2个月 vs 9.8个月）有显著改善，并且跨线后贝伐珠单抗相关的不良事件与一线历史数据相比并无增加。另一项BEBYP试验纳入FU类为基础的一线化疗加贝伐珠单抗的患者 ［87］ ，随机分配至接受二线FOLFOX或FOLFIRI方案加或不加贝伐珠单抗，研究在纳入185例后因TML研究的结果发表而提前终止，二线方案继续使用贝伐珠单抗组显著改善了中位PFS（6.8个月 vs 5个月，HR 0.70，95%CI 0.52～0.95， P ＝0.010），但二线方案的ORR（21% vs 17%）和总体疾病控制率的差异均无统计学意义。
基于上述试验结果，对于不适合抗EGFR单抗治疗的不可切除mCRC，二线继续跨线应用贝伐珠单抗是合理选择。对于适合抗EGFR单抗治疗的左半 RAS / BRAF 野生型mCRC患者，一线抗EGFR单抗治疗进展后，换二线化疗联合贝伐珠单抗也是标准治疗。但对于一线贝伐珠单抗治疗后疾病进展的左半 RAS / BRAF 野生型mCRC，是换用西妥昔单抗还是继续二线跨线应用贝伐珠单抗治疗？Ⅱ期PRODIGE 18试验探讨了这方面的问题 ［88］ 。132例 KRAS 外显子2野生型的mCRC患者，在奥沙利铂或伊立替康方案联合贝伐珠单抗一线治疗进展后随机进入二线化疗联合西妥昔单抗或继续联合贝伐珠单抗，继续贝伐珠单抗治疗组的中位PFS（7.1个月 vs 5.6个月， P ＝0.06）和总生存期（15.8个月 vs 10.4个月， P ＝0.08）均长于西妥昔单抗组，但差异未达统计学显著性。这些结果似乎更支持二线跨线治疗而非更换靶向药物治疗，但PRODIGE 18研究纳入病例数有限，且开始时间较早，纳入的是 KRAS 外显子2野生型而非全 RA S/ BRAF 野生型患者，也没有设定肿瘤左右半部位，可能影响最终的结论。
4．贝伐珠单抗的不良反应 贝伐珠单抗属于分子靶向抗血管生成药物，要注意这类药物常见的不良反应，包括高血压、蛋白尿、胃肠道穿孔、影响伤口愈合、出血以及血栓栓塞事件。
贝伐珠单抗应用过程中需要进行尿液分析和血压的监测，蛋白尿≥2＋时一般需要暂停贝伐珠单抗，出现高血压予以药物对症降压治疗。
贝伐珠单抗影响外科伤口愈合情况，并且半衰期长（20天），除紧急情况外，手术与给予最后一剂贝伐珠单抗之间的间隔应至少为4周（最好是6～8周），而一些小操作，如静脉输液系统的置入，似乎不受该推荐限制。
应用贝伐珠单抗期间出现大出血、胃肠道穿孔和瘘管的比例较小，出现这些急症往往需要外科、介入科等科室协助治疗。
贝伐珠单抗还可增加发生动脉血栓栓塞事件的风险，过去6～12个月内发生过动脉血栓栓塞事件是贝伐珠单抗的相对禁忌证。而活动性出血，尤其是咯血的患者也禁用贝伐珠单抗。
贝伐珠单抗其他罕见的不良反应包括可逆性后部脑白质病、鼻中隔穿孔和颌部骨质坏死，临床上如果遇到，需想到这些罕见并发症。
阿柏西普是一种重组融合蛋白，由人VEGFR1和VEGFR2关键结构域中VEGF结合部位与人免疫球蛋白G1的Fc段融合而成，可阻止VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子与其受体结合。阿柏西普目前尚未在国内上市，而该药在美国已被批准与FOLFIRI联合用于治疗对含奥沙利铂方案失败的mCRC患者，该用法的批准是基于VELOUR试验的结果 ［89］ 。该研究纳入1226例含奥沙利铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗期间或之后6个月内发生疾病进展的mCRC患者，将这些患者随机分配至FOLFIRI联合阿柏西普或安慰剂组，阿柏西普治疗组的患者中位OS（13.5个月 vs 12.1个月， P ＝0.0032）和中位PFS（6.9个月 vs 4.7个月， P ＜0.0001）显著延长。后续分析 ［90］ 提示，无论患者之前是否使用了贝伐珠单抗，阿柏西普的治疗获益相似，结果也为晚期肠癌维持抗血管生成治疗的必要性增添了新的证据。
阿柏西普的不良反应情况与其他以VEGF为靶点的药物较一致，包括出血、高血压、蛋白尿、伤口愈合不良、动脉血栓栓塞事件。VELOUR试验中阿柏西普治疗组3～4级AEs发生率更高，如3～4级高血压（19.3% vs 1.5%）、蛋白尿（7.8% vs 1.2%）、出血（3.0% vs 1.7%）、动脉血栓栓塞事件（1.8% vs 0.5%）和静脉血栓栓塞事件（7.8% vs 6.2%）在阿柏西普治疗组更多见。阿柏西普组3～4级腹泻、黏膜炎、感染和乏力/虚弱等发生率也高于对照组，比贝伐珠单抗治疗中通常所见的比例更高，因不良反应而停止治疗的患者比例高达27%。结合前面所述贝伐珠单抗跨线治疗的数据，一线FOLFOX加贝伐珠单抗治疗发生疾病进展后，目前尚不清楚换用阿柏西普二线治疗是否为更优选方案。
雷莫芦单抗是针对VEGFR2的单克隆抗体，阻滞受体和VEGR结合后激活。基于RAISE Ⅲ期研究的结果 ［91］ ，雷莫芦单抗在2015年获准联合FOLFIRI方案治疗贝伐珠单抗、奥沙利铂和FU类一线方案后病情进展的患者。该试验共纳入1072例患者，雷莫芦单抗联合FOLFIRI组较FOLFIRI组的中位OS（13.3个月 vs 11.7个月）和PFS（5.7个月 vs 4.5个月）均具有轻度但有统计学意义的增加；不良反应方面，雷莫芦单抗组在3级及以上中性粒细胞减少、高血压和乏力方面发生率更高。鉴于该研究提示雷莫芦单抗组获益程度较小及贝伐珠单抗跨线治疗数据，和阿柏西普一样，目前不认为雷莫芦单抗是mCRC二线抗血管生成治疗的首选药物。
瑞戈非尼是一种小分子多激酶抑制剂，以参与血管生成通路和肿瘤生长促进通路中的多种激酶为靶点。
CORRECT试验纳入760例经多种标准治疗方案失败的mCRC患者 ［92］ ，随机分配至瑞戈非尼组（160mg，每天1次，口服，连续服用3周，4周为1个周期）或安慰剂组，瑞戈非尼组在研究的主要终点中位OS上有明显改善（6.4个月 vs 5个月，HR 0.77，95%CI 0.64～0.94， P ＝0.0052）。中位PFS由1.7个月延长至1.9个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）由15%提高至41%，但治疗组有效率也仅为1%。瑞戈非尼组最常见的3/4级不良反应为手足综合征（17%）、乏力（10%）、高血压（7%）、腹泻（7%）和皮疹（6%）。另外，需要注意的是，瑞戈非尼组中有1.6%的患者发生致死性肝衰竭，而安慰剂组的发生率为0.4%。
在亚洲开展的多中心CONCUR试验也证实了瑞戈非尼单药后线治疗的获益 ［93］ ，该试验纳入204例标准治疗后出现进展的mCRC患者，瑞戈非尼服用方法同CORRECT，该研究中不强制要求患者既往接受过抗VEGF或抗EGFR靶向治疗，每组中均有约40%的患者既往未接受过靶向治疗。结果显示瑞戈非尼组中位OS显著延长（8.8个月 vs 6.3个月），中位PFS由1.7个月显著延长至3.2个月，DCR由7%显著升高至51%，但仅取得4%部分缓解率，不良反应和全球CORRECT试验类似。
随着瑞戈非尼在实际的应用中越来越广泛，临床实践中发现CORRET和CONCUR研究中采用的剂量对许多患者来说可能过高而不耐受。ReDOS试验 ［94］ 设计的试验组为每周剂量递增：80mg/d起始剂量，若无严重治疗相关不良反应则每周增加40mg/d剂量，直至达到目标剂量160mg/d，试验组54例中43%的患者开始第3周期治疗，该比例明显高于62例标准剂量治疗的对照组（26%），达到研究主要终点，中位OS也有延长趋势（9.8个月 vs 6个月， P ＝0.12），且不良反应更小。
基于CORRECT和CONCUR研究数据，瑞戈非尼是不可切除mCRC标准三线治疗方案之一，但需要注意药物的不良反应，我们推荐常规采用每周加量的方法开始瑞戈非尼的治疗，并在治疗中注意高血压、手足综合征、尿蛋白等不良反应的监测。
呋喹替尼是具有较高选择性的口服抗肿瘤血管生成抑制剂，其主要作用靶点是VEGFR1、2和3的酪氨酸激酶。基于FRESCO试验 ［95］ ，呋喹替尼已在中国上市，是mCRC标准的三线治疗方案之一。FRESCO研究纳入416例接受过两线或两线以上治疗后病情进展的中国患者，随机分为呋喹替尼组（一次5mg，每天1次，连用21天，以28天为一个周期）或安慰剂组。呋喹替尼组的中位OS（9.30个月 vs 6.57个月，HR 0.65，95%CI 0.51～0.83， P ＜0.001）及中位PFS（3.71个月 vs 1.84个月，HR 0.26，95%CI 0.21～0.34， P ＜0.001）均显著更长。呋喹替尼组ORR和DCR分别为4.7%和62.2%。在先前接受过抗VEGF靶向药物的患者中，疗效也得以维持。呋喹替尼最常见的3级及以上不良反应为高血压（21.2%）、手足综合征（11.8%）、蛋白尿（3.2%）、腹泻（2.9%）和血小板减少（2.5%）。治疗中AEs导致呋喹替尼组剂量中断或减量的比例是47.1%，治疗停止者占15.1%。
1．西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种小鼠/人嵌合单克隆抗体，结合细胞表面的EGFR，从而竞争性抑制配体结合，并诱导受体二聚化和内化。
和其他许多抗肿瘤药物一样，西妥昔单抗在mCRC中应用也经历了从单药到联合、从后线逐渐向前线推进的研究历程，并且后续研究发现其疗效受基因状态、肿瘤部位影响， RAS / BRAF 野生型左半结直肠癌患者是EGFR单抗的获益人群。
BOND试验在伊立替康治疗后3个月内进展的mCRC患者中比较西妥昔单抗单药和西妥昔单抗联合伊立替康治疗 ［96］ ，联合治疗组的ORR（22.9% vs 10.8%）和中位TTP（4.1个月 vs 1.5个月）显著更高，中位OS仅有改善趋势（8.6个月 vs 6.9个月），结果提示西妥昔单抗单药有一定疗效，联合治疗疗效更优，并且联合治疗一定程度上逆转了伊立替康耐药性。EPIC试验在奥沙利铂一线治疗失败的患者中比较伊立替康单药和伊立替康联合西妥昔单抗二线治疗 ［97］ ，联合治疗组中位PFS显著更长（4个月 vs 2.6个月），ORR（16% vs 4%）显著更高，中位OS差异无统计学意义（10.7个月 vs 10个月），但OS可能受单纯伊立替康治疗组中46.9%的患者出组后接受了西妥昔单抗治疗的影响，并且尽管联合治疗组皮疹、腹泻、乏力的发生率更高，但生活质量更好。
其后，多项研究评价了西妥昔单抗联合化疗一线治疗mCRC的疗效。CRYSTAL试验评估了FOLFIRI基础上联合西妥昔单抗一线治疗mCRC的疗效 ［98］ ，西妥昔单抗组的中位PFS（8.9个月 vs 8个月）和ORR（47% vs 39%）有轻度但具有统计学意义的增加，但中位OS未显著获益，并发现有效率和 KRAS 状态相关， KRAS 野生型患者PFS获益更明显。不良反应方面，西妥昔单抗组明显增加3～4级腹泻（16% vs 11%）、皮肤毒性（19.7% vs 0.2%）和输液反应（2.5% vs 0）。CRYSTAL试验的一项后续分析进一步明确了 KRAS 野生型患者才能从联合西妥昔单抗的治疗中获益 ［99］ ，这组患者中位OS也获得明显改善。另外， BRAF 突变的患者预后差。
评估一线西妥昔单抗联合奥沙利铂和FU类药物方案获益情况的几项研究结论并不完全一致。欧洲多中心Ⅱ期研究OPUS试验比较了FOLFOX4单用与联合西妥昔单抗 ［100］ ，联合治疗组在 KRAS 野生型患者中ORR显著更高、中位PFS显著延长，但中位OS仅有改善趋势。中国本土的TAILOR随机试验将393例 RAS 野生型mCRC患者随机分配至一线FOLFOX＋西妥昔单抗治疗组或一线FOLFOX单纯化疗组 ［101］ ，联合西妥昔单抗组显著改善了所有终点，包括中位PFS（9.2个月 vs 7.4个月）、中位OS（20.7个月 vs 17.8个月）和ORR（61.1% vs 39.5%）。英国MRC COIN试验在1630例mCRC患者中比较了一线FOLFOX/CAPOX联合或不联合西妥昔单抗治疗 ［102］ ，发现在729例 KRAS 野生型肿瘤患者中，加用西妥昔单抗的患者缓解率有显著改善（64% vs 57%），但中位PFS及OS无显著改善，亚组分析提示PFS从联合西妥昔单抗中获益在FOLFOX组大于CAPOX组、转移灶0～1个的患者大于2个以上者，最终在联合FOLFOX化疗、0～1个转移灶、 KRAS 野生型的mCRC患者中位PFS才有显著改善（ n ＝96，HR 0.55，95%CI 0.35～0.87， P ＝0.011）。同样，NORDIC Ⅶ试验的结果也表明将西妥昔单抗加入快速推注FU/LV/奥沙利铂的FLOX方案并未改善中位PFS和OS ［103］ ，即使单独分析348例 KRAS 野生型肿瘤患者结果也是如此。这些数据提示在使用非持续输注的FU类药物联合奥沙利铂的化疗方案中加入抗EGFR抗体似乎并无显著获益，其机制目前并不完全清楚，NCCN指南因此将CAPOX联合西妥昔单抗的方案从mCRC一线治疗推荐方案中去除，但CSCO指南2021版删除了“不推荐卡培他滨联合西妥昔单抗治疗”。
至于双药或三药化疗联合西妥昔单抗诱导之后维持治疗的策略，Ⅱ期COIN-B、MACRO-2、MACBETH、TIME UNICANCER、TJCC005等研究进行了探讨，这些研究结果提示应进行维持治疗，但最佳策略仍有待确定，目前正在进行的西妥昔单抗单药对比西妥昔单抗联合卡培他滨维持治疗的CLASSIC研究结果未来可能将较好地回答这个问题。
联合化疗基础上加用西妥昔单抗的方案有效率高，在临床研究中显示出较好的转化率。在CRYSTAL和OPUS试验中西妥昔单抗组患者R0手术切除率均有提高。Ⅱ期CELIM随机试验对最初不可切除的肝转移mCRC患者联用西妥昔单抗与FOLFIRI或FOLFOX ［104］ ，FOLFOX组ORR为68%，FOLFIRI组ORR为57%，两组ORR和中位PFS无统计学差异，整个试验中46%的患者获得手术机会，入组111例患者中36例实现了R0切除，手术对这部分患者长期生存产生了积极影响，5年生存率为46.2%，中位OS达53.9个月 ［105］ 。而三药方案FOLOXIRI基础上联合西妥昔单抗有更高的ORR。意大利的一项Ⅱ期试验入组了143例 RAS / BRAF 野生型的mCRC ［106］ ，该方案一线诱导治疗有效率达71.6%。而国内Ⅱ期FOCULM研究 ［68］ 中FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗不可切除的肝转移mCRC时，ORR、切除率和NED率分别高达95.5%、55.2%和70.1%，均显著优于单纯FOLFOXIRI化疗组。
而对于一开始即可以达到R0手术切除的肝转移患者，则应避免化疗和抗EGFR单抗联合作为新辅助治疗的方案。这主要是基于新EPOC研究的结果 ［107，108］ 。新EPOC随机试验评估了 KRAS 野生型可切除的肝转移mCRC患者使用FOLFOX方案联合或不联合西妥昔单抗治疗，结果提示加用西妥昔单抗治疗后中位PFS和OS明显更差。
另外，有几项试验头对头设计探讨了一线治疗中化疗联合贝伐珠单抗还是西妥昔单抗的问题，包括FIRE-3研究 ［109］ ，美国CALGB/SWOG 80405研究 ［110］ ，一项纳入了PEAK、CALGB/SWOG80405、FIRE3等6项研究的汇总回顾性分析 ［111］ ，均提示抗EGFR单抗疗效和 RAS 状态及肿瘤部位相关。这部分内容将在本书第八章“分子分型指导下的个体化治疗”中详细解读。
基于目前的研究数据，我们建议左半 RAS / BRAF 野生型mCRC患者靶向药物首选抗EGFR单抗，而右半原发肿瘤患者及 RAS 突变的左半结直肠癌患者选用贝伐珠单抗而不是抗EGFR药物。有贝伐珠单抗禁忌证的 RAS/BRAF 野生型右半肿瘤患者，如合并活动性出血、治疗前6～12个月内发生过动脉血栓栓塞等，考虑仅行化疗，如果需要转化治疗可考虑FOLFOXIRI方案。
2．帕尼单抗 帕尼单抗是另一种针对EGFR细胞外结构域的全人源化单克隆抗体。在mCRC标准化疗失败的后线单药治疗中，几项研究结果证实了帕尼单抗的获益。最早的一项多中心试验将463例患者随机分配至单纯BSC组或帕尼单抗组 ［112］ ，帕尼单抗组的ORR为10%，单纯BSC组的ORR为0，8周时帕尼单抗组的PFS率显著更高（49% vs 30%），帕尼单抗组最常见的不良反应为皮肤毒性、腹泻、低镁血症，无3级以上输液反应，总体耐受性好。该研究中两组中位生存期无差异，其原因很可能是由于大部分单纯BSC组患者出组后交叉使用了帕尼单抗 ［113］ 。与西妥昔单抗相似，随后该研究的一项再分析也显示帕尼单抗仅对 KRAS 外显子2野生型肿瘤患者有效，野生型和突变型患者ORR分别为17%和0 ［114］ 。在另一项随机对比帕尼单抗和BSC在标准化疗失败且 KRAS 外显子2野生型mCRC疗效的研究中 ［115］ ，亚组分析结果显示帕尼单抗对扩大 RAS 野生型的患者疗效更显著，而 RAS 少见位点突变者不能获益。Ⅲ期ASPECCT试验在标准化疗失败的 KRAS 外显子2野生型mCRC中比较帕尼单抗和西妥昔单抗 ［116］ ，结果提示前者疗效非劣于后者，3～4级输液反应西妥昔单抗组更多见，而3～4级低镁血症帕尼单抗组更常见。
对于 RAS 野生型mCRC患者，帕尼单抗与以伊立替康为基础的方案联用进行一、二线治疗是安全有效的。比利时的一项Ⅲ期研究纳入一线治疗失败的mCRC患者随机接受FOLFIRI±帕尼单抗二线治疗 ［117］ ，在 KRAS 野生型患者中，ORR从单纯化疗的10%提高至帕尼单抗组36%（ P ＜0.0001），帕尼单抗组中位PFS显著延长（6.7个月 vs 4.9个月，HR 0.82，95%CI 0.69～0.97， P ＝0.023），中位OS有延长趋势（14.5个月 vs 12.5个月，HR 0.92，95%CI 0.78～1.10， P ＝0.37）。一线治疗时，一项Ⅱ期单臂研究的回顾性分析显示FOLFIRI联合帕尼单抗在 RAS 野生型患者ORR达59%，中位PFS达11.2个月 ［118］ 。
也有越来越多的数据支持帕尼单抗联合以奥沙利铂为基础的方案对 RAS 野生型mCRC患者有效。例如，在一线治疗中，Ⅲ期PRIME试验显示帕尼单抗加入FOLFOX4方案在 KRAS 外显子2野生型患者中可显著改善中位PFS（9.6个月 vs 8个月，HR 0.80，95%CI 0.66～0.97， P ＝0.02），而 KRAS 外显子2突变型患者接受帕尼单抗治疗后其中位PFS和OS反而缩短 ［119］ 。随着中位随访时间延长，该研究中 KRAS 野生型患者帕尼单抗组中位OS延长也达到统计学意义（死亡HR 0.83，95%CI 0.70～0.98） ［120］ 。
与西妥昔单抗相似，帕尼单抗联合化疗因高有效率也成为高转化率的方案。Ⅱ期PLANET-TTD试验中FOLFOX4或FOLFIRI联合帕尼单抗治疗 KRAS 野生型的多发或不可切除肝转移的初治mCRC ［121］ ，两种方案在ORR和R0/R1切除率上并无显著差异，总人群的ORR和RO/R1切除率分别为70%和40%，其中 RAS 野生型人群中分别达76%和40%。三药化疗方案联合帕尼单抗的VOLFI研究显示了更高的有效率 ［67］ ，FOLFOXIRI联合帕尼单抗组有效率为87.3%，转移灶二次切除率为33.3%，均较单纯FOLFOXIRI明显改善。
3．抗EGFR单抗的不良反应 西妥昔单抗和帕尼单抗的常见不良反应有皮肤反应、乏力不适、电解质紊乱，输液反应在西妥昔单抗较为常见。
输液反应大多发生在输液3小时内，表现为发热、寒战、头晕、呼吸困难、支气管痉挛、荨麻疹、低血压、意识障碍或休克等。西妥昔单抗较帕尼单抗更容易出现输液反应，西妥昔单抗应用前建议采用H 1 受体阻滞剂如苯海拉明进行前驱给药。在MABEL注册数据库中超过1000例接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗的mCRC患者的一项报道显示 ［122］ ，在抗组胺药基础上加用糖皮质激素作为前驱用药可进一步获益：与单用抗组胺药物的前驱给药相比，使用抗组胺药物加糖皮质激素进行前驱给药的患者中，西妥昔单抗相关的任何级别输液反应的发生率显著较低（7.1% vs 21.8%），3级或4级发生率也显著降低（1.0% vs 4.7%）。在我们的临床实践中，大部分接受西妥昔单抗治疗的患者也同时联合化疗，推荐此类患者使用糖皮质激素加抗组胺药物进行输液反应的预防治疗。另外，刚开始应用西妥昔单抗时一般需要心电监护，出现严重输液反应立即停药。帕尼单抗因为是全人源化单克隆抗体，输液反应总发生率仅为4%，严重输液反应的发生率为1%，不常规推荐在输注帕尼单抗前常规抗过敏治疗。
接受抗EGFR单抗治疗的患者中皮肤反应常见，也可能较为严重。然而，皮疹的严重程度似乎与治疗结局较好呈正相关 ［123］ 。患者在开始接受抗EGFR单抗治疗之前，应得到关于皮肤一般护理措施的宣教，包括限制过度日光暴露，使用黏稠不含乙醇（酒精）的润肤剂，避免热水而用温水淋浴等。抗EGFR单抗最常见的皮肤不良反应是痤疮样皮疹，发生于多达2/3的治疗患者。1～2级皮疹一般可继续用药，3级皮疹发生时需要停药待恢复至2级才能继续用药，并根据3级皮疹发生次数酌情减量。重度皮疹除了局部对症外用药物，还应考虑口服四环素类抗生素，如多西环素或米诺环素，有时需要联合短期全身应用糖皮质激素治疗，并请皮肤科协助处理。另一种常见的皮肤不良反应是瘙痒，在接受帕尼单抗治疗的患者中尤为常见。在一项系统评价中 ［124］ ，帕尼单抗治疗中任何级别和高级别瘙痒的发生率分别为54.9%和2.6%，西妥昔单抗治疗中的发生率分别为18.2%和2.1%。皮肤瘙痒的处理措施包括宣教和外用润肤剂、糖皮质激素等，对于症状显著的患者，口服抗组胺药、阿瑞匹坦也可能会有一定帮助。
西妥昔单抗及帕尼单抗治疗期间还可能发生电解质紊乱，比较特殊的是可以引起低镁血症，这主要和抗EGFR单抗影响肾小管的镁重吸收有关。一项前瞻性分析发现高达97%的患者在抗EGFR单抗治疗过程中出现血镁下降，下降幅度明显大于单纯化疗 ［124］ 。在另一项报告中 ［125］ ，在西妥昔单抗治疗过程中至少检测过一次血镁的34例患者中出现6例3级、2例4级低镁血症。低镁血症可导致继发性低钙血症及乏力表现。因此在抗EGFR单抗治疗过程中，要注意包括血镁在内的电解质的监测，尤其对乏力较明显和出现低钙血症的患者要进行血镁的检测。
BRAF是EGFR下游RAS-RAF-MAPK信号通路中的一个组成部分。 BRAF V600E突变的mCRC患者预后差，且这类患者即使是 RAS 野生型也无法从单纯抗EGFR单抗的靶向治疗中获得明显益处 ［126，127］ 。
关于 BREF 突变患者的治疗将在第八章“分子分型指导下的个体化治疗”中详细解读。
目前对于 BRAF V600E突变型mCRC患者，NCCN将抗EGFR单抗＋康奈非尼作为二线以后治疗的标准推荐。在国内考虑到药物的可及性，一线化疗＋贝伐珠单抗治疗后大多数 BRAF V600E突变的患者目前仍在应用维莫非尼＋西妥昔单抗＋伊立替康的VIC方案或达拉非尼联合西妥昔单抗和曲美替尼的方案，或者参加临床研究。另外值得注意的是， BRAF V600E突变型mCRC患者有较大比例存在微卫星高度不稳定（microsatellite instability high，MSI-H），这些患者和非 BRAF V600E突变的MSI-H患者一样，一般认为其一线标准治疗还是应用免疫检查点抑制剂。
HER2 对于激活控制上皮细胞生长和分化的细胞信号传导途径也至关重要。阻滞 HER2 的靶向治疗已成为 HER 2过表达的乳腺癌和/或胃癌患者的重要治疗选择。从既往的研究看，CRC存在 HER 2扩增和/或突变发生率不足5% ［128，129］ ，在 RAS 野生型和左半结直肠癌中发生率相对更高。
关于 HER 2扩增患者的治疗将在第八章“分子分型指导下的个体化治疗”中详细解读。
目前对于 HER2 扩增且 RAS / BRAF 野生型的mCRC患者，NCCN推荐将抗 HER2 治疗作为二线方案，但对于不能耐受强治疗的患者，也可作为一线方案选择。抗HER2治疗的方案包括针对HER2靶点的单抗或小分子酪氨酸激酶抑制剂的双靶联合方案，或HER2抗体偶联药物DS-8201。
CRC中神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因阳性较为罕见，估计发生率在0.2%～1.0% ［130，131］ 。一项2314例CRC患者标本的检测结果显示， NTRK 融合基因阳性发生率为0.35% ［132］ ，全部发生在 RAS / BRAF 均野生型的患者，并且大部分是DNA错配修复表达缺失（dMMR）的患者。
关于 NTRK 融合基因阳性患者的治疗将在第八章中详细解读。对于存在 NTRK 融合基因阳性的mCRC患者可选用拉罗替尼（larotrectinib）或恩曲替尼（entrectinib）治疗。