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全身化疗目前仍是大部分mCRC最主要和最基本的系统治疗方法。在本节，我们将首先介绍一下目前mCRC常用的化疗药物及其被批准用于临床的主要试验证据，之后简单地讨论一下mCRC化疗的基本原则。
目前mCRC的化疗药物主要有以下几大类：氟尿嘧啶类药物、伊立替康、奥沙利铂、雷替曲塞及曲氟尿苷-替匹嘧啶。
氟尿嘧啶类药物用于mCRC的治疗已有40余年历史。目前认为其细胞毒性主要是通过抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）损害DNA的合成来发挥作用。2000年以前，氟尿嘧啶是治疗mCRC唯一有效的药物，但患者的总生存期仅约1年。随着新药的研发应用，目前氟尿嘧啶类药物通常是mCRC联合治疗方案中不可或缺的基本药物，而氟尿嘧啶类单药主要应用于临床状况偏差、不适合使用含奥沙利铂或伊立替康的联合疗法进行强化治疗的患者，以及强化诱导治疗后的维持治疗。除了传统的静脉用氟尿嘧啶，几种口服氟尿嘧啶类药物在mCRC中的活性也被证实疗效相当，而口服给药更为方便。
1．氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）研究发现 ［1］ ，在甲酰四氢叶酸（leucovorin，LV）的参与下，FU与TS结合，从而形成一个稳定的三元复合物，延长FU对TS的抑制时间，增强FU的细胞毒性。在一项荟萃分析中 ［2］ ，联合应用LV时缓解率是单纯FU快速推注方案的2倍左右（21% vs 11%），较高的缓解率转化为较小但具有统计学意义的OS获益（11.7个月 vs 10.5个月， P ＝0.004）。因此，我们临床应用FU前一般均会给予LV。
FU的给药方式既可快速推注也可持续静脉输注。快速推注的方案有每月连续给药5天的梅奥诊所（Mayo clinic）方案 ［3］ （简称梅奥方案）和每周给药的罗斯威尔·帕克纪念研究所（Roswell Park memorial institute）方案 ［4］ 。两项随机对照研究对比了两个方案的优劣，两者疗效相当，但不良反应有所区别，每月治疗方案中性粒细胞减少和口炎更常见，而每周治疗方案会导致更多的腹泻发生 ［5，6］ 。但目前被广泛采用的FU用法是静脉持续输注，即de Gramont方案。法国的一项随机对照研究纳入448例患者 ［7］ ，将其随机分配至接受梅奥方案或持续输注2天的双周治疗方案，即de Gramont方案，结果提示de Gramont方案组总体缓解率（overall response rate，ORR）更高（32.6% vs 14.4%， P ＝0.0004），中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）更长（27.6周 vs 22周， P ＝0.0012），且具有中位OS更长的趋势（62周 vs 56.8周， P ＝0.067）。de Gramont方案组3～4级不良反应发生率明显更低（11.1% vs 23.9%， P ＝0.0004），梅奥方案较de Gramont方案组严重粒细胞减少（7.3% vs 1.9%）、腹泻（7.3% vs 2.9%）和黏膜炎（7.3% vs 1.9%）发生率更高。鉴于上述研究数据，目前静脉推注FU的用法在临床上很少被采用，而含FU的以伊立替康和奥沙利铂为基础的方案现在也大多数采用FU持续输注方案。
2．口服FU类药物 常用的口服FU类药物包括卡培他滨和替吉奥等。
卡培他滨是一种氟尿嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，它可完整地穿过肠壁被吸收，之后经过肝和肿瘤内的3级酶反应转换为FU。最后一步必需的胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）在肿瘤中的水平始终高于正常组织，这是该药增强对肿瘤细胞的选择性并改善患者耐受性的基础 ［8］ 。一项对比卡培他滨及FU/LV梅奥方案的随机对照试验中，与FU/LV组相比，卡培他滨组的ORR有较小但具有统计学意义的提高（24.8% vs 15.5%， P ＝0.005），但中位肿瘤进展时间（time to progression，TTP）（4.3个月 vs 4.7个月， P ＝0.72）和中位OS（12.5个月 vs 13.3个月， P ＝0.974）相近 ［9］ 。另一项同期进行的类似设计的随机试验中，卡培他滨单药治疗与梅奥方案组的ORR（18.9% vs 15.0%）、TTP（5.2个月 vs 4.7个月， P ＝0.65）、OS（13.2个月 vs 12.1个月， P ＝0.33）相似 ［10］ 。上面两项随机研究均提示，卡培他滨组3～4级口炎和中性粒细胞减少性脓毒症的发生率显著更低，但3～4级高胆红素血症和3级手足综合征的发生率更高。
替吉奥是另一类口服FU类药物，包含3种不同的成分：替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾。替加氟是FU的前体药物，具有较好的口服生物利用度，能在体内转化为FU。吉美嘧啶能够抑制二氢嘧啶脱氢酶作用下FU的分解代谢，有助于长时间维持血和肿瘤组织中FU的有效浓度。而奥替拉西钾口服给药后主要分布在胃肠黏膜组织中，抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而抑制5-FU转化为5-氟核苷酸，进而减轻5-FU胃肠道毒性作用。在对比替吉奥（S-1）和卡培他滨单药治疗mCRC的随机Ⅲ期临床试验SALTO研究中 ［11］ ，两组的ORR、PFS及OS相似，而替吉奥组手足综合征发病率会更低。
伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，单药对mCRC有效，与FU类药物联合的化疗方案，以及与靶向治疗药物贝伐珠单抗和西妥昔单抗联用时疗效更优。
几项关键的Ⅲ期试验结果提示，伊立替康联合FU/LV的一线治疗与单纯应用FU/LV相比具有生存益处 ［12-14］ 。但对于希望避免FU持续输注所需要的中心静脉置管和输液泵的患者，常规应用卡培他滨与伊立替康联合在一线治疗中仍存在一定问题，卡培他滨与伊立替康的毒性有部分重叠，特别是在腹泻方面。BICC-C试验比较了3种方案，即伊立替康联合持续输注FU的FOLFIRI、伊立替康联合快速推注FU（改良的IFL）及伊立替康联合卡培他滨（XELIRI） ［15］ 。XELIRI方案每3周为1个周期，采用伊立替康第1天给予250mg/m 2 和卡培他滨1000mg/m 2 ，1天2次，第1～14天给药的治疗剂量。在3种方案的头对头比较中，FOLFIRI组在有效性和耐受性方面的优势无可争议，而XELIRI组的3～4级不良事件（adverse events，AEs）发生率更高，尤其是腹泻、恶心、呕吐、脱水和手足综合征。但现在我们知道卡培他滨耐受性存在地区差异 ［16］ 。其后欧亚的几项研究，如HORG ［17］ 、AIO 0604 ［18］ 、ACCORD13 ［19］ 、BIX ［20］ 研究，均探索了降低剂量和调整用法的改良XELIRI联合贝伐珠单抗一线治疗mCRC，结果提示疗效确切、安全性总体可控，但这种方法尚未被各大指南采用作为标准一线治疗方案。而关于伊立替康联合另一口服化疗药物S-1组成的IRIS方案，日本的TRICOLORE研究证实了一线IRIS联合贝伐珠单抗不劣于FOLFOX或XELOX联合贝伐珠单抗的治疗 ［21］ 。
奥沙利铂方案进展后二线治疗时，FOLFIRI方案是标准mCRC的二线化疗方案。在一项GERCOR的研究中，FOLFIRI方案组的缓解率为4%，PFS为2.5个月 ［22］ ，该研究提示FOLFIRI方案与奥沙利铂联合FU持续输注的FOLFOX方案在能接受强化治疗的mCRC患者中可互为一、二线治疗。在mCRC二线治疗中，亚洲的AXEPT研究 ［23］ 奠定了改良XELIRI方案的地位。该研究在650例二线治疗的mCRC患者中头对头比较了标准FOLFIRI方案与改良XELIRI方案（伊立替康一次200mg/m 2 ，第1天静脉给予，卡培他滨一次800mg/m 2 ，每天2次，第1～14天给予，每21天为一个周期），两种方案均联合或不联合贝伐珠单抗。结果提示改良的XELIRI方案耐受性良好，且疗效不劣于FOLFIRI方案。该研究为中国患者二线治疗增加了一个选择，但应用时应注意遵循该研究阐述的方案，即降低剂量、在开始治疗前检测尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（uridine diphospho glucuronosyl transferase 1A1，UGT1A1）状态，根据基因结果调整伊立替康用量，同时密切监测治疗相关不良反应。伊立替康与另一个口服FU类药物替吉奥联合的IRIS方案在日本的FIRIS研究中作为mCRC的二线治疗 ［24］ ，和FOLFIRI相比也获得了非劣效的阳性数据，在日本被认为是可替代FOLFIRI作为FOLFOX一线治疗失败后的二线治疗选择之一。
临床医生在应用伊立替康时需要特别关注其在药效动力学和药代动力学方面存在的个体差异，这种差异往往和以体表面积为基础的剂量相关性差。伊立替康代谢动力学差异与胆汁排泄相关，Ⅰ期研究提示即使是轻度的血清胆红素升高也会增加发生重度中性粒细胞减少和腹泻的风险，需根据不同胆红素水平决定伊立替康治疗的剂量 ［25］ 。一项Ⅲ期研究的后续分析提示 ［26］ ，即使胆红素都在正常范围中，伊立替康周疗的患者在总胆红素0～0.4mg/dl（1mg/dl=17.1μmol/L）、0.5～0.9mg/dl及1.0～1.5mg/dl 3组中随着胆红素升高，3～4级中性粒细胞减少发生率明显升高（ P ＝0.03）。伊立替康药代动力学差异性也与其肝代谢途径酶的遗传性改变相关。这些药物遗传学因素中，目前研究得最充分的是UGT1A1的遗传多态性。伊立替康的活性形式SN-38由UGT1A1代谢为无活性的SN-38G。对于遗传UGT1A1*28等位基因纯合突变（UGT1A1 7/7）或杂合突变的患者，应用伊立替康时发生严重腹泻，尤其是严重中性粒细胞减少风险增加 ［27］ 。有研究表明，UGT1A1*6突变的患者伊立替康严重中性粒细胞减少等不良反应风险也增加 ［28］ ，UGT1A1*6等位基因突变目前仅在亚洲人群中被发现。目前大家普遍认为对于已知UGT1A1*28纯合突变的患者在伊立替康应用时应考虑降低初始剂量以减少严重不良反应的风险。然而，这部分患者合适的初始剂量尚未完全明确，并且UGT1A1多态性在观察到的影响伊立替康不良反应差异的因素中似乎只占一小部分。因此，对于所有计划接受伊立替康治疗的患者，将这种检测常规用于选择恰当药物剂量的做法尚未被广泛接受。
在伊立替康不良反应方面，除了化疗药物常见的骨髓抑制、恶心、呕吐外，迟发性腹泻是其剂量限制性毒性。迟发性腹泻中位发生时间为治疗第5天。与早发性腹泻的发生机制不同，迟发性腹泻可能主要由伊立替康的活性代谢产物SN38引起。早期使用洛哌丁胺可降低其严重程度，标准的治疗方法是腹泻开始后洛哌丁胺首剂4mg，每2小时2mg，至腹泻停止后的12小时，腹泻持续超过24小时的患者适当地静脉补液及开始抗生素治疗，使用洛哌丁胺时间最长不超过48小时，无效患者换用奥曲肽。但要注意有些患者经过上述处理后可能会出现顽固性便秘，因此有时腹泻停止后，如果监测肠鸣音减弱时停止洛哌丁胺而换用蒙脱石散可能是一种合理的改良方法。
另外，伊立替康还与肝脂肪变性、脂肪性肝炎有关。对于将要行肝转移瘤切除术的患者，尤其是肥胖的患者，需特别注意这一不良反应，化疗导致脂肪性肝炎可增加术后死亡率 ［29，30］ 。
奥沙利铂是目前唯一被批准与FU类药物联用治疗mCRC且具有显著活性的铂类药物。奥沙利铂单药治疗在随机试验中显示其活性相当低 ［31］ ，因此大多数临床医生认为奥沙利铂并不适合单药治疗mCRC。
奥沙利铂联合短期输注FU加LV的FOLFOX方案是mCRC一线治疗的标准方案，较单纯使用FU加LV的ORR（51% vs 22%）和PFS（9个月 vs 6.2个月）显著提高 ［32］ ，但两种方案的中位OS相似，FOLFOX组患者更常发生3～4级中性粒细胞减少（41.7% vs 5.3%）和腹泻（11.9% vs 5.3%）。两项欧洲的头对头对比试验的数据表明，FOLFOX与FOLFIRI一线治疗mCRC时疗效相当 ［22，33］ ，而不良反应各有千秋，FOLFIRI组脱发及胃肠道反应更突出，而FOLFOX组神经毒性、中性粒细胞及血小板计数降低更明显。在每例患者选择化疗方案时，应考虑到具体患者的共存疾病背景下每种方案的预期毒性。
对于无法使用或不愿意使用便携式输液泵进行FU持续输注的mCRC患者，卡培他滨加奥沙利铂联合治疗（XELOX，又称CAPOX）是合理的一线治疗替代方案。多项随机试验对比了XELOX方案与其他奥沙利铂/FU联合方案 ［34，35］ ，这些试验均表明XELOX方案与FU/奥沙利铂联合方案的有效性相似，但毒性情况不同。例如，TREE-1研究中 ［35］ ，FOLFOX组和CAPOX组的ORR及中位TTP和OS的差异无统计学意义，但CAPOX组患者更常出现因不良反应而停止治疗的情况，在后续联合贝伐珠单抗的TREE2研究中将卡培他滨剂量调整至1700mg/d时耐受性提高。西班牙的一项纳入348例患者的Ⅲ期研究 ［34］ 比较了XELOX方案和FUFOX方案（FU 2250mg/m 2 持续给药48小时，第1、8、15、22、29、36天给药，奥沙利铂85mg/m 2 ，第1、15、29天给药，每42天为1个周期）。结果显示XELOX和FUFOX组的ORR（37% vs 46%）、中位TTP（8.9个月 vs 9.5个月）和OS（18.1个月 vs 20.8个月）均相似，不良反应方面XELOX组3～4级腹泻（14% vs 24%）和口腔炎（28% vs 43%）发生率较低，而1～2级总胆红素升高（37% vs 21%）和手足综合征（14% vs 5%）发生率更高。一项系统评价纳入了对比一线CAPOX方案与FOFLOX方案治疗mCRC的8项试验的4000多例患者 ［36］ ，结果表明两个方案能带来类似的ORR和OS，CAPOX组的血小板减少、腹泻和手足综合征更为突出，但FOLFOX组的中性粒细胞减少更严重。
关于奥沙利铂联合另一个口服药物替吉奥的SOX方案一线治疗mCRC，目前仅有一些亚洲患者的数据。韩国的一项多中心随机Ⅲ期试验在340例初治的mCRC患者中对比了SOX与XELOX方案 ［37］ ，SOX与XELOX相比在中位PFS方面具有统计学上的非劣效性，并且ORR更高（48% vs 36%），但3～4级中性粒细胞减少、血小板减少和腹泻发生率更高，而任何级别的手足综合征在XELOX组更常见。在日本进行的SOFT研究纳入512例一线治疗的mCRC患者 ［38］ ，比较SOX与mFOLFOX6分别联合贝伐珠单抗，同样是非劣效性设计，结果提示SOX组中位PFS（11.5个月 vs 11.7个月）非劣效于FOLFOX组，两组ORR相近（61% vs 62%）。
伊立替康治疗失败后二线应用奥沙利铂在GERCOR研究中提示FOLFOX6二线治疗的ORR高达15%，中位PFS 4.2个月 ［22］ 。另一项Ⅲ期试验纳入627例初始伊立替康治疗失败的患者 ［39］ ，二线应用FOLFOX4或XELOX方案，XELOX组的中位PFS和OS并不劣于FOLFOX4方案。不良反应方面，3～4级中性粒细胞减少及发热性中性粒细胞减少在FOLFOX4组发生率更高，分别为35% vs 5%及4% vs 1%，而XELOX组3～4级腹泻（19% vs 5%）和3级手足综合征（4% vs ＜1%）发生率较高，其他不良反应两种方案相当。
奥沙利铂的剂量限制性毒性为蓄积性神经毒性。奥沙利铂的神经毒性有两种不同表现。一种是急性感觉神经毒性，常见症状为手足肢端和口周区域的感觉异常和感觉迟钝，或短暂的咽喉部感觉麻木/喉和腭的紧缩感，舌部感觉异常及随后出现语言障碍，以及胸闷、短暂的局部虚弱无力感等。急性感觉神经毒性通常发生在奥沙利铂治疗后的几个小时内，并且在结束治疗后数小时或数天完全恢复。将输注持续时间由2小时延长至6小时，并避免接触冷感物体时可以防止下次假性喉痉挛的复发。另一种为累积性的末梢感觉性神经病变，表现为远端感觉缺失和感觉倒错、本体感觉迟钝、精细分辨力减退，严重时书写和扣纽扣等精细动作有困难。当奥沙利铂累积剂量为850mg/m 2 时，3级神经病变的发生率为10%～15%，并且剂量越高发生率越高。冷刺激可诱发及加重奥沙利铂的神经毒性，应用奥沙利铂全程中需提醒患者日常生活中避免冷刺激。另外，多项随机试验对于是否可以通过间歇性停用一段时间奥沙利铂来减轻长期神经毒性的问题进行了研究 ［40，41］ ，总的来说，试验结果提示在对治疗有反应的患者中，所有治疗完全中断与较差的结局相关，因此并不常规推荐这种方法，但建议一线含奥沙利铂治疗有效的患者在治疗3～6个月后考虑FU类药物维持治疗，维持治疗进展时根据维持时间长短选择奥沙利铂再应用或者其他药物进行二线治疗。
和伊立替康一样，奥沙利铂同样存在肝损伤，但表现不同。奥沙利铂引起肝窦损伤，可通过影像学检查发现脾大（门静脉压升高所致）来帮助识别 ［42］ 。对于将要行肝转移瘤切除术的患者，需特别注意这一不良反应。术前接受奥沙利铂化疗的CRC肝转移患者在接受肝转移灶切除术后发生出血的风险和术后并发症发生率均升高 ［43，44］ 。Overman等的研究提示，同时使用贝伐珠单抗可能减少奥沙利铂诱导的肝窦损伤 ［45］ ，奥沙利铂方案同时应用贝伐珠单抗时患者的脾大程度和血小板减少的累积发生率均明显下降。
TAS-102是一种口服细胞毒性药物，包含核苷类似物曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶，前者在肿瘤细胞内修饰后取代胸腺嘧啶掺入DNA链，导致DNA功能障碍而发挥抗肿瘤作用，后者是一种强效胸苷磷酸化酶抑制剂，可以抑制曲氟尿苷降解，提高曲氟尿苷血药浓度 ［46］ 。TAS-102目前主要的适应证是一、二线标准化疗失败或不耐受的mCRC三线治疗。分别在全球和亚洲开展的Ⅲ期研究RECOURSE和TERRA试验均证实了该药在这些患者中的获益 ［47，48］ 。RECOURSE试验中TAS-102组的中位OS较安慰剂组显著延长（7.1个月 vs 5.3个月，HR 0.68，95%CI 0.58～0.81， P ＜0.001），该获益与既往使用瑞格非尼与否无关，中位PFS也显著延长（2个月 vs 1.7个月，HR 0.48，95%CI 0.41～0.57， P ＜0.001）。在亚太的TERRA研究中，试验组的中位OS较安慰剂组也获得阳性结果（7.8个月 vs 7.1个月，HR 0.79，95%CI 0.62～0.99）。TAS-102常观察到的不良反应有乏力、虚弱，血液系统毒性如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，以及胃肠道毒性，包括恶心、食欲减退、腹泻、呕吐等。
雷替曲塞为叶酸类似物，它是一种特异性的胸苷酸合成酶抑制剂 ［49］ 。一项研究将905例mCRC患者随机分配入de Gramont方案组、延长输液时间的FU输注组及雷替曲塞组。雷替曲塞组与de Gramont方案组相比，ORR和中位OS相似，而用药更便捷，但该研究中雷替曲塞组的不良反应最明显，且健康相关生活质量最差 ［50］ 。而ARCTIC研究结果表明 ［51］ ，既往FU或卡培他滨治疗带来心脏毒性的患者应用雷替曲塞仍具有很好的心脏安全性。在后线治疗中，一些Ⅱ期临床试验也证实了雷替曲塞联合伊立替康或奥沙利铂的疗效和可行性 ［52，53］ 。目前，雷替曲塞被中国临床肿瘤学会（CSCO）推荐应用于mCRC二线以后FU类不耐受患者的治疗。
对于每例mCRC患者，上述化疗药物的最佳组合和使用顺序需要结合患者个体的治疗目标及其体力状况等特征决定。
在决定化疗方案时，我们首先要对患者年龄、体力状态、器官功能、合并疾病等临床特征进行评估，根据患者特征，结合肿瘤负荷、治疗目标和患者意愿决定化疗的强度。
对于体力状态较差不能耐受强化疗的患者，FU类单药联合或不联合靶向药物是合理的治疗选择，较最佳支持治疗可一定程度上延长患者的生存期 ［54］ 。而对于大部分体力状态好的mCRC患者，需要再结合患者肿瘤负荷和治疗目标来决定化疗强度。双药方案目前仍是一线姑息化疗的主要选择 ［55］ ，而奥沙利铂、伊立替康和FU三药联合的FOLFOXIRI方案对部分mCRC患者可能是更合适的选择，三药方案是近几年mCRC治疗领域的研究热点之一。
1．FOLFOXIRI±贝伐珠单抗 意大利GONO协作组较早的Ⅲ期临床研究对比了三药FOLFOXIRI和双药FOLFIRI方案 ［56］ ，三药组在ORR（66% vs 41%， P ＝0.0002）、中位PFS（9.8个月 vs 6.9个月，HR 0.63， P ＝0.0006）和OS（22.6个月 vs 16.7个月，HR 0.70， P ＝0.032）方面均具有显著优势，两组转移灶R0切除率（15% vs 6%， P ＝0.033）和仅肝转移患者的R0切除率（36% vs 12%， P ＝0.017）均明显提高，而2～3级外周神经毒性（19% vs 0， P ＜0.001）及3～4级中性粒细胞减少（50% vs 28%， P ＜0.001）在三药组明显增加，但总体可控。其后中位随访期超过60个月时的更新数据显示 ［57］ ，FOLFOXIRI组较FOLFIRI组具有显著更长的中位PFS（9.8个月 vs 6.8个月）和OS（23.4个月 vs 16.7个月），5年生存率分别为15%和8%。随后，GONO进行的TRIBE试验比较了FOLFOXIRI或FOLFIRI分别联合贝伐珠单抗的方案 ［58］ ，中位随访48.1个月时FOLFOXIRI组的中位OS显著更长（29.8个月 vs 25.8个月， P ＝0.03）。值得注意的是， BRAF 突变型的亚组群体，中位OS从双药方案的10.7个月延长到19.0个月（HR跨线），成为目前指南推荐的一种标准方案。而后TRIBE2研究 ［59］ 证实FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗一线治疗8个周期以内的有效患者，FU联合贝伐珠单抗维持治疗后进展再引入原诱导方案时，较我们临床实践中更为常用的按计划奥沙利铂、伊立替康方案联合贝伐珠单抗顺序应用在二次PFS和一线PFS、OS方面均具有显著优势。但TRIBE和TRIBE2研究提示一线三药方案时3～4级中性粒细胞减少、腹泻等发生率明显增高。
其他一些国家及地区进行的FOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗的研究也同样证实了其对部分患者是合适的可选方案。美国的多中心Ⅱ期随机试验STEAM研究比较了FOLFOXIRI与FOLFOX分别联合贝伐珠单抗 ［60］ ，结果同样提示三药方案组较FOLFOX组中位PFS明显延长（11.7个月 vs 9.5个月，HR 0.7， P ＜0.01），在ORR、肝转移瘤切除率方面也有一定优势，并未明显增加3级以上化疗相关不良反应。OLIVIA研究将80例肝转移瘤初始不可切除的mCRC患者随机分至FOLFOX或FOLFOXIRI分别联合贝伐珠单抗组 ［61］ ，FOLFOXIRI组的ORR更高（81% vs 62%， P ＝0.061），完全（R0）切除率更高（49% vs 23%， P ＝0.017），中位PFS显著更长（18.6个月 vs 11.5个月，HR 0.43，95%CI 0.26～0.72）。几项荟萃分析也提示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗是有效率和转化率高的方案 ［62，63］ ，较双药方案可显著改善中位PFS和OS ［62］ 。
从上面的研究数据看，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗一线治疗mCRC在疗效上较双药方案有一定优势，但不良反应也相应增加，那么到底什么样的患者适合该方案？ TRIBE研究的回顾性分析提示右半结肠癌患者更能从三药治疗中获益 ［64］ 。Ⅲ期VISNU-1试验将349例70岁以下有3个或3个以上循环肿瘤细胞的患者随机分配至FOLFOXIRI或FOLFOX分别联合贝伐珠单抗组 ［65］ ，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的主要终点中位PFS显著更长（12.4个月 vs 9.3个月， P ＝0.0006），中位OS有改善趋势但无统计学意义（22.3个月 vs 17.6个月， P ＝0.1407），三药治疗组的3～4级乏力、腹泻和发热性中性粒细胞减少的发生率显著更高。该研究也提示存在生存不良预后因素的患者初始进行强化疗有一定价值，当然，使用循环肿瘤细胞进行临床决策目前还不是标准方法，但人们正在对生物标志物指导治疗方案进行积极研究。
综上，我们推荐对于有转化治疗需求的患者，如果存在 BRAF / RAS 突变或右半结肠的不利因素，或无法应用靶向药物的患者，且能耐受强烈治疗的mCRC患者，应该考虑FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案；而对于以延长生存期、提高生活质量为目的的姑息治疗的患者，选择更需谨慎，在部分耐受性和依从性好且有 BRAF 突变或发展迅速需快速缓解症状的患者中可考虑该方案。该方案在中国患者中尚缺乏大型临床试验数据，应用时剂量方面可以酌情适当调整。
2．FOLFOXIRI＋抗EGFR单抗 相对于联合贝伐珠单抗，FOLFOXIRI联合抗EGFR单抗的研究数据较少。GONO协作组开展的Ⅲ期随机试验TRIPLETE研究 ［66］ 对比了改良FOLFOXIRI方案与改良FOLFOX方案分别联合帕尼单抗一线治疗 RAS / BRAF 野生型mCRC患者，研究中FOLFOXIRI剂量为伊立替康150mg/m 2 、奥沙利铂85mg/m 2 、亚叶酸钙200mg/m 2 、FU 2400mg/m 2 48小时泵入，12周期治疗未进展的患者进入FU/LV联合帕尼单抗维持治疗，结果显示两组在ORR、R0切除率、早期肿瘤退缩率、缓解深度和PFS方面无差异。国内学者开展的TRICE研究对比FOLFOXIRI和FOLFOX分别联合西妥昔单抗的疗效，最终结果有待后续公布。而VOLFI研究 ［67］ 探讨的是另外一个问题，即对于 RAS 野生型的患者，FOLFOXIRI三药化疗方案是否需要联合抗EGFR单抗。总共入组63例患者，研究达到了主要终点：ORR联合帕尼单抗组87.3%对比FOLFOXIRI组60.6%，OR 4.469（95%CI 1.61～12.38， P ＝0.004）。转移灶二次切除率也显著提高（33.3% vs 12.1%， P ＝0.02），两组中位PFS相似，但中位OS有提高趋势。我国学者在初始不可切的晚期结直肠癌肝转移患者中开展的FOCULM研究结果，也同样提示FOLFOXIRI基础上联合西妥昔单抗可提高ORR和NED比例 ［68］ 。因此，2021年CSCO指南中将FOLFOXIRI联合西妥昔单抗的方案在转化治疗患者中作为Ⅲ级推荐。
如前所述，FU类药物联合奥沙利铂或伊立替康的双药方案对于大部分mCRC患者是首选的主要方案。目前，含奥沙利铂和含伊立替康化疗方案的最佳使用顺序仍未确定。在晚期姑息性化疗的患者中，对患者给予所有活性药物可能比特定的给药顺序更为重要 ［69］ 。
一项GERCOR研究头对头对比FOLFIRI和FOLFOX互为一、二线的治疗 ［22］ ，发现两组在中位OS、一线的有效率及PFS方面均无显著差异。不良反应方面，一线FOLFOX组神经毒性、中性粒细胞减少更常见，而FOLFIRI组消化道毒性、脱发更突出。具体在不同的患者中，选择时可考虑结合个体对预期的不良反应的耐受性、药物遗传学状况、辅助治疗与否等情况决定。比如，对于胆红素水平异常的患者，应用伊立替康方案需要注意其更容易发生不良反应；对于肾功能受损的患者，若肌酐清除率＜30ml/min，奥沙利铂需要减量应用；如果患者奥沙利铂辅助失败时间在1年内，一线治疗不建议先选择奥沙利铂。