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结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率位居第三，癌症相关死亡率位居第四 ［1］ 。结直肠癌好发于发达国家，并在50岁以上的人群高发，但近年来在发展中国家的发病率也逐渐升高，且50岁以下患者发病率呈逐渐上升趋势 ［2］ 。2015年中国恶性肿瘤流行情况分析结果显示：中国结直肠癌发病率为28.20/10万，位居第三；城镇人口发病率为33.51/10万，位居第二；农村人口发病率为21.41/10万，位居第五 ［3］ 。中国结直肠癌患者死亡率为13.61/10万，位居第五；城镇死亡率为16.08/10万，位居第四；农村死亡率为10.47/10万，位居第五 ［3］ 。50%以上的结直肠癌是由吸烟、不健康的饮食、过量饮酒、缺乏体育锻炼和超重等可改变的危险因素引起 ［4］ 。50%～60%的结直肠癌患者会出现转移，最常见转移部位为肝，20%～34%的患者确诊时存在同时性肝转移 ［5］ 。由于治疗方法的不断进步，结直肠癌患者的预后有了很大提高。20世纪90年代，Ⅳ期结直肠癌患者的2年总生存率（overall survival，OS）仅为21%，而近10年来患者的5年OS增加至35%～40% ［6］ 。
根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）结直肠肿瘤的组织学分类，结直肠癌可分为腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、髓样癌、未分化癌等类型 ［7］ 。腺癌是最常见的类型，依据腺样结构形成的程度，又分为高分化、中分化、低分化和未分化；若癌存在异质性，分级应根据最低分化的成分来确定 ［8］ 。
结直肠按解剖学部位可分为盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠和肛门，可以根据结直肠癌发生部位的不同来命名。
近年来，人们逐渐发现右半结肠和左半结肠在胚胎学起源和血液供应方面存在不同，盲肠、阑尾、升结肠、结肠肝曲和近端2/3的横结肠起源于中肠，而远端1/3横结肠、结肠脾曲、乙状结肠、降结肠和直肠起源于后肠。从血供角度，右半结肠的血供来自肠系膜上动脉，左半结肠和上段直肠的血供来自肠系膜下动脉，中下段直肠的血供来源于肠系膜下动脉和髂动脉 ［9］ 。左半结肠癌与右半结肠癌在流行病学、生物学特性、预后等方面存在差异，因此，临床治疗中大多按部位将结直肠癌分为右半结肠癌、左半结肠癌。
分子病理是指应用分子生物学技术，从基因水平上检测细胞和组织的分子遗传学变化，以协助病理诊断和分型、指导靶向治疗、预测治疗反应及判断预后，是分子生物学、分子遗传学和表观遗传学的理论在临床病理中的应用。结直肠癌的分子病理诊断主要包括微卫星（microsatellite，MS）稳定性、 RAS 、 BRAF 及 HER2 基因检测等方面，有助于指导个体化治疗。
1． RAS （ KRAS 、 NRAS ）及 BRAF 基因检测 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是结直肠癌发生发展过程中重要的因素之一，49%～82%的结直肠癌中存在 EGFR 过表达，但结直肠癌组织的EGFR检测并未被证实对抗EGFR治疗的疗效具有预测价值 ［10］ 。随后研究者探索了EGFR下游的RAS/RAF/MAPK通路，RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS。转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者中约有40%发生 KRAS 突变，特别是外显子2的12密码子（70%～80%）和13密码子（15%～20%），3%～5%的患者存在 NRAS 基因外显子2、3、4突变，具有 KRAS 或 NRAS 突变的人群已被证实对抗EGFR治疗不敏感，生存期较野生型mCRC更短 ［11，12］ 。结直肠癌中有5%～9%的患者具有 BRAF 基因（V600E）特定突变， BRAF 突变与mCRC患者的临床和病理特征相关，在70岁以上的女性和位于右半结肠的肿瘤中更为常见，约60%的 BRAF 突变的结直肠癌为低分化癌， BRAF 基因突变也被认为是mCRC预后的阴性预测因子 ［13］ 。因此，对mCRC患者的肿瘤组织进行 RAS （ KRAS 、 NRAS ）和 BRAF 基因检测以指导抗EGFR治疗的选择十分重要。
2．MS稳定性 MS又称短串联重复，指基因组中由短的重复结构组成的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）串联重复序列，分布在整个基因组的DNA序列中。DNA错配修复（mismatch repair，MMR）是机体DNA修复机制的一种形式，主要纠正碱基错配。MMR表达缺失（dMMR）可引起DNA复制错误，导致微卫星序列的错配累积，称为微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI），分为高度MSI（MSI-H）和低度MSI（MSI-L），约15%的结直肠癌经由MSI途径导致 ［14 ， 15］ 。与之相反的是微卫星稳定（microsatellite stability，MSS），或错配修复表达正常（mismatch repair proficiency，pMMR）。约20%的Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌表现为dMMR/MSI-H，并且与pMMR/MSS肿瘤相比预后更好。此外，Ⅱ期dMMR/MSI结直肠癌不能从单药氟嘧啶辅助化疗中受益 ［16］ 。在mCRC中，dMMR/MSI-H仅占3%～5%，且与不良预后和对标准治疗的化疗耐药有关 ［17］ 。dMMR/MSI-H会导致多种体细胞突变，产生多种免疫原性新抗原和抗原，此外，dMMR/MSI-H肿瘤被免疫细胞大量浸润，特别是CD8 + 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、辅助性T细胞1型（type 1 helper T cell，Th1）、CD4 + TIL和巨噬细胞，从而增加免疫检查点抑制剂对化疗耐药的mCRC的有效率 ［18］ 。因此，MSI/dMMR状态对Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗以及复发/转移性结直肠癌免疫治疗的决策具有重要意义。
3．共识分子亚型 根据基因表达，结直肠癌被分为4个分子亚型，即共识分子亚型（consensus molecular subtypes，CMS）1～4。CMS1（MSI免疫型）的特点是高微卫星不稳定性、高突变和免疫热微环境；CMS2（经典型）表现为上皮表型，染色体不稳定，有Wnt和MYC信号激活；CMS3（代谢型）表现为上皮表型，伴有明显的代谢失调；CMS4（间叶细胞型）表现为间充质表型，伴有转化生长因子-β活化、间质浸润和血管生成 ［19］ 。
CALGB/SWOG 80405对比了mCRC一线化疗联合靶向治疗的有效性，Lenz等对CMS分型在这部分患者中的预测价值进行了分析。结果显示，相比于其他亚型的患者，CMS2型患者的进展和死亡风险最低，而CMS1型患者的无进展生存期（progress free survival，PFS）和OS最短。表明CMS是mCRC患者接受一线化疗联合靶向治疗的独立预后标志物，可以帮助抗血管靶向治疗的选择 ［20］ ，但仍需更进一步的前瞻性试验验证CMS分型的预测价值。
4．其他 人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌和胃癌的致癌驱动因子，也是重要的治疗靶点。最新研究表明， HER2 扩增约占所有结直肠癌的2%，在 KRAS 野生型的Ⅲ/Ⅳ期结直肠癌中占5% ［21，22］ 。Seo等发现， HER2 过表达与性别、微卫星状态无关，但与肿瘤侵袭性行为有关，包括深度浸润、淋巴转移、远处转移、神经周围浸润等 ［23，24］ 。部分临床研究结果显示，接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者中，存在 HER2 扩增的中位PFS及OS较无扩增者显著减少 ［25，26］ ，表明 HER2 状态可以作为抗EGFR的负性预测因子。
神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophin tyrosine receptor kinase，NTRK）基因可以与多种基因发生融合，促进多种肿瘤的发生。 NTRK 融合在结直肠癌中非常罕见，在一项纳入2314例结直肠癌患者的研究中， NTRK 融合总发生率约为0.35％，仅限于 RAS 和 BRAF 泛野生型的结直肠癌，其中7例表现为dMMR/MSI-H ［27］ 。因此，尽管 NTRK 融合基因较罕见，仍应该对 KRAS / NRAS / BRAF 野生型且伴有dMMR/MSI-H的结直肠癌患者进行 NTRK 融合基因检测，为标准治疗失败的mCRC患者提供新的治疗选择。
结直肠癌患者可出现消瘦、乏力、便血、排便习惯及性状改变、腹痛、腹部包块、肠梗阻、肠穿孔等表现。
结直肠癌患者通常需要进行血常规、大便常规＋隐血、血生化、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）检测。
结肠镜检查是诊断结直肠癌的首选方法，通过结肠镜可以观察到细微的黏膜病变或新生病变，并对病变进行活检。若患者存在临床显性肠梗阻，原则上禁止行结肠镜检查。
胸腹盆腔增强CT是结直肠癌分期诊断的重要检查方法。在直肠癌中，局部分期通常推荐使用盆腔高分辨率磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。盆腔高分辨率MRI可以从多角度追踪判断壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）情况，血管形态不规则、血管流空征象部分或全部为肿瘤信号所代替诊断为EMVI阳性。盆腔高分辨率MRI还是判断直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）的最优手段，当肿瘤边缘与MRF之间的距离＜1mm，即为直肠癌环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性。EMVI、CRM均是直肠癌风险度分层的重要指标。当CT不能确诊结直肠癌肝转移瘤时，或肝转移瘤存在手术切除机会时，建议行腹部增强MRI。若患者存在静脉造影的禁忌证，建议行腹盆腔增强MRI加胸部CT平扫。正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）的使用也逐渐增多，但其费用高昂，在晚期病例的分期和疾病负荷评估中的确切作用仍存在争议。
组织病理学检查是结直肠癌诊断的金标准，是病理分期和后续治疗的基础。除组织学证实为原发于结直肠的恶性肿瘤外，还应对手术标本的肿瘤分级、浸润深度、评估的淋巴结数目和阳性数目、切缘状态、淋巴脉管浸润、神经周围浸润、肿瘤种植、肿瘤出芽等情况进行判读 ［8］ 。
美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 2022 V1版结直肠癌指南推荐对所有mCRC患者进行 RAS （ KRAS 、 NRAS ）和 BRAF 突变检测，对所有新确诊的患者进行MSI/MMR检测，还可进行 HER2 检测和 NTRK 融合基因检测。
RAS 基因突变检测位点包括 KRAS 和 NRAS 基因的第2、3、4号外显子， BRAF 基因突变检测 BRAF V600E突变，检测样本采用原发病灶或转移灶标本均可。
MMR状态可以通过两种不同的方法来确定，即肿瘤组织的MSI检测和MMR蛋白的免疫组化（immunohistochemistry staining，IHC）检测。MSI一般采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）方法检测BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250 5个微卫星位点，5个位点中≥2个位点不稳定为高度不稳定性，1个位点不稳定则为低度不稳定性（MSI-L），5个位点均稳定则为微卫星稳定（MSS）。MMR蛋白的免疫组化检测需同时检测4个常见MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达，任意蛋白完全缺失则为dMMR，若无蛋白缺失，则为pMMR ［15］ 。
HER2 检测主要的检测方法有IHC和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）。IHC检测 HER2 阳性的定义：大于50％的肿瘤细胞呈现3＋阳性着色，即细胞膜的基底和侧边或侧边或整个胞膜呈强阳性着色。HER2评分为2＋的患者应通过FISH检测进一步明确 HER2 基因状态。 HER2 基因扩增的阳性定义为大于50％的肿瘤细胞 HER2 /CEP17比值≥2.0 ［28］ 。
结直肠癌采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期（2017年第8版） ［29］ ，具体见表1-1、表1-2。
表1-1 结直肠癌TNM分期定义
续表
表1-2 结直肠癌TNM解剖分期/预后组别
续表
结直肠癌治疗方法包括手术、药物治疗、放疗和局部介入治疗（射频消融、肝动脉栓塞化疗等）。手术方式按照临床分期分为内镜下切除、结肠肠段切除加区域淋巴结清扫、中上段直肠癌推荐行低位前切除术、低位直肠癌推荐行腹会阴联合切除术或慎重选择保肛手术、新辅助治疗转化后切除（原发灶和/或转移灶切除）等。
药物治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。按药物治疗时机可分为术前转化治疗、术后辅助治疗和晚期转移性结直肠癌姑息治疗。靶向治疗和免疫治疗是近10余年结直肠癌领域取得的重要进展。抗EGFR单抗用于 RAS 、 BRAF 野生型结直肠癌患者；BRAF抑制剂和MEK抑制剂用于 BRAF V600E突变患者；程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂用于错配修复（MMR）蛋白缺失或微卫星高度不稳定（MSI-H）患者；对于HER2阳性的肠癌患者，选择抗HER2的靶向治疗。抗VEGF单抗以及抗VEGFR-TKI也是治疗晚期结直肠癌重要的靶向抗血管生成的药物。化疗、靶向治疗和免疫治疗如何选择和应用在本书其他章节有详细介绍，供读者参考。
在晚期结直肠癌治疗过程中需要多科合作、全程管理，及时评价疗效和不良反应，并根据患者病情及体力评分，调整治疗方式，如手术、介入治疗和联合放疗。注重患者生活质量改善及合并症处理，包括镇痛、营养支持等。
1．初始可切除性mCRC的治疗 对于可切除的转移性结直肠癌，外科手术切除是潜在的根治性治疗方法。研究显示接受肝转移灶切除的患者的5年生存率可达50%以上 ［30］ ，因此选定合适的可切除的mCRC患者尤为重要。
指南推荐多学科诊疗团队会诊以评估可切除性，确定患者是否适合手术切除肝转移灶的标准：①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。②根据肝解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的功能性肝组织（肝残留体积≥原体积30%～40%）。③患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策 ［31］ 。可以根据转移灶大小、部位、患者身体状况等情况，选择原发灶和肝转移灶一期同步切除或二期分阶段切除，术后需要接受辅助治疗，但也有研究者认为一期同步切除的并发症和死亡率可能高于二期分阶段手术 ［32］ 。
若患者复发风险评分越高，则术后复发风险越大，围手术期化疗获益越大。因此，指南建议临床风险评分（clinical risk score，CRS）3～5分的患者进行2～3个月的新辅助治疗，首选FOLFOX/XELOX方案，以减小术前肿瘤的体积及降低体内微小转移的发生，提高手术根治性切除率 ［32 ，33］ 。CRS的具体参数：原发肿瘤淋巴结阳性，同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间＜12个月，肝转移肿瘤数目＞1个，术前CEA水平＞200ng/ml，转移肿瘤最大直径＞5cm，每个项目为1分。
2．潜在可切除 部分患者最初存在无法切除的转移性病灶，在接受化疗后转化为可切除病灶，可以进行手术治疗，即潜在可切除病灶。但大多情况下，同时存在肝外转移灶会降低手术治疗的可能性；因此一般情况下，转化可切除是指局限于肝的病变因为累及关键结构而无法切除的患者，只有在化疗实现消退后才能切除。
对于被评估为转移灶可能转化的患者，应该选用FOLFOX/FOLFIRI/XELOX/FOLFOXIRI±靶向治疗的方案进行术前化疗，然后每6～8周进行一次影像学检查，评估转移灶可切除性，如转移灶转变成可切除时，即予以手术治疗 ［31］ 。如果化疗方案中使用了贝伐珠单抗，则最后一次使用贝伐珠单抗和手术之间的间隔至少为6周，且术后6～8周才可以重新使用贝伐珠单抗 ［34］ 。
转化成功获得原发灶和转移灶R0切除的患者，一般建议术后继续辅助化疗完成围手术期总共半年治疗 ［31］ 。如果患者接受转化治疗超过半年后转移灶仍无法R0切除，姑息治疗组一线治疗4～6个月后疾病有效或稳定但仍然没有R0手术机会者，可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的氟尿嘧啶/叶酸或卡培他滨单药±贝伐珠单抗）或暂停全身系统治疗，以降低持续高强度联合化疗的不良反应 ［35 ，36］ 。
结直肠癌也会转移至肺部，针对结直肠癌肝转移的治疗方案部分也适用于结直肠癌肺转移的治疗 ［37］ 。目前已有针对可切除的转移性病灶患者合并肺和肝切除术的报道 ［38］ 。
mCRC可切除的转移性病灶首选手术切除，针对不可切除病灶的局部治疗手段也在不断进展，可以选择肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、射频消融等方法。
1．肝动脉灌注化疗 由于肝转移瘤主要由肝动脉供血，而正常肝组织主要由门静脉供血，通过放置肝动脉泵并通过肝动脉进行灌注化疗，即肝动脉灌注化疗（HAIC），可以提高肝转移瘤局部药物浓度。HAIC早已成为不可切除性CRLM的一种可行的治疗方法，HAIC联合全身化疗可使化疗初治者的有效率提高到92%，单独HAIC的肿瘤应答率和中位生存期分别为22%～62%和12.6～24.4个月 ［39 ，40］ 。氟尿嘧啶类药物以其半衰期短、首经肝代谢的特点，成为HAIC常用的药物。但由于氟尿嘧啶类药物需要持续性输注，且存在一定的胆道毒性，临床使用存在一定限制，部分医生选择在化疗药物中增加类固醇药物或奥沙利铂等药物。在一项回顾性研究中，研究者使用静脉氟尿嘧啶联合HAIC奥沙利铂，最终24%的患者成功地由不可切除性CRLM转化为可切除的CRLM，在接受手术的患者中完全病理应答率为19% ［41］ 。
2．动脉导向栓塞治疗
（1）经导管动脉栓塞化疗术。常规经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）通常指经肝动脉插管，先采用带有化疗药物的碘化油乳剂对肝癌供血动脉末梢进行栓塞，然后用明胶海绵、聚乙烯醇等加强栓塞效果。TACE主要应用于手术或全身化疗失败后以肝为主的结直肠转移瘤患者，可以适当延长患者的 OS ［40］ 。近年来，新兴的药物洗脱球囊（drug eluting balloon，DEB）TACE（DEB-TACE）也取得了一定成效，DEB-TACE是指采用化疗药物洗脱球囊栓塞肝癌供血动脉。一项荟萃分析评价了经导管动脉药物洗脱球囊伊立替康（DEBIRI）治疗经治性CRLM的安全性和有效性，结果显示OS为16.8个月，PFS为8.1个月，平均缓解率为56.2%，严重不良反应发生率为10.1% ［42］ 。另一项纳入90项临床研究的荟萃分析表明，HAIC和TACE对于存在不可切除的CRLM病灶的患者治疗效果相近 ［43］ 。
（2）经导管放射性栓塞。经导管放射性栓塞是指通过导管向肝动脉输注放射性球囊来杀灭肿瘤细胞，一般使用钇90。文献报道钇90经导管放射性栓塞治疗多线化疗后的结直肠癌肝转移有效率为10%～48% ［44］ 。SIRFLOX、FOXFIRE和FOXFIRE Global三项前瞻性试验评价了钇90经导管放射性栓塞治疗联合化疗对比化疗的疗效，尽管钇90治疗组PFS有延长趋势，但两组间OS和PFS并没有显著差异。但在右半结肠癌亚组中，与单纯化疗组相比，放射性栓塞加化疗组存在生存获益，但仍需试验数据支持 ［45 ，46］ 。尽管经导管放射性栓塞对患者的生存影响有限，但不良反应相对较低，NCCN、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南仍推荐钇90经导管放射性栓塞作为高度选择的化疗耐药/难治性结直肠癌肝转移患者的一种选择。
3．消融治疗 消融治疗包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融、冷冻消融、经皮无水乙醇注射和电凝，RFA的应用相对较为广泛。较早的一些回顾性研究比较了RFA和切除术在治疗肝或肺转移病灶中的作用，接受RFA的患者局部复发率更高，5年OS更短。另一项Ⅱ期试验评估了化疗联合RFA与单纯化疗的有效性，最初两组OS并无差异，但治疗3年后化疗联合RFA组无进展生存率有所改善（27.6% vs 10.6%； P ＝0.025），长期结果显示了联合治疗组有显著生存获益，3年、5年和8年的总生存率分别为56.9%、43.1%和35.9%，而单纯化疗组则分别为55.2%、30.3%和8.9% ［47］ 。对于不适合手术、病灶较小或术后复发的肝、肺转移患者，RFA是一种安全有效的治疗选择 ［48 ，49］ 。
4．局部定向放疗 局部定向放疗包括球囊动脉放射性栓塞和适形（立体定向）外照射（external-beam radiation therapy，EBRT）。NCCN指南推荐针对转移部位的EBRT可以在肝或肺转移数目有限或在临床试验中严格选择的病例中适用，并且应该以高度适形的方式实施，如三维适形放疗（three-dimensional conformal radiationtherapy，3D-CRT）、体部立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）以及调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT），以降低对健康组织的毒性作用，并且不应该代替手术治疗。
1．传统化疗
化疗是mCRC的主要治疗手段之一。长期以来，mCRC一直依赖以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案，奥沙利铂、伊立替康等药物的应用显著提高了疗效，延长了患者的生存期。依据患者具体情况，使用氟尿嘧啶类药物单药化疗或者联合奥沙利铂或者伊立替康化疗，甚或三药联合化疗，目前常用的化疗方案包括FOLFOX、FOLFIRI等。但同时化疗也存在严重的不良反应，如乏力、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、肝肾毒性、神经毒性等。因此，化疗对患者的体能情况、器官功能等存在一定要求，一般要求体能状态评分≤2、绝对中性粒细胞计数≥1.5×10 9 /L、内生肌酐清除率≥60ml/min（Cockcroft-Gault公式法）、血清总胆红素≤1.5倍正常值上限等。
2．靶向治疗
（1）抗血管靶向治疗。贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子的单克隆抗体，是目前唯一被批准用于一线治疗结直肠癌的抗血管生成药物。多项随机临床研究已证实，与接受不含贝伐珠单抗治疗方案的患者相比，在一线氟尿嘧啶/叶酸治疗中加入贝伐珠单抗可改善无法切除的转移性结直肠癌患者的OS。这些试验结果的综合分析表明，联合贝伐珠单抗组的中位生存期为17.9个月，不含贝伐珠单抗组的中位生存期为14.6个月 ［50］ 。目前推荐 RAS 或 BRAF 突变型或原发灶位于右半结肠的患者使用贝伐珠单抗联合化疗。但贝伐珠单抗可能会影响伤口愈合，指南推荐最后一次使用贝伐珠单抗和手术之间的间隔至少为6周，术后6～8周后才可以重新使用贝伐珠单抗 ［34］ 。
（2）抗EGFR治疗。西妥昔单抗和帕尼单抗是作用于EGFR的单克隆抗体，多项随机对照试验和荟萃分析结果表明EGFR抑制剂可使 KRAS / NRAS 、 BRAF 野生型mCRC患者有明显临床获益，被推荐用于 KRAS / NRAS 野生型mCRC的一线治疗，但目前国内仅有西妥昔单抗上市。指南推荐 RAS 和 BRAF 均野生型、原发灶位于左半结直肠的患者使用西妥昔单抗。不推荐贝伐珠单抗与西妥昔单抗联合使用 ［36］ 。
（3）抗VEGFR小分子抑制剂。瑞戈非尼是一种多激酶的小分子抑制剂，包括VEGFR、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、BRAF、KIT和RET。CORRECT、CONCUR试验对比了瑞戈非尼与安慰剂对标准治疗后进展的结直肠癌的疗效，结果显示OS分别为6.4个月 vs 5个月、8.8个月 vs 6.3个月 ［51 ，52］ 。2017年，瑞戈非尼已被批准用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶/奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不合适接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（ RAS 野生型）的mCRC患者。
呋喹替尼是选择性抗VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂。FRESCO研究对比了呋喹替尼与安慰剂对接受过二线或二线以上治疗后进展的中国mCRC患者的疗效 ［53］ ，结果显示中位OS为9.30个月 vs 6.57个月，中位PFS 3.71个月 vs 1.84个月，均显著延长。基于FRESCO试验，呋喹替尼已在中国上市，是mCRC标准的三线治疗方案之一。
（4）抗HER2治疗。HERACLES研究评估了曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗 HER2 阳性、 KRAS 外显子野生型的mCRC的有效性，最终完全缓解2例（6.1%），部分缓解8例（24.2%），总有效率为30.3%。 HER2 拷贝数≥9.6的患者的OS和PFS较拷贝数＜9.6者明显延长 ［54］ 。MyPathway研究中招募了37例 HER2 扩增的经治性mCRC患者，接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，结果显示患者中位OS为10.3个月，中位PFS为4.6个月，客观反应率（objective response rate，ORR）为38%， KRAS 野生型患者的ORR高于 KRAS 突变型患者（分别为52.0%和0），左半结肠癌患者（42.9%）或直肠癌患者（45.5%）的ORR高于右半结肠癌患者（12.5%） ［55］ 。目前指南建议抗 HER2 治疗仅适用于 HER2 扩增且 RAS 和 BRAF 野生型的肿瘤。由于 HER2 靶向疗法仍在研究中，因此鼓励患者参加临床试验。
（5）抗NTRK治疗。尽管 NTRK 融合基因较为少见，但针对 NTRK 融合基因的治疗仍取得了一定进展。拉罗替尼是第一个被批准用于携带 NTRK 融合基因的泛实体瘤靶向药物，Dorilon等使用TRK抑制剂拉罗替尼治疗存在 NTRK 融合基因的实体瘤患者，结果显示拉罗替尼的有效率为75%，在治疗1年后，仍有71%的患者持续有效，55%的患者未出现进展 ［56］ 。2020年ASCO GI上公布了一项拉罗替尼治疗携带 NTRK 融合基因的消化道肿瘤的研究结果，14例患者的总体ORR为43%，其中8例结肠癌患者的ORR为50%，4名患者达到部分缓解（partial response，PR），另外4例病情稳定（stable disease，SD），所有结肠癌患者的肿瘤都出现了不同程度的回缩 ［57］ 。
3．免疫治疗
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）可以增强T细胞的激活，防止T细胞功能障碍和凋亡，增加对肿瘤细胞的细胞毒性杀伤作用。2015年首次报道了ICI对MSI-H/dMMR人群敏感 ［58］ ，随后多个试验也显示出ICI对dMMR/MSI-H mCRC的疗效。Keynote-164试验表明帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR mCRC二线或后线治疗中ORR均为33% ［59］ 。Check Mate-142试验评价了纳武利尤单抗和伊匹木单抗在dMMR/MSI-H mCRC中的有效性，结果显示纳武利尤单抗单药组二线及后线治疗ORR为31.1%，双免疫联合组ORR为55%。亚组分析显示，合并 BRAF 突变患者的ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为55%和79% ［60，61］ 。Check Mate-142在双免疫联合治疗在一线mCRC中的探索显示，ORR为60%，DCR为84% ［62］ 。目前，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已被批准用于dMMR/MSI-H mCRC二线治疗。
早期免疫治疗在pMMR/MSS mCRC人群中的研究均以失败而告终，近年来相关研究有所进展。REGONIVO研究使用了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS晚期胃癌和结直肠癌，结直肠癌患者的ORR达36%，最新随访结果显示，结直肠癌中位PFS为7.9个月，OS未达到，预计1年OS率达68% ［63］ 。该项研究为pMMR/MSS mCRC的免疫治疗带来了希望，但仍需大型Ⅲ期临床试验进一步验证。
CRC的随访监测有助于及早发现复发转移病灶，及时接受治疗。具体随访方案还需做到个体化，主要参考NCCN指南和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南，基本随访方案如下。①病史及体格检查：最初2年每3～6个月1次，然后每6个月1次，共5年。②CEA检测：最初2年每3～6个月1次，然后每6个月1次，共5年。③影像学检查：最初2年内每3～6个月对胸部、腹部和盆腔进行1次增强CT扫描，然后每6～12个月进行1次CT扫描，共5年。④结肠镜检查：推荐术后1年内进行结肠镜检查，如果术前因肿瘤肠梗阻无法行全结肠镜检查，应在术后3～6个月检查；每次结肠镜检查若发现进展期腺瘤（绒毛状腺瘤，直径＞1cm，或有高级别不典型增生），需在1年内复查；若未发现进展期腺瘤，则3年内复查，然后每5年1次。
（高 洋 白春梅）
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