第二章
维生素K ₂ 的代谢

第一节 维生素K ₂ 来源

人体维生素K ₂ 的来源可以通过摄入含有维生素K ₂ 的食物，也可以从肠道菌群（Intestinal flora）合成得到维生素K ₂ 。如果人体仍然缺乏维生素K ₂ ，可以考虑服用维生素K ₂ 补充剂，特别是MK-7 补充剂。

一、维生素K ₂ 的食物来源

1936 年，维生素K首次被鉴定为凝血关键因素 ^［1］ ，并于 1966 年由Henrik Dam从紫花苜蓿（Alfalfa）和腐烂的鱼粉中分离出两种维生素K，分别是叶绿醌（维生素K ₁ ）和甲基萘醌（维生素K ₂ ） ^［2］ 。维生素K ₁ 主要存在于绿色蔬菜和植物叶绿素中，包括菠菜、卷心菜、羽衣甘蓝等，以及鳄梨、猕猴桃和葡萄等水果；而维生素K ₂ 来源于发酵食品、肉类、奶制品和肠道细菌 ^［3］ 。在纳豆芽孢杆菌发酵大豆所产生的纳豆中，维生素K ₂ （MK-7）含量最高；其次是奶酪的维生素K ₂ 含量；除此之外，鸡肉、蛋黄、酸菜、牛肉和鲑鱼均含有维生素K ₂ ^［4］ 。膳食中，甲基萘醌的摄入量最多占维生素K总摄入量的 25% ^［5］ 。Kamao等 ^［6］ 总结了食物中维生素K ₁ 与维生素K ₂ 的含量（表 2-1）。

二、维生素K ₂ 的肠道菌群转化来源

除去饮食摄入的维生素K以外，大肠中大量的微生物群落为人体提供了重要的维生素K。有研究通过测量喂饲不同饮食的大鼠肠道内容物中甲萘醌的浓度发现，对于缺乏维生素K饮食组的大鼠出现了维生素K缺乏迹象，但与正常饮食的对照组相比，大肠中甲萘醌（Menadione）的含量却有所上升 ^［7］ 。此外，在一些相关的维生素K耗竭研究中，可以使用抗生素来减少肠内甲基萘醌（Methylnaphthoquinone）的产生，并且维生素K缺乏症的临床表现有时也与抗生素的使用有关 ^{［8 ，9］} 。鉴于此，可通过改变大肠中产生甲萘醌的细菌密度，从而改变肠道细菌潜在的维生素K供应 ^［10］ 。Collins研究发现，在某些种类的肠厌氧菌中存在甲基萘醌 ^［11］ ，并可被大肠黏膜吸收 ^［12］ ，说明肠道产生的甲基萘醌可能是活性维生素K的重要来源。长链甲基萘醌的生物合成细菌包括好氧菌（Aerobic bacteria）、兼性厌氧菌（Aerotolerant anaerobe）和专性厌氧菌（Obligate anaerobes），例如放线菌、芽胞杆菌、拟杆菌、棒杆菌、大肠埃希菌、乳杆菌、乳球菌、丙酸杆菌、葡萄球菌、链球菌和弧菌，这些细菌作为食物的发酵物种和动物肠道菌群而存在。在肠道菌群中最重要的菌属是拟杆菌和双歧杆菌，但只有拟杆菌可合成甲基萘醌，且合成形式以长链MK-10 和MK-11 为主，少量的MK-7、MK-8、MK-9 ^［13］ 。Sakano等 ^［14］ 对日本 24~41 岁人群粪便中的甲基萘醌类（维生素K ₂ 类）进行了测定，结果：每克干重粪便中含有维生素K ₁ 1857ng、MK-4 163ng、MK-5 223ng、MK-6 830ng、MK-7 787ng、MK-8 200ng、MK-9 787ng、MK-10 7553ng、MK-11 3613ng、MK-12 3370ng、MK-13 3623ng、MK-14 570ng和MK-15 60ng。

目前，常见维生素K ₂ 临床缺乏或者亚临床缺乏，造成一些慢性疾病。需要摄入富含维生素K ₂ 的食物，有的人因为服用药物引起肠道菌群紊乱，减少合成得到维生素K ₂ 。如果注意到这两个因素，人体仍然缺乏维生素K ₂ ，应该考虑服用维生素K ₂ 补充剂，特别是MK-7补充剂，以达到预防和治疗相关的疾病。

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第二节 维生素K ₂ 代谢

维生素K ₂ 的代谢涉及维生素K ₁ 和维生素K ₂ 的吸收、分布和生物利用度，体内存在维生素K循环。

一、维生素K（维生素K ₁ 和MK-7）的吸收

肠道里的维生素K ₁ 和MK-7，与胆汁盐、胰脂肪分解产物和其他饮食脂质成分混合成微粒，被小肠的肠上皮细胞迅速吸收。在肠上皮细胞与初始的乳糜微粒（Chylomicron，CM）结合，成为表面有载脂蛋白（Apolipoprotein）A和载脂蛋白B-48 的含有维生素K ₁ 和MK-7 的乳糜微粒，并通过胞吐作用从肠绒毛内分泌到淋巴毛细管（乳糜管）中，淋巴毛细管逐级连接更大的淋巴管并经胸导管进入全身血液循环。血液循环中含有维生素K ₁ 和MK-7 的乳糜微粒从高密度脂蛋白中获得载脂蛋白C和载脂蛋白E，这种乳糜微粒进入身体组织的毛细血管床，通过脂蛋白脂肪酶的作用，失去大量的三酰甘油，同时失去了载脂蛋白A和载脂蛋白C，变成较小的乳糜微粒残体（CR）重新进入血液循环，乳糜微粒残体仍有一个中心脂质核（含有维生素K ₁ 和MK-7），但表面只有载脂蛋白B-48 和载脂蛋白E（图 2-1） ^［1］ 。

二、维生素K（维生素K ₁ 和MK-7）的生物利用度

循环中含有维生素K ₁ 和MK-7 的乳糜微粒载脂蛋白含量发生变化，从而促进它们在肝脏和成骨细胞中被受体介导的内吞作用而吸收 ^［1］ 。一个重要的载脂蛋白是apoE。apoE的分子量为 34kD，由包括肝细胞在内的许多细胞产生和分泌。apoE可作为配体与维生素K的运输和细胞摄取相关，乳糜微粒残体（CR）通过从高密度脂蛋白（HDL）和CR周围环境中的细胞获得apoE来促进其与位于相同靶细胞表面上的低密度脂蛋白受体（LDLR）家族成员的结合，这一过程被称为分泌捕获。故而apoE可与肝脏细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）相互作用促进了CR与肝脏的结合与随后的摄取 ^［2］ 。

各种形式维生素K的生物利用度也有所不同。所有的维生素K ₂ 中，MK-7 的吸收效率最高，生物利用度表现最为突出 ^{［3 ，4］} 。分别摄入富含维生素K ₁ 或维生素K ₂ （MK-7）的蔬菜和食物的对比研究表明，维生素K ₁ 和MK-7 都很容易摄食后 2 小时内吸收。然而，餐后血清维生素K ₂ （MK-7）的浓度比维生素K ₁ 高 10 倍 ^［3］ 。维生素K ₁ 在空腹血浆中显示出很大的个体间差异浓度 ^［5］ 。维生素K ₁ 的吸收率低于MK-4 和长链维生素K ₂ 食物来源的MK-8和MK-9 ^［3］ 。长链维生素K ₂ （MK-7 和MK-9）的血液循环半衰期比维生素K ₁ 更长 ^［6］ 。因此，被肝外组织吸收的MK-7 在血液循环中存在时间较长 ^［4］ 。然而，并非所有的维生素K ₂ 吸收情况同样良好。MK-4 的生物利用度在口服后血清浓度就没有增加。然而，MK-7 口服后血清MK-7 水平增加而且能持续几天，从而有助于维生素K ₂ 的效应 ^［7］ 。最后，更亲脂的MK-9 半衰期很长，但由于亲脂性却造成吸收不良 ^［6］ 。研究表明，维生素K ₁ 和MK-4 在餐后 24 小时从血液循环中消除，而MK-7 在餐后 72~96 小时后仍未完全从血液循环中消除，MK-7 的吸收和生物利用度均高于维生素K ₁ ，有利于各种靶组织对MK-7 的吸收利用。

三、维生素K（维生素K ₁ 和MK-7）的体内分布

所有的维生素K形式都可以被小肠的肠上皮细胞吸收，并在吸收过程中形成特殊的乳糜微粒，这些乳糜微粒随后被肝脏吸收。放射性核素标记的研究显示，志愿者摄入维生素K ₁ 后，维生素K ₁ 很快从血液循环中被清除，其代谢物快速出现在尿液和胆汁中 ^{［8 ，9］} 。维生素K ₁ 优先保留在肝脏中以帮助凝血因子的羧基化 ^［6］ 。相反，维生素K ₂ ，特别是长链衍生物（MK-7），被重新分配到血液循环中，可用于肝外组织，如骨和血管系统 ^{［2 ，6］} 。

研究显示，维生素K ₁ 仅占肝脏维生素K总储量的 10%，余下的 90%是维生素K ₂ （主要是MK-6 到MK-13），并且，维生素K ₁ 可以代谢转化为MK-4，MK-4 在大脑、肾脏和胰腺中的含量很高 ^{［10 ，11］} 。所有天然维生素K都是脂溶性的，它们的亲脂性随着链长的增加而大大增加，这可能对其摄取、血浆运输、组织存储和生物半衰期有影响。肝脏是维生素K ₁ 最重要的靶器官，摄入的维生素K ₁ 会优先被肝脏摄取利用并清除 ^［6］ ，因此摄入的维生素K ₁ 血清清除速率很快 ^［12］ 。具有较长侧链的维生素K ₂ （MK-9）脂溶性较强，在被肝脏摄取之后，会以低密度脂蛋白的形式被肝脏释放并再次进入血液循环，并可在血液循环中存留数天，且长期摄入甲基萘醌（尤其是长链甲萘醌）与动脉钙化呈负相关 ^［6］ 。

四、维生素K循环

维生素K ₁ 和维生素K ₂ 都可以作为维生素K依赖蛋白（VKDPs）羧化过程中的辅助因子。因此，维生素K ₁ 和维生素K ₂ 都可作为γ-谷氨酸羧化酶的辅因子（GGCX），催化VKDPs的谷氨酸残基生成γ-羧基谷氨酸（Gla）。在维生素K循环中这个过程是维生素K氢醌（KH ₂ ）氧化为维生素K-环氧化合物（KO）所驱动的。维生素K-氧化还原酶（VKOR）将KO转化为维生素K，并转化为KH ₂ ，从而产生一个维生素K的再循环过程 ^{［13 ，14］} 。因此，VKAs抑制VKOR，从而阻止维生素K的再循环导致药物引起的维生素K缺乏 ^［15］ 。VKDPs分为肝内VKDPs和肝外VKDPs。肝内VKDPs包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X和抗凝蛋白C、蛋白S和蛋白Z，这些VKDPs都与调节血液凝固相关。肝外VKDPs包括基质Gla蛋白（MGP）、骨钙素（OC）和富含Gla的蛋白（GRP） ^［13］ ，这些VKDPs主要参与维持骨稳态，以及抑制异位钙化 ^［16］ 。MGP主要在血管平滑肌细胞和软骨细胞中表达。已知基质Gla蛋白可抑制细胞外基质矿化的血管病变并参与血管重塑 ^［17-19］ 。骨钙素可以定义为骨组织-特异性蛋白，参与调节骨矿物质沉积 ^{［13 ，20］} 。GRP可以在钙化的软骨和血管系统中发现，它直接结合并抑制血管平滑肌细胞钙化的晶体形成/成熟 ^{［13 ，21 ，22］} 。

除了维生素K在VKDPs羧化反应中的作用外，最近的研究表明，维生素K具有抗氧化剂作用。VKORC1 的一种辅酶［VKORC1 样酶 1（VKORC1L1）］在许多组织中表达。研究证明VKORC1L1 可介导人体细胞膜中维生素K依赖性细胞内抗氧化功能 ^［23］ 。的确，维生素K ₂ 的抗氧化活性比其他任何已知的自由基清除剂（Free-radical scavenger）（如α-生育酚和泛醌）高 10~100 倍 ^［24］ 。维生素K保护细胞膜免除脂质过氧化 ^［25］ 。在华法林的存在下，这种抗氧化活性会减弱。维生素K ₁ 和维生素K ₂ 均能通过抑制 12-脂氧合酶（12-Lipoxygenase），预防神经元和原代少突胶质细胞的氧化应激 ^{［26 ，27］} 。除了维生素K ₁ 和维生素K ₂ 的抗氧化性以外，维生素K ₁ 和维生素K ₂ 还能促进ATP的生成和挽救线粒体功能障碍 ^［28］ 。

骨骼是清除血液循环中CR的第二重要器官，约占肝脏清除率的 20%。识别CR的细胞是窦状内皮细胞、巨噬细胞和成骨细胞。据推测，窦状内皮细胞是将CR集中在骨髓中的对接位点，然后CR通过内皮窗孔转运到内皮下空间，此时CR富含成骨细胞来源的apoE。成熟的成骨细胞表面表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1），可以与富含apoE的CR特异性结合，进而摄取绝大部分的CR获得维生素K ^［2］ ；此外，Kohlmeier等 ^［29］ 认为基质和间充质干细胞是所有骨形成细胞的前体，它们可能在驻留于骨髓中时获得维生素K，也是成骨细胞维生素K的来源。

综上所述，维生素K ₂ 的健康效应与其吸收、分布和生物利用度相关。体内存在维生素K循环，维生素K ₂ 在VK ₂ DPs羧化反应中起着作用以外，还具有抗氧化剂作用，还能促进ATP的生成和挽救线粒体功能障碍。

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