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1929 年丹麦科学家Henrik Dam及其同事发现维生素K。当时他们试图通过给鸡喂饲不含脂肪的饮食来研究饮食中胆固醇的作用。几周后，动物开始频繁出血，而且不能通过在饮食中添加胆固醇来阻止这种出血情况，因此Henrik Dam推测，饮食中可能需要添加另一种与脂肪在一起的化合物，才能控制血液凝固，防止出血。经过多年的研究，他发现了大麻籽中有防止出血的物质，因此决定将其称为凝血维生素。它在德语中被称为“Koagulations”维生素，这就是新维生素如何获得字母K的原因。在 20 世纪 30 年代后期美国研究员Edward Doisy成功地分离出维生素K，这种分离的分子结构后来被称为维生素K 1 。由于维生素K的这一重大发现，Henrik Dam教授和Edward Doisy教授获得了 1943 年的诺贝尔生理学或医学奖奖（图 1-1、图 1-2）。
图 1-1 Henrik Dam教授
图 1-2 Edward Doisy教授
今天，我们不仅知道维生素K 2 是一种维生素，而且知道其是具有相似分子结构的一系列脂溶性维生素K 2 。在过去 20 年中，越来越多的临床证据表明，维生素K在人体健康中的作用远不止于凝血。维生素K（尤其是维生素K 2 ）在心血管和骨骼健康中起着至关重要的作用。研究表明，维生素K 2 与人体健康密切相关，如青春期生长、血糖支持、妊娠、肾脏健康甚至皮肤老化等。
1975 年Esmon等公开了维生素K的作用机制，并确定了维生素K循环对于羧化酶活性至关重要。1989 年Vermeer等报道，维生素K缺乏会影响血清未羧化骨钙素（Uncarboxylated osteocalcin，ucOC）与羧化骨钙素（Carboxylated osteocalcin，cOC）的比例。1997 年Sokoll等公开指出，美国人饮食中维生素K摄入量不足以完全羧化骨钙素。2001 年Schurgers等报道，抑制维生素K依赖性蛋白（Vitamin K-dependent protein，VKDP）的基质Gla蛋白（Matrix Gla Protein，MGP）羧化，可促进血管钙化。2006 年Tsugawa等报道，MK-7 是维生素K 2 形式，存在于骨折风险较低的女性血清中。2006 年Ikeda等基于人群的研究（JPOS研究）显示，MK-7 的摄入与绝经后女性的骨质流失减少有关。2007 年Schurgers等的大鼠研究证明，维生素K 2 摄入量高可逆转动脉钙化及由此引起的动脉扩张性降低。
2008 年Nimptsch等基于人群的大型研究表明，食用含较高甲基萘醌类（如MK-7）的乳制品可大大降低患前列腺癌的风险，但是食用含维生素K 1 的食物未见这种减少。后来，van Summeren等研究表明，健康儿童的维生素K 2 营养状况改善与骨骼质量增加明显有关。2009 年Beulens等对 564 例绝经后女性研究发现，维生素K 2 的摄入量与冠状动脉钙化减少有关，并且维生素K 2 的摄入量对预防心血管疾病可能很重要。此后不久，van Summeren等研究证明，适量MK-7 补充可增加健康儿童血液中的MK-7 浓度，并可增加骨钙素羧化作用。Gast等研究发现，较高的维生素K 2 （甲基萘醌）摄入量可降低冠心病的发病率。2012年Westenfeld等研究证实，大多数血液透析患者患有功能性维生素K 2 缺乏症。更重要的是，他们发现每日补充维生素K 2 可以显著降低非活性MGP水平。2013 年Knapen等研究表明，每天补充MK-7（MenaQ7®）180μg（维生素K 2 ），共 3 年，结果显示，MenaQ7®组的骨矿含量（Bone mineral content）和骨密度（Bone mineral density）均有明显改善，差异具有统计学意义，而且骨强度也有统计学意义的改善。2013 年Theuwissen等根据血液中的ucOC和非磷酸化-未羧化的基质Gla蛋白（dp-ucMGP）水平（即分别代表骨骼和血管系统的维生素K 2 状况的标记物）确定了各个年龄段的维生素K 2 营养状况。因此，研究者将健康儿童和 40 岁以上的成人归类为维生素K明显缺乏的人群，是补充维生素K 2 的适当人群。2015 年Knapen等首先发表了一项随机双盲的维生素K 2 干预研究，受试者每天补充维生素K 2 MK-7（如MenaQ7®）180μg，共 3 年，结果显示，MK-7 不仅抑制了与年龄有关的动脉壁僵硬度（Arterial wall stiffness），而且血管弹性（Vascular elasticity）也有明显改善，且差异有统计学意义，特别是具有动脉僵硬度高的女性。由此得出结论，维生素K 2 的摄入量与心血管疾病的发生风险有关。迄今为止，大部分研究主要是服用维生素K 2 膳食补充剂，研究增加维生素K 2 摄入量对血管健康标志物的影响。因此，2015 年Knapen等力图研究强化维生素K 2 的酸奶饮料（作为MenaQ7®）对健康男性和绝经后女性体内维生素K 2 营养状况和血管健康标志物的影响。结果表明，MK-7 可从强化酸奶饮料中能被有效吸收，从而改善维生素K 2 的营养状况，有助于改善心血管健康。
维生素K族（Vitamin K family）化合物是在自然界发现的一组甲萘醌衍生物。1936 年Dam等 ［1］ 首次报道，当用低脂饲料喂食鸡的时候，出现显著的凝血功能障碍，导致严重出血。分析饲料中脂质成分时，发现了一种新的分子，证明它的减少与出血相关。于是称其为脂溶性凝血因子（Liposoluble coagulation factor）“Koagulation”，根据它的首字母为“K”，命名为维生素K，并认为其是凝血关键因素，主要用来治疗新生儿出血。此后，人们又在发酵食物中发现了甲萘醌衍生物，于是将早期发现的维生素K命名为K 1 ，将发酵食物中含有的维生素K命名为维生素K 2 。继而通过化学合成的方法制备出同样有凝血效应的亚硫酸氢钠甲萘醌（Menadione sodium bisulfite）及醋酸甲萘氢醌（Acetomenaphthone），分别定名为维生素K 3 及维生素K 4 。这样就形成了维生素K家族。
维生素K的母核结构为 2 甲基-1，4-萘醌。根据侧链形式及结构不同来分类，其结构如图 1-3。
图 1-3 维生素K族化合物的结构
其中，维生素K 2 ，根据甲萘醌 3 位异戊二烯侧链（Isoprenoid side chain）的长短不同，至少有 14 种形式，以MK-n表示，其中n指侧链上异戊二烯单位的个数。目前市场上广泛应用的是MK-4 和MK-7，其结构如图 1-4。
图 1-4 MK-4 和MK-7 的结构
维生素K 1 ：化学名，2-甲基-3-（3，7，11，15-四甲基十六-2-烯基）-1，4-萘醌；英文名，Phylloquinone；中文名：植物甲萘醌，叶绿醌。
维生素K 2 中的MK-4：化学名：2-甲基-3-［（2E，6E，10E）-3，7，11，15-四甲基十六碳-2，6，10，14-四烯基］萘-1，4-二酮；英文名：Menatetrenone 4；中文名：四烯甲萘醌。
维生素K 2 中的MK-7：化学名，2-甲基-3-［（全E）-3，7，11，15，19，23，27-七甲基-2，6，10，14，18，22，26-二十八烷七烯基］-萘-1，4-二酮，英文名：Menatetrenone 7；中文名：七烯甲萘醌。
维生素K 3 ：化学名：亚硫酸氢钠甲萘醌或亚硫酸氢钠甲萘醌复合物，英文名：Menaphthone或 Menadione。
维生素K 4 ：化学名：2-甲基-1，4-萘二酚双醋酸酯；英文名，Menadiol diacetate；中文名：醋酸甲萘氢醌。
维生素K 1 ，分子式：C 31 H 46 O 2 ，分子量：450.71，密度：0.984g/ml 熔点：-20℃，沸点：140℃，折光率：1.525~1.528，呈透明黄色至橙色的黏稠油状液体，无臭或几乎无臭；遇光易分解。在氯仿、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶。
维生素K 2 中的四烯甲萘醌，分子式：C 31 H 40 O 2 ，分子量：444.6，密度：0.994g/cm 3 ，熔点：350℃，沸点：570.6℃，折射率：1.538，为黄色晶体，不溶于水，易溶于有机溶剂和植物油中，耐热，但易被光破坏。
维生素K 2 的七烯甲萘醌，分子式：C 46 H 64 O 2 ，分子量：649.0，熔点：54~55℃，为黄色晶体，不溶于水，微溶于油，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂，受强酸、氧化剂、碱及光的作用而分解。
维生素K 3 ，分子式：C 11 H 8 O 2 ，分子量：172.18，熔点：105~107℃，常温下亮黄色晶体，有特殊的刺激性气味，溶于水，溶于乙醇、氯仿、苯、四氯化碳和植物油等。遇光或铁质分解变质。白色结晶性粉末，味苦，易溶于水和热乙醇，不溶于苯和乙醚，水溶液pH 4.7~7.0。常温下稳定，遇光易分解。高温分解为甲萘醌后对皮肤有强刺激，对酸性物质敏感，易吸湿。
维生素K 4 ，分子式：C 15 H 14 O 4 ，分子量：258.3，密度：1.2g/cm 3 ，熔点：113℃，沸点：388.9℃，为白色或类白色结晶粉末，吸湿后结块。
维生素K 1 在天然绿色植物中广泛存在（如菠菜、甘蓝、莴苣等），在动物肝脏中也有。现在药用维生素K 1 主要是化学合成提供。维生素K 2 存在于各种动物和发酵食品中 ［2 ~ 5］ 。几乎所有的甲基萘醌，特别是长链甲基萘醌，可以由人体肠道中的细菌产生 ［6 ，7］ 。MK-4 在体内由维生素K 1 通过代谢转化形成 ［8］ ，现在市场应用的MK-4 是人工合成品。MK-7 主要由纳豆发酵产生，得到的是全反式构型；MK-7 也可人工合成，但合成的MK-7 是反式与顺式构型的混合物，具有生物活性的是全反式构型。
维生素K 3 与维生素K 4 均为人工合成品。由于其不良反应较大，现在临床已很少应用。
维生素K 1 和维生素K 2 都是脂溶性维生素，都是人体必需的生物活性物质。两者都是γ-谷氨酰羧化酶（γ-Glutamyl carboxylase）的辅酶。但因维生素K 1 和维生素K 2 的分子结构存在差异，导致它们的吸收率、组织分布、生物利用度和健康效应都不相同。维生素K 1 促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，具有促进凝血效应；而维生素K 2 具有活化骨钙蛋白，促进能量释放，具有治疗骨质疏松症、预防动脉硬化（Arteriosclerosis）和器官钙化（Calcification）等健康效应。因此，我们就从不同侧面比较维生素K 1 与维生素K 2 的差别。
1.维生素K 1 和维生素K 2 的结构差异 维生素K 1 与维生素K 2 化学结构的差别体现在甲萘醌母核 3 位侧链的差异，维生素K 1 是只有一个双键的脂肪侧链，而维生素K 2 是由多个异戊二烯单元（Isoprene unit）的聚合侧链 ［2］ 。因此，维生素K 1 的饱和烷烃部分可以自由旋转，维生素K 2 则产生很强的刚性，并形成明确的顺式异构体（Cis-isomer）和反式异构体（Trans isomer），且只有反式具有生物活性。聚合异戊二烯是萜类化合物（Terpenoid），所以，站在侧链角度，维生素K 2 属于萜类（Terpene），MK-4 是二萜（Diterpene），MK-7 是三倍半萜（Hemiterpene）；但维生素K 1 不是萜类。因此，维生素K 1 与维生素K 2 存在很大的结构差异，这也将决定它们生物活性的差异。
2.维生素K 1 和维生素K 2 的膳食来源差异 维生素K 1 是饮食中维生素K的主要形式 ［3 ，4］ ，主要是存在于绿色蔬菜和植物绿叶中，包括菠菜、卷心菜和羽衣甘蓝等，以及鳄梨、猕猴桃和葡萄等水果中 ［5 ，6］ 。维生素K 1 的吸收依赖于黄油或油等脂溶性食物。维生素K 1 是植物光合作用过程中莽草酸酯（Shikimate）途径的终产物，因此，维生素K 1 在所有光合有机体（包括植物、藻类和蓝藻）中都能找到 ［7 ，8］ 。
维生素K 2 则主要由细菌合成 ［9］ ，存在于发酵食品中 ［2 ，10］ ，例如发酵豆制品、肉类和乳制品 ［11］ 。用枯草芽胞杆菌（Bacillus subtilis）发酵大豆生产的纳豆中，维生素K 2 （特别是MK-7）含量最高可达（10 985ng/g），而维生素K 1 含量仅 321ng/g ［12］ 。乳制品是饮食中维生素K 2 的第二个丰富的来源，硬奶酪维生素K 2 含量较高 ［13］ 。维生素K 2 的其他来源是鸡肉、蛋黄、泡菜、牛肉和鲑鱼 ［11］ 。除了维生素K 2 （MK-4）可以由动物体内维生素K 1 的组织-特异性转化。这个反应是由含有 1 种酶的UbiA异戊烯转移酶（Isopentenyl transferas）结构域催化的 ［14］ ，作为中间体涉及甲萘醌的形式。事实上，来自维生素K 1 的MK-4 在动物体内含量较高 ［15］ 。这提示，草食动物从绿叶中摄取的维生素K 1 ，可以在体内转化成维生素K 2 ，由维生素K 2 执行维生素K 1 所不能实现的生理功能。这在物种生存与进化过程中具有重要意义。也提示人类作为食物链的上层，均衡摄取动物与植物食品，对于补充维系生命活动必要的维生素K 1 与维生素K 2 具有重要意义。同时，素食者必须加服发酵食品，才能保障生命活动的健康进行。
表 1-1 维生素K 1 和维生素K 2 的膳食来源比较
3.维生素K 1 和维生素K 2 的药物动力学（Pharmacodynamics）差异 在分别摄入富含维生素K 1 或维生素K 2 （MK-7）食物的对比研究发现，维生素K 1 和维生素K 2 （MK-7）均易被吸收，但其生物利用度存在差异，餐后血清维生素K 2 （MK-7）的浓度比维生素K 1 高 10 倍 ［3］ 。维生素K 1 在空腹血浆中显示出很大的个体差异 ［16］ 。维生素K 1 的吸收率低于MK-4 和长链维生素K 2 ，特别是食物来源的MK-8 和MK-9 ［3］ 。长链维生素K 2 （MK-7 和MK-9）的循环半衰期比维生素K 1 更长 ［17］ 。因此，被肝外组织吸收的MK-7 在血液中存在时间较长 ［12］ 。然而，并非所有的维生素K 2 吸收情况都相同。在所有维生素K 2 衍生物中，MK-7 的吸收效率最高，表现最高的生物利用度 ［3 ，12］ 。口服MK-7 后显示血清MK-7 水平增加而且能持续几天，从而有助于发挥其生物效应 ［17］ 。而MK-9 半衰期更长，但其生物利用度却不高，提示MK-9 可能对脂肪组织具有更大的亲和性 ［18］ 。
所有的维生素K家族成员都可以被小肠上皮细胞吸收，并在吸收过程中进入乳糜微粒，后者，随淋巴进入循环后，被脂蛋白运输到各自的靶细胞 ［18 ，19］ 。血液中的维生素K 1 主要被富含三酰甘油（Triacylglycerol）的脂蛋白运输，维生素K 2 主要被低密度脂蛋白（Low density lipoprotein）转运。维生素K 1 的半衰期（Half-life period）为 1~2 小时，而MK-7 的半衰期可达 68 小时 ［12］ 。同时，这些维生素K 1 乳糜微粒可迅速从血液中清除，将维生素K 1 积聚在肝脏 ［18］ ，放射性核素标记的研究显示，摄入维生素K 1 后，维生素K 1 很快从血液循环中消除，其代谢物快速出现在尿和胆汁中 ［20 ，21］ 。提示维生素K 1 在肝脏的作用完成后，从尿和胆汁中排出。
而维生素K 2 ，特别是长链衍生物（MK-7），可在低密度脂蛋白与血液中形成循环，由低密度脂蛋白将维生素K 2 反复分配到循环中，可抵达肝外组织，如骨和血管系统 ［2 ，18］ 。靶细胞摄取长链维生素K 2 的时间比摄取维生素K 1 的时间更长。事实上，补充等量维生素K 1 和维生素K 2 的交叉临床研究表明，与补充维生素K 1 相比，服用MK-7 组的受试者羧化骨钙蛋白水平更高 ［12］ 。在另一项相同研究人群的交叉研究表明，MK-7 组的抵消香豆素抗凝剂的作用几乎是维生素K 1 组的 3 倍 ［12］ 。这也能解释，是补充维生素K 2 而不是补充维生素K 1 会改变心血管疾病发生风险 ［22］ 。
4.维生素K 1 和维生素K 2 在人体的含量差异 测试不同地区人群维生素K 1 及MK-4和MK-7 血清含量，可见在所收集的多数人群中，MK-7 含量均高于维生素K 1 ，除荷兰的肾移植人群和英国年轻人MK-7 较少。各人群MK-4 含量均低，提示MK-4 的内源性产量偏低。通过比较发现MK-7 血清含量在日本人群显著高于其他人群，这可能与日本民众经常服用纳豆食品相关（表 1-2）。
表1-2 维生素K 1 和维生素K 2 人体血清含量的比较
注：ND=不可检测；< LOD=检测资料太少
5.维生素K 1 和维生素K 2 健康效应差异 维生素K 2 对心血管疾病的治疗价值是任何疗法所不可替代的，著名的鹿特丹研究显示，4807 名基线时无心肌梗死（Myocardial infarction，MI）的受试者，随访 7 年，结果是低水平的维生素K 2 ，而不是维生素K 1 ，使冠心病（Coronary heart disease）和严重主动脉钙化（Aortic calcification）的发生风险降低50%，使全因死亡率（All-Cause mortality）降低 25% ［22］ 。在前瞻性EPIC队列研究中，纳入16 057 名基线无心血管疾病的女性，平均随访 8.1 年，结果发现维生素K 2 （特别是MK-7、MK-8 和MK-9）摄入量与冠心病发生风险之间呈极显著负相关关系，而且，维生素K 2 摄入量每增加 10μg，冠状动脉事件（Coronary events）发生风险减少 85%~100% ［23］ 。同样，还有一些研究显示，维生素K 1 的摄入与心血管疾病的预后没有显著的相关性 ［23 ，24］ 。
维生素K族化合物的作用原理是作为γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）的辅酶，负责将维生素K依赖蛋白（VKDPs）的谷氨酸残基羧化，成为具有钙结合能力的γ-羧化谷氨酸残基（Gla） ［25 ，26］ 。人类至少有 17 种VKDPs，也被称为Gla蛋白，目前根据合成部位已被鉴定为肝内VKDPs和肝外VKDPs。在肝脏合成的VKDPs是调节凝血所必需的，包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及抗凝蛋白C、S和Z；在肝外合成的VKDPs包括基质Gla蛋白（MGP）、骨钙素（OC）、富含Gla蛋白（GRP）、生长抑制特异性蛋白 6（Gas6）、富含脯氨酸的Gla蛋白（PRGP1 和prgp2）、跨膜Gla蛋白（TMG3 和TMG4）、骨膜蛋白和γ-谷氨酰羧化酶。这些肝外VKDPs主要的健康效应是以对骨骼和心血管系统的保护作用为中心的多器官保护效应，如骨稳态、异位钙化、细胞分化增殖、炎症和信号转导。γ-羧化显示了VKDPs具有健康效应的必要条件。此外，维生素K 2 缺乏与一些病理状况，如心血管疾病、慢性肾脏疾病 ［27］ 、骨关节炎 ［28］ 、类风湿关节炎、骨质疏松症、癌症、痴呆、某些皮肤病理学、机体的功能衰退和残疾 ［29］ 呈显著相关。
相比之下，维生素K 1 的健康效应是作为激活相关凝血因子的辅助因子 ［30 ，31］ 。维生素K 1 通过对凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中谷氨酸（Glu）残基的活化，使这些因子在钙的支持下与带负电荷的磷脂膜区域形成高亲和力结合，发挥凝血因子的止血效应 ［32 ~ 34］ 。
由于制订了完善的指导方针，维生素K 1 作为药物使用。例如，新生儿出生后不久服用 1mg维生素K 1 ，防止潜在致命的维生素K缺乏性出血。出生后 24h内发生出血是不常见的，通常是由母亲服药引起。这些药可能会干扰胎儿维生素K代谢 ［35］ 。若没有预防性服用维生素K 1 ，这种出血可在出生后的第 1 周内发生，因为维生素K缺乏是由胎盘转移不足和母乳中维生素K的低浓度引起的 ［36 ，37］ 。此外，在择期手术前或当国际标准化比值过高（持续出血）时，维生素K 1 被用作维生素K拮抗剂治疗患者的对抗剂。但维生素K 1 对骨质疏松和动脉钙化的作用极弱。
综上所述，由于维生素K 1 和维生素K 2 的主要结构存在差异，因此它们的吸收率、组织分布、生物利用度和健康效应都不相同，从而导致维生素K 1 具有促进止血的健康效应（表 1-3）。维生素K 2 具有以下的功能：①防治骨质疏松症和骨折、增进骨骼发育；②防治血管钙化，预防动脉粥样硬化性疾病；③有助于防治癌症；④有助于防治慢性肾病；⑤有助于防治糖尿病；详细内容请看本书的“第二篇各论”。但维生素K 2 （MK-7）在正常应用服用剂量下对凝血功能没有显著影响（表 1-3）。
表 1-3 维生素K 1 （VK 1 ）和维生素K 2 （VK 2 ）对凝血指标的影响
注：与对照组比，* P < 0.05，** P < 0.01。
MK-4 吸收迅速，但作用时间短，而MK-7 的半衰期很长。MK-4 的有效剂量需 45mg/d，而MK-7 的有效剂量是 45μg/d，每天服用 1 次即可。2012 年Sato等 ［17］ 在健康的日本女性完成两项生物利用度试验。①单剂量试验：早上与标准化早餐一起给予单剂量MK-4（420μg；945nmol）或者MK-7（420μg；647nmol），结果显示，MK-7 吸收良好，服用后 6 小时达到最大血清维生素K 2 水平，一直到服用后 48 小时还能检测到血清含有维生素K 2 。但是，所有研究对象服用MK-4 后在任何时间点都无法检测到血清含有维生素K 2 ；②连续给药试验：连续给药MK-4（60μg；135nmol）或者MK-7（60μg；92nmol），共 7 天，结果显示，连续补充MK-4 7 天并没有增加血清MK-4 水平，但连续补充MK-7 7 天，所有研究对象血清MK-7 水平都增加。
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