3 假性甲状旁腺功能减退症

作者： 冷蔚玲 ¹ ，张利改 ² ，陈刘 ¹ ，何远 ² ，吴宇 ² （陆军军医大学第一附属医院，1 内分泌科；2检验科）

点评专家： 唱凯（陆军军医大学第一附属医院）

前言

患者因“反复四肢酸痛 11 年”入院，入院查体：陶瑟征（Trousseau征）阳性；面神经征可疑阳性。入院后完善相关检查，发现患者低血钙、高血磷、甲状旁腺素升高，伴低血钾、低尿磷、低尿钙。头颅CT：脑内多发对称性的钙化，提示代谢和内分泌性疾病，可能是甲状旁腺功能低下所致。甲状旁腺显像未见局部腺瘤或功能亢进。眼科相关检查提示继发性白内障。结合检查结果，提示患者可能是假性甲状旁腺功能减退症。进一步完善基因检测，发现GNAS甲基化阳性，支持假性甲状旁腺功能减退症诊断。在充分告知患者病情后，给予补钙和活性维生素D治疗，患者血钙恢复正常。

案例经过

患者，男，23 岁，因“反复四肢酸痛 11 年”入院。

入院查体：生命体征平稳；BMI 26 kg/m ² ；陶瑟征阳性；面神经征可疑阳性，心肺腹查体（-）；甲状腺正常，未触及明显震颤，未闻及明显血管杂音，颈部血管无杂音；脊柱正常生理弯曲，脊柱四肢无压痛，四肢关节正常，活动自如，无畸形、下肢静脉曲张、杵状指（趾）；双下肢无明显水肿；四肢肌力正常，腹壁反射正常，肱二头肌反射正常，膝反射正常，霍夫曼征未引出，巴宾斯基征未引出，克尼格征未引出，布鲁津斯基征未引出。家族史：父母健在，否认家族传染病及遗传病史。

入院完善相关检查：钾离子（K ⁺ ）2.92 mmol/L ↓、钠离子（Na ⁺ ）140.60 mmol/L、氯离子（Cl ^- ）97.70 mmol/L、总钙（Ca）1.58 mmol/L ↓、无机磷（P）2.04 mmol/L ↑；甲状旁腺素（PTH）213.50 pg/mL ↑；25-羟维生素D16.44 ng/mL ↓。

血气分析（未吸氧）：pH 7.43，PCO ₂ 49 mmHg，PO ₂ 78 mmHg，Na ⁺ 137 mmol/L，K ⁺ 2.9 mmol/L，血糖（Glu）9.4 mmol/L，乳酸（Lac）1.4 mmol/L， 32.5 mmol/L，碱剩余（BE）8.2 mmol/L。

尿液检查：尿糖阴性，尿蛋白阴性。24 小时尿钾（K）33.35 mmol/24 h、24 小时尿钙 1.02 mmol/24 h ↓、24 小时尿无机磷 12.78 mmol/24 h ↓、24 小时尿钠（Na）150.22 mmol/24 h、24 小时尿氯（Cl）150.64 mmol/24 h。

皮质醇测定值 344.38 nmol/L，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）测定值 32.33 pg/mL，未见明显异常。立、卧位肾素醛固酮结果如表 3.1 所示。

骨密度：骨量正常（ Z =-0.4）。超声（小器官）检查提示：①甲状腺超声未见明显异常；②双侧颈部可见多个正常形态淋巴结，胸部摄片未见明显异常。超声（腹部）检查提示：①脂肪肝；②胆囊壁毛糙，胆囊息肉样变；③胰、脾、双肾超声未见明显异常。

肾上腺CT提示左侧肾上腺增生。头颅CT：脑内多发对称性的钙化，增生提示代谢和内分泌性疾病，可能是甲状旁腺功能低下所致。胸腹部CT检查提示：左侧肾上腺增生性改变。甲状旁腺显像：未见局部腺瘤或功能亢进。动态血压监测：未提示高血压。眼科相关检查：提示继发性白内障。基因检测：GNAS甲基化异常检测阳性。

案例分析

1.检验案例分析

该患者持续性低钾、低钙，四肢酸痛，完善相关检查发现：血磷高，尿磷减少，提示尿磷重吸收多；血钙低，尿钙低，甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）增高，提示PTH未发挥升血钙、降血磷作用，低钙高磷刺激甲状旁腺合成更多的PTH，提示PTH抵抗可能，考虑该患者为假性甲状旁腺功能减退症可能。同时，该患者立、卧位醛固酮结果提示ARR值正常，肾素/血管紧张素未见明显升高，24 小时尿钾增高，尿蛋白阴性，尿糖阴性，血气提示代谢性碱中毒代偿期，可排除引起低钾、低钙的其他疾病，如Fanconi综合征、Batter综合征和原发性醛固酮增多症等相关疾病。

基因检测：在trio全外显子组测序检测中，未发现相应的基因突变，但采用MS MLPA法进行假性甲状旁腺功能减退症GNAS甲基化异常检测时发现，该患者母源等位基因甲基化的GNAS-upstream、GNASXL和NESPAS区域，父源等位基因甲基化的NESP55 区域均存在甲基化异常（图 3.1）。支持GNAS甲基化阳性引起假性甲状旁腺功能减退。

2.临床案例分析

从检验结果进行诊断：患者低血钙明确，血磷高，尿糖阴性，合并低钾血症，血气分析提示代谢性碱中毒代偿期，不支持Fanconi综合征。患者肾素/血管紧张素未见明显升高，血氯正常，尿钙降低，且患者无明显低钠，故Batter综合征可能性小。患者肾素-醛固酮水平正常，皮质醇节律及促肾上腺皮质激素正常，暂不支持原发现醛固酮增多症及库欣综合征引起低钾血症。患者低血钙、高血磷，25-羟维生素D水平偏低，与甲状旁腺激素显著升高不吻合。患者甲状旁腺激素水平升高，但血钙水平低，血磷水平高，肾功能正常，尿钙减低，排除尿钙排泄增多所致的低钙血症和肾功能不全所致的低钙血症继发性甲状旁腺功能亢进症。检验结果提示甲状旁腺激素抵抗可能，支持假性甲状旁腺功能减退可能。

从检查结果进行鉴别诊断：患者甲状旁腺激素水平升高，甲状旁腺显像未见甲状旁腺功能亢进（图 3.2），提示无甲状旁腺功能亢进，进一步支持假性甲状旁腺功能减退。进一步完善眼底检查，提示双眼继发性白内障，与长期慢性低钙特点吻合。进一步完善头颅CT检查，提示脑内多发对称性的钙化（图 3.3），提示代谢和内分泌性疾病，甲状旁腺功能低下所致可能。故目前考虑患者假性甲状旁腺功能减退可能性大。

从基因检测结果进一步明确诊断：患者以反复四肢酸痛为主要临床表现，同时低钙、高磷、高PTH，临床高度怀疑为假性甲状旁腺功能减退。经基因检查，该患者母源等位基因甲基化的GNAS-upstream、GNASXL和NESPAS区域，父源等位基因甲基化的NESP55 区域均存在甲基化异常。证实了该患者为GNAS甲基化阳性引起的假性甲状旁腺功能减退。

知识拓展

患者 23 岁，青年男性，起病隐匿，病史长，多次检查血钙均低，血磷升高，故低钙高磷血症诊断明确。Pepe等分析了引起低钙血症的疾病可分为甲状旁腺激素和非甲状旁腺激素介导的，前者包括所有甲状旁腺功能受损导致甲状旁腺激素产生缺失或减少的病例，后者主要涉及其他器官和系统，如肾脏、肝脏、骨骼、肠道和维生素D代谢，这些病例通常与甲状旁腺激素水平的继发性升高有关。同时，还总结了低钙血症的诊疗流程（图 3.4）。根据该流程，结合本案例患者的特点，即以低血钙、高血磷、低尿钙、低尿磷为表现，肝肾功正常，无胃肠道疾病，PTH升高，但甲状旁腺显像却未提示甲状旁腺功能亢进，因此聚焦一种罕见的遗传性疾病——假性甲状旁腺功能减退症。

注：GFR—肾小球滤过率；PTH—甲状旁腺激素；ALP—碱性磷酸酶；25（OH）D—25-羟维生素D；PHP—假性甲状旁腺功能减退症；VDRR—维生素D依赖性佝偻病；HVDRR—低钙维生素D抵抗性佝偻病；APS1—自身免疫性多内分泌腺病 1 型。

假性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的遗传性疾病，发病率为（3.4~11）/百万，男女患病率之比约为 1∶2。其特征是对甲状旁腺激素作用的抵抗，常见的临床表现有身材矮小、圆相、短指、异位骨化、肥胖和认知功能障碍。主要的生化表现为低钙血症、高磷血症和高甲状旁腺激素水平。PHP通常分为 1 型、2 型，1 型根据存在或缺乏Albright遗传性骨营养不良（albright's hereditary osteodystrophy，AHO）特征、Gsα（G蛋白偶联受体α亚基）的活性是否正常等又分为 1a、1b或 1c，各亚型发病机制不同，临床表现也多样（表 3.2）。PHP1a和PHP1c均可表现出多种激素抵抗，而PHP1b仅局限于肾脏。该患者低血钙、高血磷、低尿钙、低尿磷、甲状旁腺激素水平高，结合临床表现，支持假性甲状旁腺功能减退症临床诊断。其甲基化部位为GNAS-upstream，不伴有AHO，极少其他激素抵抗，支持PHP1b型。

注：AD—常染色体显性遗传；GANS—G蛋白α亚单位；cAMP—环磷酸腺苷；AHO—Albright遗传性骨营养不良；PTH—甲状旁腺激素。

低钾血症在PHP1b的患者中较为常见。有研究者认为，位于髓袢升支和小管周围膜管腔内的钾通道在钾的循环中起重要作用，Gsα/cAMP/PKA信号通路可促进这些通道的活性。但PHP患者的肾脏对PTH抵抗，导致cAMP水平降低和该信号通路下调，从而对钾的再循环造成障碍，PHP患者出现低钾。另一方面，人们认为低钙血症本身可能导致肾小管上皮细胞变性，进而可能导致肾小管功能障碍，导致钾重吸收中断。因此，可解释该患者为何反复出现低钾血症。患者低血钾、高尿钾也印证了这两种机制的可能性。患者反复出现低钾血症，进一步支持PHP1b型。该患者的基因阳性结果，更进一步支持GNAS甲基化阳性引起的假性甲状旁腺功能减退。

案例总结

从检验的角度来看，低血钙通常出现在肾功能不全、甲状旁腺激素水平下降等情况，该患者没有上述异常表现，但反复低钙血症，且合并高磷血症，无高血压等表现，追踪其他检测结果提示甲状旁腺激素水平升高，但甲状旁腺显像未见甲状旁腺功能亢进，PTH未发挥升血钙、降血磷的作用，提示存在甲状旁腺激素抵抗，假性甲状旁腺功能减退症可能性较大。但仍需排除引起低血钾、低血钙的其他疾病。在与临床医生多次沟通中，尿液电解质，尿蛋白，尿糖和立、卧位醛固酮/肾素检查以及基因测序检查逐一完善，最终明确诊断。患者经过补钙和活性维生素D等治疗后，血钙正常，带药出院，我们也将继续追踪其化验结果，及时与临床医生沟通，有助于医生敦促患者按时、按剂量服药。检验医师可以通过生化、激素、基因等多项目综合分析，最终为疾病的诊断提供确凿而完整的实验室证据，并在出院后的随访中扮演重要的角色。

从临床角度来看，该患者四肢酸痛，反复低钙、高磷血症，病史较长。人体内调节钙磷代谢的主要激素为甲状旁腺素（PTH）、活性维生素D、降钙素（CT）以及成纤维细胞生长因子 23（broblast growth factor 23，FGF-23）。这些激素通过影响小肠、骨和肾脏 3 个靶器官相互作用，共同维持血钙、血磷浓度的相对恒定。PTH作用的主要靶器官是肾脏和骨，总的效应是升血钙、降血磷；活性维生素D主要作用于小肠和骨，引起血钙、血磷均升高；降钙素主要作用于骨和肾脏，最终效应是降低血钙、血磷；FGF-23 主要作用于骨，降低血磷，对血钙影响不大。患者入院后检查结果显示血磷升高、尿磷降低、甲状旁腺激素水平升高。甲状旁腺激素的主要效应是升血钙、降血磷，与目前钙磷水平相反，甲状旁腺显像未见甲状旁腺功能亢进，分子检测提示GNAS甲基化阳性，最终确诊该疾病，患者得到了规范治疗。

专家点评

假性甲状旁腺功能减退症是一种具有甲状旁腺功能减退症症状和特征性体征的遗传性疾病。腺体至靶组织细胞之间任何环节的缺陷均可引起甲状旁腺功能减退，是一种罕见的家族性疾病。患者的甲状旁腺激素-PTH受体对PTH反应不完全或完全没有反应，患者临床表现为低钙性搐搦。实验室检查结果异常，表现为低血钙伴高血磷，血PTH升高。该案例从检验和临床两个角度出发，设计生化检测、激素检测对可能引起低钙、低磷的疾病进行鉴别诊断，最终通过基因测序，使该罕见病得到明确诊断，对提高患者的生活质量具有重要的意义。

该案例充分体现了实验室检测对临床诊断和鉴别诊断的重要性，基因测序为今后通过检验实现精准诊断提供了新的解决方案。

参考文献

[1] PEPE J, COLANGELO L, BIAMONTE F, et al.Diagnosis and management of hypocalcemia[J]. Endocrine. 2020, 69(3): 485-495.

[2] MANTOVANI G, BASTEPE M, MONK D, et al. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: First international Consensus Statement[J].Nature Reviews Endocrinology, 2018, 14(8): 476-500.

[3] LINGLART A, LEVINE M A, JÜPPNER H. Pseudohypoparathyroidism[J]. Endocrinology and metabolism clinics of North America, 2018, 47(4): 865-888.

[4] BOVE-FENDERSON E, MANNSTADT M. Hypocalcemic disorders[J]. Best practice &research: Clinical endocrinology & metabolism, 2018, 32(5): 639-656.

［5］中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组. 原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南［J］. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2014，7（3）：187-198.

[6] HUANG S H, HE Y Z, LIN X H, et al. Clinical and genetic analysis of pseudohypoparathyroidism complicated by hypokalemia: A case report and review of the literature[J]. BMC Endocrine Disorders, 2022, 22(1): 98.

［7］张维，张梅，王玉成，等. 假性甲状旁腺功能减退症合并低钾血症临床特点分析［J］.临床荟萃，2017，32（9）：759-762. At1/bwtK9owgt/Z25FfaxZFvdjXlvUDoSWqfdf5Rg2n0TqATb/82ICMzh/v0JFzM