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作者： 鞠盼 1 ，赵磊 2 （重庆医科大学附属第三医院，1 检验科；2 肾内科）
点评专家： 韩宏艳（重庆医科大学附属第三医院）
甲状腺是人体最重要的内分泌器官，主要负责甲状腺激素的合成和分泌。虽然药源性甲状腺疾病在临床并不常见，但了解该现象有助于临床在某些药物的应用过程中定期进行甲状腺功能监测，以便及时正确诊断与合理治疗药物相关的疾病。
患者，女，77 岁。因“头昏、黑曚、晕厥 1 月，再发 8 小时”入院，急诊以“晕厥待查；阵发性房颤，慢性肾脏病，冠心病，高血压，糖尿病”收入心血管内科。既往有高血压病史 10 年，最高血压 180/100 mmHg，口服拉西地平降压治疗，血压控制不详。有糖尿病病史 10 余年，口服格列齐特及二甲双胍控制血糖，血糖控制不详。有冠心病病史 6 年，口服血塞通治疗。入院完善检查后初步诊断：①晕厥待查；②病态窦房结综合征？③阿-斯综合征？④阵发性心房颤动；⑤冠状动脉粥样硬化性心脏病；⑥高血压病 3 级（极高危）；⑦ 2 型糖尿病；⑧慢性肾脏病 5 期；⑨肾性贫血。于 2022 年 10 月 27 日行“双腔永久起搏器植入+单根导管的冠状动脉造影术”，术后予以胺碘酮抗心律失常，琥珀酸美托洛尔控制心室率，肝素抗凝，呋塞米利尿消肿等治疗。定期复查肾功能，提示肌酐进行性升高，全身水肿较前加重，经肾病科会诊建议转科治疗肾衰竭。
转科后查体：甲状腺不大。辅助检查，甲状腺功能 3 项：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.35 pmol/L ↓，游离甲状腺素（FT4）18.53 pmol/L ↑，高灵敏促甲状腺激素（hTSH）7.075 mIU/L ↑（2022 年 11 月 5 日）。甲状腺及颈部淋巴结彩超：甲状腺右叶囊实混合回声结节，TI-RADS3 类，考虑：良性结节（2022 年 11 月 10 日）。促甲状腺激素受体抗体测定（TRAb）0.80 IU/L。甲状腺功能 5 项+甲状腺功能补充 3 项：总三碘甲状腺原氨酸（TT3）0.63 nmol/L ↓，总甲状腺素（TT4）178.21 nmol/L ↑，FT3 3.47 pmol/L ↓，FT4 19.34 pmol/L ↑，hTSH 6.389 mIU/L ↑，甲状腺球蛋白（Tg）5.53 ng/mL，抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）10.20 IU/mL ↑，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）1.00 IU/mL（2022 年 11 月 11 日）。甲状腺功能 5 项+甲状腺功能补充 3 项：TT3 0.76 nmol/L ↓，TT4 152.52 nmol/L，FT3 2.40 pmol/L ↓，FT4 14.14 pmol/L，hTSH 0.349 mIU/L ↓（2022 年 11 月 30 日）。
患者为高龄女性，因冠心病、病态窦房结综合征入住心内科，予以双腔永久起搏器植入+单根导管冠状动脉造影术，术后因肾功能衰竭及全身水肿转入肾内科治疗。其水肿考虑为肾衰竭所致，但需排除其他原因，查甲状腺功能 3 项，表现为FT4、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）同时升高，FT3 下降。甲状腺机能存在负反馈调节机制，当FT4升高时，TSH是下降的，该异常组合在临床是罕见的，难道是检验错误？与检验科医师沟通后再次复查甲状腺功能，并完善甲状腺功能补充检查，检查结果仍提示FT4、TT4、TSH同时升高，FT3、TT3 下降，TgAb升高，Tg、TPOAb、TRAb正常。询问该患者是否有甲状腺功能减退，以及是否正在补充甲状腺激素治疗。回顾病史，患者无甲状腺相关疾病史，亦无心悸、乏力、嗜睡、多汗、少汗等甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的临床表现。TgAb升高，难道是免疫性甲状腺炎？但该抗体可使甲状腺上皮细胞被过多地破坏而造成甲状腺功能减退，虽然TSH升高，但FT4 及TT4 升高，与该疾病不符。该患者甲状腺功能改变的原因使临床医生百思不得其解，只得再次与检验科医师沟通，希望能从检验方面寻找到真相。
检验科的检验医师在审核报告时发现，该患者甲状腺功能 5 项、甲状腺功能补充 3项检验报告异常且不合常理，TSH、FT4、TT4 同时升高而FT3、TT3 降低确实少见，与医生沟通了解患者病情、病史以及用药史未发现任何线索，通过回顾甲状腺激素代谢并查阅相关文献发现，T4、T3 变化不一致可能是由于脱碘酶缺乏或活性受到抑制导致的，影响脱碘酶缺乏或抑制其活性的因素包括：维生素E、硒（Se）等微量元素和胺碘酮、糖皮质激素、肾上腺素受体阻滞剂等药物。由于患者正在使用的药物胺碘酮、美托洛尔均对脱碘酶有抑制作用，且胺碘酮影响过程中有反三碘甲状腺原氨酸（rT3）水平升高，于是加做了维生素E、Se、rT3 等检测项目。检测结果显示：维生素E 10.0 mg/L（参考值≥ 18 岁 5.5~17.0 mg/L），Se 51.3 μg/L ↓（参考值 70.0~150.0 μg/L），rT3 0.48 ng/mL（参考值 0.31~0.95 ng/mL），患者确实有脱碘酶合成不足的内在因素。但rT3 检测结果不支持胺碘酮对甲状腺功能检测的影响，再次回顾甲状腺激素的合成代谢过程发现，参与rT3 合成的脱碘酶为D Ⅰ和D Ⅲ，它们都是含硒酶，缺硒对其合成和活性均有影响，从而导致rT3 的检测结果正常。早期由于碘的抑制作用，hTSH水平升高，称为Wolff-Chaikoff效应，持续时间约数天至数周后恢复正常。大多数患者在摆脱Wolff-Chaikoff效应后，甲状腺功能表现为T4、FT4 轻度升高，FT3、T3 下降，TSH正常或轻度抑制。患者于 2022 年 11 月 30 日复查甲状腺功能显示：TT4、FT4 恢复正常，TT3、FT3、TSH下降，符合使用胺碘酮后对甲状腺功能检测的变化（表 11.1）。
表 11.1 胺碘酮对甲状腺功能检测的影响
胺碘酮是治疗心律失常的常用药物，其本身是一种苯丙呋喃衍生物，每个分子含两个碘原子（含碘量约 37%），由于碘的存在及其分子结构与甲状腺素相似，故可视为甲状腺素类似物作用于肝脏及垂体。在我国，胺碘酮的常规剂量为 100~600 mg/d，按 10%的脱碘率计算，患者每日需负荷 3~22 mg的碘，相比于国际卫生组织推荐的全球每日 150 μg的最佳摄碘量高出 20~145 倍。由于碘的作用及药物本身固有的作用，胺碘酮对甲状腺功能的影响主要是表现为两方面：阻断甲状腺激素合成和释放以及对甲状腺细胞直接的损害。胺碘酮对甲状腺的影响可分为：①引起甲状腺功能检验数值的变化，但患者甲状腺功能正常；②胺碘酮诱发的甲状腺功能减低症（amiodarone-induced hypothyroidism，AIH）；③胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进症（amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT）。胺碘酮对甲状腺功能检测的影响主要包括：抑制 1 型和 2 型 5'脱碘酶，导致TT4、FT4、rT3 水平升高，TT3 水平下降。胺碘酮导致甲状腺滤泡上皮细胞中碘增加，从而抑制甲状腺的聚碘作用及甲状腺激素的合成、释放，即Wolff-Chaikoff效应，一般会持续 2~14 天，随后甲状腺滤泡上皮细胞摄取碘的过程恢复正常，即Wolff-Chaikoff效应的逃逸现象。胺碘酮诱发的甲状腺功能减低临床症状与原发性甲状腺功能减退类似，主要因患者碘摄取量过多，在甲状腺内达较高浓度时可抑制碘氧化作用，呈现碘阻断效应，对于具有潜在甲状腺疾病的患者，胺碘酮会干扰Wolff-Chaikoff效应逃逸现象，导致Wolff-Chaikoff效应逃逸失败，从而导致甲状腺激素合成及释放的持续减少，TSH水平持续性升高，甲状腺体积发生代偿性增大，最终发展成AIH。胺碘酮诱发的甲状腺功能亢进症根据其发病机制可分为以下几类：① 1 型AIT：碘致甲亢，主要发生在存在潜在甲状腺功能异常的患者。②2型AIT：主要为胺碘酮自身所致的破坏性甲状腺炎。1 型AIT与甲状腺自身调节机制失控有关，临床称之为Jod-Basedow效应，多见于缺碘地域及存在诸如结节性或自身免疫性甲状腺病变等基础甲状腺功能障碍者。2 型AIT见于毁损性、炎性甲状腺患者，是滤泡细胞严重损伤后甲状腺激素逸入血液循环内所致。此外，尚可见混合型AIT。
甲状腺是人体重要的内分泌器官，分泌的甲状腺激素在生长发育、机体代谢、维持神经系统兴奋性等方面发挥着不可替代的作用。甲状腺功能受到多种因素的影响，其中包括甲状腺疾病、情绪、饮食、用药史、手术史、感染史等，病因复杂对临床医生的诊疗提出了很大的挑战。该患者出现FT4、TT4与TSH同时升高，TT3、FT3下降的罕见表现，排除其他原因后考虑为胺碘酮、美托洛尔等药物共同影响甲状腺功能测定，同时还合并因硒缺乏而导致的脱碘酶缺乏，整个甲状腺功能检测的数值变化过程曲折，让临床医生受益匪浅，从中了解了胺碘酮这种常用药对甲状腺功能检测数值的影响变化过程，从而指导临床治疗，亦体现了与检验科医师密切沟通的重要性。
本案例中，甲状腺功能的检验结果为少见组合，TSH、FT4、TT4 同时升高而FT3、TT3 降低确实少见，同时检验医师在审核报告时已发现问题并积极与临床医生沟通了解患者的疾病史、用药史以及患者目前的临床表现，在现有证据无法解释时积极查阅文献寻找突破口，加做项目提供更加充分的证据支撑，最终找到了导致甲状腺功能变化的影响因素——胺碘酮和硒。难点在于明确胺碘酮对甲状腺激素影响的完整过程以及对脱碘酶的作用和影响因素等知识的掌握。临床上使用的很多药物都对甲状腺功能及甲状腺功能检测有影响，当发现患者的甲状腺功能检测结果不能解释患者的临床表现时，检验医师应该积极与临床医生沟通，了解患者的病情、病史以及用药史，积极查阅文献寻找可能的各种因素，仔细推敲论证各个指标的变化。
很多药物在用于治疗非甲状腺疾病时，可通过干扰甲状腺激素的合成、分泌、转运、代谢来影响甲状腺的功能，这将直接影响临床诊断与治疗。本案例就是由于患者治疗心律失常使用胺碘酮、美托洛尔等药物引起的药源性甲状腺功能异常。临床医生与检验医师共同合作，充分沟通交流，不仅找到甲状腺功能降低的原因，还在监测过程中找到胺碘酮用药后甲状腺功能变化的规律，体现了检验医师追根溯源，真正为临床医生、为患者解决问题的决心和能力。
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