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作者： 颜海希 1 ，徐婷 2 （浙江省台州医院，1 检验科；2 内分泌科）
点评专家： 郑玉芬（浙江省台州医院）
患者，女性，反复低钙、高磷、高甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）10 余年，十一二岁开始身高停止生长，为生育健康宝宝来我科进行遗传咨询。基因检测结果显示，假性甲状旁腺功能减退相关基因上GNAS存在 1 个杂合移码突变，遗传方式AD，GeneReviews显示为完全外显，家系验证显示母亲、妹妹携带该突变，外婆未携带。因此，确诊为假性甲状旁腺功能减退症。确诊后，根据血钙及尿钙排泄量调整维生素D和钙剂剂量，治疗需维持终生，PTH维持在正常水平上限或轻度增高水平。
患者，女，22 岁，孕 15 周。反复低钙、高磷、高PTH10 余年，十一二岁开始身高停止生长，为生育健康宝宝来我科遗传咨询。查体：身材矮胖（身高 135 cm、体重53 kg）、圆脸、手指短粗，14 岁初潮，月经不规律，需药物治疗；家属代诉其言语幼稚，记忆力差，无手足抽搐及麻痹。2012 年 2 月 25 日，实验室检查：血钙 1.49 mmol/L，血磷 2.08 mmol/L，PTH 342.8 pg/mL。期间多地就诊，具体不详。2018 年 8 月 29 日来我科就诊，各项检查基本正常：PTH 27.0 pg/mL，血钙 2.19 mmol/L，血磷 1.45 mmol/L。父母体健，否认近亲结婚，父亲 162 cm，母亲圆脸、身材矮小（身高 150 cm）、不胖，甲状腺及甲状旁腺功能均正常；有一妹，17 岁，甲状旁腺功能减退多年，已闭经。根据以上症状，在我院进行基因检测，结果显示假性甲状旁腺功能减退相关基因上GNAS存在1 个杂合移码突变，遗传方式AD，GeneReviews显示为完全外显，家系验证显示，母亲、妹妹携带该突变，外婆未携带，母亲仅表现为身材矮小、圆脸，无PTH抵抗，考虑该突变位点可能遗传自外公或新发突变。
患者从 2012 年开始出现低钙、高磷、高甲状旁腺激素，PTH多次在 300 pg/mL左右，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）为 0.39 μIU/mL，考虑为甲状旁腺功能减退，行甲状腺及甲状旁腺功能减退相关基因的检测。检出 1 个可疑致病突变， GNAS ex5c.2273_2274insT（p.Val760fs），杂合移码突变（图 8.1）。
NCBI参考序列：AACCTGGTGC C CCCCGTGGAG
图 8.1 受检者 GNAS _ex5 c.2273_2274insT（p.Val760fs）Sanger测序图（检出）
家系验证显示，母亲、妹妹携带该突变，外婆未携带，母亲仅表现为身材矮小、圆脸，无PTH抵抗，考虑该突变位点可能遗传自外公或新发突变。家系图如图 8.2 所示。
图 8.2 家系图分析
突变类型：Hemi表示半合子突变，Hom表示纯合突变，Het表示杂合突变，N表示无此突变。
（1）从检验结果诊断：患者反复低钙、高磷、高PTH十余年，2012 年 2 月 25 日实验室检查血钙 1.49 mmol/L，血磷 2.08 mmol/L，PTH 342.8 pg/mL，均提示甲状旁腺功能减退。
（2）临床症状表现：患者十一二岁开始身高已停止生长，身材矮胖（身高 135 cm，体重 53 kg）、圆脸、手指短粗；言语幼稚，记忆力差，无手足抽搐及麻痹。CT提示两侧基底节区、额叶斑片状对称性钙化，结合临床，初步判断为甲状旁腺功能减退。
进一步进行基因检测，检出 1 个可疑致病突变， GNAS ex5c.2273_2274insT（p.Val760fs），杂合移码突变，家系验证显示，母亲、妹妹携带该突变，外婆未携带，母亲仅表现为身材矮小、圆脸，无PTH抵抗，考虑该突变位点可能遗传自外公或新发突变。因此，确诊为假性甲状旁腺功能减退症 1a型。
假性甲状旁腺功能减退症（pseudohypoparathyroidism，PHP）是一种罕见的由外周靶器官抵抗甲状旁腺激素而导致的遗传性疾病，由Albright于 1942 年首次报道。GNAS是一种复合的印记基因，主要编码PTH受体偶联的刺激性G蛋白的α亚基（Gsα），用于激活Ca 2+ 通道，提升细胞内Ca 2+ 浓度，该蛋白在特异激素作用的靶组织（如肾脏近端小管、甲状腺、垂体和卵巢）中主要由母源等位基因表达，因此，GNAS突变来源不同，其临床表型多样。
当突变来源于母亲时，表型可分为PHP-1a、PHP-1b和PHP-1c。PHP-1a、PHP-1c典型体征为Albright遗传性骨营养不良症（Albright's hereditary osteodystrophy，AHO）、短指/趾（第 4、5 掌/跖骨缩短）、肥胖、颅内多发钙化和不同程度的智力发育迟缓，终末器官对多种激素产生抵抗，引发低血钙，高血磷，高PTH、TSH、LH和FSH等。而PHP-1b患者常不伴有AHO表型，主要表现为PTH抵抗，部分存在TSH抵抗，极少其他激素抵抗。
当突变来源于父亲时，可表现为假性甲状旁腺功能减退症、进行性骨发育异常（progressive osseous heteroplasia，POH）和皮下骨瘤（OC）。PHP患者无PTH抵抗等生化表现，仅表现为AHO体征；POH表现为儿童皮肤、皮下组织和深部肌肉组织的广泛骨化形成；而OC仅表现为皮肤及皮下组织的骨化。
患者反复低钙、高磷、高PTH十余年，检验医师通过生化、激素、基因检测等指标，为疾病的最终确诊提供了关键的作用。临床医师综合患者的临床症状、基因检测及家系验证，考虑假性甲状旁腺功能减退症 1a型。由于GNAS遗传方式为常染色体显性遗传，后代患病风险为 50%，因此，建议该患者如果行产前诊断后再生育，可考虑第三代试管婴儿，且在整个孕期及产后注意监测血钙、血磷、PTH、TSH等指标，临床随诊。在该诊疗过程中，基因的检测发挥了重要的作用。
假性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的遗传病。目前PHP的诊断依赖典型的临床症状和血液检查，基因突变的检测可以辨别PHP的各种类型，给临床一个精准的诊断，也体现了实验室诊断在临床中的重要性。在罕见病的诊断与治疗中，检验医师与临床医师的沟通至关重要，为提高临床的诊断准确性和及时性提供了良好的思路。
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