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作者： 李纪文 1 ，候玥 2 （成都市龙泉驿区第一人民医院，1 检验科；2 肿瘤血液科）
点评专家： 朱兴华（成都市龙泉驿区第一人民医院）
老年男性患者，肝癌术后，胸腹部增强CT复查，提示肿瘤转移，遂入院化疗。患者在 4—7 月化疗期间经历了从甲状腺功能正常到甲状腺毒症，再到甲状腺功能减退，最后恢复正常的变化。
患者，男，64 岁，肝癌术后 1 年余。2021 年 10 月因肝癌在我院行“右肝癌切除术+胆囊切除术”，术后未进一步治疗。2023 年 3 月，胸腹部增强CT提示：右侧肾上腺区肿块，较前次结果有所增大，考虑肝癌转移性肿瘤；双肺多发结节，较前次结果数量增多，部分体积增大，考虑肿瘤肺部转移。诊断：肝癌术后肾上腺、双肺多发转移。
治疗经过：2023 年 3 月 31 日开始口服仑伐替尼 12 mg qd，免疫治疗，于 2023 年 4月 1 日、4 月 22 日、5 月 15 日予以第一、二、三周期替雷利珠单抗 200 mg免疫治疗。治疗后复查提示肿瘤进展，疗效评价PD。于 2023 年 6 月 7 日、6 月 26 日予以第一、二周期FOLFOX4 方案化疗（奥沙利铂 130 mg ivgtt d1+亚叶酸钙 300 mg ivgtt d1，2+氟尿嘧啶 600 mg iv d1，2+氟尿嘧啶 1 800 mg civ 44 h，q2w）+阿帕替尼 500 mg治疗。化疗过程中辅以奥美拉唑 40 mg ivgtt qd抑酸护胃；胃复安 10 mg，iv qd；阿扎司琼 10 mg，ivgtt qd止吐；补液等对症支持治疗。
影像学检查：胸腹部增强CT：右侧肾上腺区肿块，对比 2023 年 3 月 4 日旧片体积稍增大，结合患者肝脏肿瘤病变，考虑转移癌的可能性较大；肝脏右叶动脉期异常强化结节，其余呈等密度，较上述前片未见确切变化；双肺多发结节，较前次增多，部分增大，性质待查。
实验室检查：患者 2023 年 3—7 月的甲状腺激素检查结果见表 7.1。
表 7.1 患者 2023 年 3—7 月的甲状腺激素检查结果
结果显示：①肝肾功检查：未见明显异常；②甲状腺相关自身抗体：抗甲状腺过氧化物酶抗体（A-TPO）、抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）、促甲状腺激素受体抗体（TRAb）均呈阴性；③肿瘤标志物：胃癌抗原（CA724）升高，其余未见明显异常；④甲状腺彩超结果：甲状腺左侧叶囊实混回声结节（TI-RADS 3 类）。
患者在仑伐替尼联合替雷利珠单抗第二周期治疗后，5 月 15 日的甲状腺激素结果出现异常，表现为TSH降低，TT4 和FT4 升高。甲状腺彩超：甲状腺左侧叶囊实混回声结节（TI-RADS 3 类）。甲状腺相关抗体：A-TPO、A-TG、TRAb阴性。患者否认甲状腺疾病史。临床药师结合药品不良反应关联性评价、ALDEN评分法和APS评估法综合推断，替雷利珠单抗与这次不良反应发生的关联性强。内分泌医师会诊意见：结合患者病史、体征、甲状腺B超结果和实验室检查不支持诊断原发性甲状腺功能亢进，考虑化疗药物导致的相关性甲状腺功能异常。患者未表现出甲状腺功能亢进相关症状，建议随访，必要时对症治疗。后期访视中，在仑伐替尼联合替雷利珠单抗第三周期治疗后（2023 年 6 月 5 日），甲状腺功能结果：TSH 0.01 IU/L ↓，FT3 5.94 pmol/L，FT4 17.68 pmol/L ↑，T3 2.07 pmol/L，T4 157.86 pmol/L。在采用FOLFOX4 方案化疗第一周期结束（2023 年 6 月 25 日），甲状腺功能结果：TSH 13.59 IU/L ↑，FT3 4.52 pmol/L，FT4 7.82 pmol/L ↓，T3 1.29 pmol/L，T4 89.44 pmol/L。在采用FOLFOX4 方案化疗第二周期结束（2023 年 7 月 17 日），复查甲状腺结果正常。由于患者全程都未表现出甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的症状，临床没有对其进行甲状腺疾病方面的治疗，也进一步佐证了化疗药物引起患者甲状腺激素紊乱这一不良反应的强关联性。
2023 年 5 月 15 日，我们关注到该患者甲状腺功能异常结果，排除了实验室检测方面的因素，并在随后的时间里对患者的甲状腺功能检查结果进行了跟踪。发现患者虽然在5 月 15 日、6 月 5 日、6 月 25 日出现TSH、FT4 异常，但FT3、T3 始终在正常范围内。回顾甲状腺激素的生理知识，甲状腺激素只有游离型才具有生物活性，同时，FT3 的活性是FT4 的 5 倍。因此，患者虽然甲状腺功能结果出现异常，但并未表现出相应的临床症状。患者甲状腺功能异常发生在化疗后，且在化疗期结束后恢复正常，考虑是化疗药物毒副作用引起的甲状腺功能异常。
免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗的新武器，可通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte assoccated antigen 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或其配体（PD-L1）对T细胞的抑制信号，活化T细胞功能，提高免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤和清除作用。替雷利珠单抗是我国百济神州生物有限公司自主研发的一款免疫检查点抑制剂，在难治性经典霍奇金淋巴瘤、晚期肺癌、晚期肝癌等多种癌症治疗上可显著延长无进展生存期，提高应答率，延长应答时间。然而，随着替雷利珠单抗在临床上的广泛应用，许多问题逐渐显露，其中免疫相关性不良事件（immune-related adverse events，irAEs）最受关注。irAEs可累及多个器官，如肺脏、肝脏、胃肠道、甲状腺、皮肤、骨髓等。替雷利珠单抗引起的irAEs在 1183 例接受单药治疗的患者中发生率≥ 1%，irAEs包括免疫相关性甲状腺功能减退、免疫相关性皮肤不良反应、免疫相关性甲状腺功能亢进、免疫相关性肝炎、免疫相关性肺炎、免疫相关性腹泻或结肠炎及免疫相关性甲状腺炎。免疫相关不良反应可发生在治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性AE是可逆的，且可以通过中断替雷利珠单抗治疗、皮质类固醇/支持治疗来处理。
甲状腺激素检查是了解甲状腺功能的重要途径。但是诊断甲状腺疾病仅凭甲状腺激素结果是远远不够的，还需依据甲状腺自身免疫性抗体检查、甲状腺彩超、患者的临床症状、药物等因素综合考虑，才能对甲状腺疾病做出正确诊断。本案例中，患者使用免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗后出现甲状腺激素紊乱，停药后甲状腺激素水平逐渐恢复正常。这一新增甲状腺功能影响因素，目前检验人员较少关注。提示检验人员要不断学习新的知识，提高自身的专业水平。
甲状腺激素检查是实验室常见的检查项目。虽然大多数甲状腺功能检查结果能够很好地区分甲状腺功能正常、减退、亢进，然而，还有一小部分患者的甲状腺功能检查结果令临床费解。这些结果要么是与患者的临床症状不符，要么是甲状腺功能结果彼此变化不一致。例如：甲状腺素升高而TSH并未受到抑制或者TSH升高而甲状腺素正常。面对这种情况，首先要做的就是重新了解患者的临床背景，并要考虑潜在的影响因素，如正常的生理变化（妊娠等）、并发其他疾病、药物影响（胺碘酮、肝素、左甲状腺素钠片）等。一旦排除这些因素，就应该筛查实验室检测TSH、甲状腺素（thyroxine，TH）的干扰物，以避免因这些因素影响检测结果而导致患者接受不恰当的进一步检查或者治疗。
此案例通过一段时间的追踪，最后确定为该患者使用免疫检查点抑制剂治疗导致的甲状腺功能异常，为解读甲状腺功能结果提供了一个新的考虑因素。
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