下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
作者： 李亚娇 1 ，米乐园 1 ，张翀 1 ，刘小晖 2 （甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院，1 临床检验中心；2 产二科）
点评专家： 董雪梅（甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院）
妊娠合并血小板减少在临床上并不少见，正常妊娠时，一般随着孕周增加血小板计数呈进行性下降。而一旦终止妊娠，血小板立即恢复正常或者出现明显增高趋势，多数患者无临床症状。对于孕期严重血小板减少者应查明原因，导致该症状表现的病因较多，多是内科合并症及妊娠并发症引起的，尤以血小板减少性紫癜、妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积最为常见。
患者，女，28 岁，平素月经规律，周期 20 天，经期 4 天，经量中，色暗红，无痛经史，白带正常。末次月经 2020 年 11 月 25 日。预产期 2021 年 9 月 1 日。2017 年因“备孕”在当地检查诊断为“血小板减少症”并口服药物治疗，自行停药。2020 年 11 月 11 日因“牙龈出血”就诊于兰州某三甲医院，查血常规示：PLT 29×10 9 /L，无皮肤黏膜出血；骨髓细胞学检验报告示：血小板减少症。给予咖啡酸片 200 mg口服 2 次/天，定期复查血常规，血小板波动于（9~68）×10 9 /L。入院前复查PLT 70×10 9 /L。
入院 1 天前产检查肝功示：总胆汁酸 31.31 μmol/L，谷草转氨酶 40.5 U/L，谷丙转氨酶 31.4 U/L，建议住院治疗，遂以“①血小板减少症合并妊娠；②妊娠合并肝内胆汁淤积症；③孕 36 +3 周G2P0”收治入院。孕程顺利，精神好，食欲食量一般，睡眠情况良好，大便正常，小便正常，体重渐增 20 kg。
产科检查：宫高 29 cm，腹围 105 cm，估计胎儿体重 2860 g，胎方位LOA，顶先露，胎动如常，胎心142次/分，规律，无宫缩，胎膜未破，无阴道血性分泌物。消毒内诊：外阴、阴道无异常，宫颈居中、质中，宫颈管长 2 cm，宫口未开，顶先露，先露-1 cm，羊膜囊不突，骶岬未及，骶凹中弧，骶尾关节活动度好，尾骨不翘，双侧坐骨棘不突，棘间棘>10 cm，坐骨切迹容三横指，耻骨弓角度>90°，骨软产道未查及异常。宫颈Bishop评分 4 分。
实验室及器械检查：① B超提示（2021 年 8 月 6 日）：宫内单活胎，顶先露，无脐带绕颈，双顶径 9.4 cm，腹围 32.3 cm，股骨长 7 cm，羊水深 5.6 cm，胎盘前壁，Ⅱ度成熟。②传染病检查阴性。③异常检查化验报告单：谷草转氨酶 40.5 U/L ↑；谷丙转氨酶 30.4 U/L ↑；总胆汁酸 31.32 μmol/L ↑。④心电图：窦性心动过速（105 次/分）。
血细胞计数仪检测血小板用的是电阻抗法，即库尔特原理，即以细胞的大小来进行分类，此方法具有简单、快速的优势，但因为检测方法的限制，一些特殊情况下不能真实反映血小板的数量，比如红细胞碎片存在时仪器会将其计入血小板，导致血小板数量假性增高，当血小板体积超过一定范围或者血小板聚集时仪器会将其计入红细胞内，出现血小板计数假性减低的情况，为此各实验室都有针对血小板减少制订的复检规则。
该孕妇在当地医院检查PLT 9×10 9 /L，我院仪器检查PLT 23×10 9 /L，血小板直方图显示为钝锯齿状。因该检测结果触发我实验室复检规则，遂对该标本进行血细胞形态检查，经涂片、瑞氏-吉姆萨染色后，显微镜油镜下发现血小板大小不等，大血小板易见，经估算数量在 70×10 9 /L左右（图 3.1A），估算方法：选取红细胞平均分布且细胞间无重叠的区域计数 10 个油镜视野下血小板总数，除以 10 即为每视野平均血小板数，乘以15 得到血小板估测值（单位：10 9 /L）。考虑此次仪器计数假性减低，主要是因为大血小板的存在导致仪器未能识别。随后进行白细胞形态观察时发现中性粒细胞及单核细胞胞浆中可见类似于杜勒小体的蓝色包涵体（图 3.1），这类包涵体在胞浆中任意位置，多数靠近细胞膜，部分细胞中有两个及以上的包涵体，经仔细与杜勒小体形态鉴别，并结合临床表现，高度怀疑是May-Hegglin异常（MHA）。遂将此情况第一时间告知临床医生。
血小板减少是孕期常见血液系统疾病，妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积易出现孕期血小板减少，该患者总胆汁酸升高，孕前已经存在血小板减少，并且有综合三甲医院血液专科治疗史，因此临床主要考虑特发性血小板减少性紫癜，患者血小板数值波动较大，与家属沟通计划产前进行血小板输注，防止意外出血。检验科提示MHA并建议用血栓弹力图及血小板聚集实验对患者行血小板功能检测，血栓弹力图结果提示血小板功能的MA值结果为 65.7（参考范围 50~76），用二磷酸腺苷（ADP）诱导其血小板聚集功能为 72%（参考范围 55%~90%）。以上结果均表明血小板功能正常。临床根据此结果，再次与家属沟通后选择继续观察。
图 3.1 显微镜油镜下的血小板
两周后自娩一男孩，哭声好。羊水清，体重 3420 g，胎盘自娩，完整，产程共失血约 400 mL，产程顺利。分娩后，婴儿血涂片中也发现了血小板减少，大血小板及白细胞蓝色包涵体现象。随后，为进一步确诊对母婴进行了全外显子测序，母子均检测出MYH9 基因第 41 号外显子的c.5797C>T（P.Arg1933Ter）突变（图 3.2），至此，困惑该患者数年的血小板减少真相浮出水面。
图 3.2 全外显子测序
May-Hegglin异常（MHA）是一种罕见的常染色体显性遗传病，由MYH9 基因突变引起，其特征是血小板减少、巨血小板和白细胞中独特的包涵体“三联征”。MYH9 基因由染色体 22q12 上的 41 个外显子组成编码非肌肌球蛋白重链Ⅱ A类（NMMHC-Ⅱ A），一种与胞质分裂、吞噬作用、细胞运动和细胞形态维持相关的细胞骨架收缩蛋白。白细胞内蓝色包涵体是肌球蛋白重链Ⅱ A的沉淀。尽管MYH9 突变导致巨核细胞的异常成熟和分裂，但血小板或白细胞的功能被认为是正常的。其血小板减少通常是血小板体积过大而造成的技术性误差所致，大多数患者无症状或主诉有轻度出血倾向，易误诊为免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP），皮质类固醇治疗和脾切除术没有效果。已报告MYH9 突变相关疾病包括Fechtner综合征、Sebastian综合征、Epstein综合征和May-Hegglin异常等。迄今为止，已鉴定出 80 种不同的MYH9 突变，主要涉及外显子 2、11、17、18、21、22、25、26、27、28、31、32、33、35、38、39、40 中的氨基酸替代。严重血小板减少症和巨血小板患者通常怀疑遗传性巨血小板综合征，但没有出血的临床证据。对可疑病例通过人工目测血小板体积及计数可早期识别，基因检测可证实。该病例的发现主要是因为血涂片镜检时发现“三联征”，通过全基因组测序得到证实，因此血涂片镜检是关键环节。
对于血小板减少患者，行血涂片复查是我实验室复检方式之一，此方式有三个优势：①可以直观地看到血小板的分布、形态及均一性，排除EDTA依赖性假性血小板减少；②可以估算血小板大体的数量；③观察血小板的同时可以对白细胞及红细胞形态加以观察，初步判定是否伴随其他血液系统疾病。本例在涂片观察时发现，血片中血小板分布较少，且大血小板多见，同时伴随有中性粒细胞蓝色包涵体，是典型的May-Hegglin异常（MHA）的三联征表现。
MHA在临床上极易误诊和漏诊，主要原因是粒细胞胞质中的包涵体易被忽略，在某些情况下由于染色原因使其包涵体着色较淡，如检验人员粗心大意，极易造成漏诊；另因MHA是一种罕见疾病，也有部分工作人员把MHA误认为感染引起的杜勒小体；杜勒小体体积较小，常呈圆形界限不清的云雾状；而 MHA包涵体则较清晰，界限清楚并相对有形。在感染有杜勒小体形成时常伴有中毒颗粒、空泡变性、核固缩等中毒表现，一般没有巨大血小板的出现，当感染得到控制后小体就会消失。但MHA患者的蓝斑小体为终生存在。该患者自 2017 年 2 月至 2021 年 8 月，几度进出多家医院，包括当地二甲医院及省级三甲医院，其间定期复诊、用药及行骨髓细胞检查，给患者造成一定的精神压力及经济压力，原本行血常规涂片检查就能发现的病例，多次被遗漏。上述案例提醒我们：①注重与检验科的沟通与交流对临床的诊断和治疗有很大帮助；②注重学习，提高对罕见病、遗传病的认识；③细胞形态学诊断仍是临床血液学疾病诊断的基础，应该重视血细胞形态学检查；④检验人员在临床检验工作中，应注意血细胞分析仪的异常警示，对异常结果选择合理有效的复检方式，不断提高检验诊断水平。
因本病患者多为血小板中度减少，大部分患者无明显出血倾向，通常不需要特殊治疗，经过临床检验沟通，根据此病血小板数量虽低但功能大致正常，放心地采取了顺产方式，生产中出血量与普通产妇相当，此病例的最终诊断，避免了孕妇不必要的血小板输注，后期不必反复进行血小板相关检查，同时提醒该婴儿也存在MYH9 基因变异，为该婴儿日后的就诊、治疗提供一定的依据。
通过对 1 例临床较罕见的May-Hegglin异常的分享，本案例详细阐述了诊疗经过、鉴别诊断，最终使漏诊数年的血小板减少患者得以确诊，展示了检验工作者合理有效的复检方式以及扎实的形态学功底，更可贵的是主动联系临床，从检验专业的角度给予临床提示及建议，避免不必要的过度医疗，完美地体现了检验与临床相结合的重要性，有效地发挥了检验医学在临床诊疗中的重要作用。
[1] FOGERTY A E. Thrombocytopenia in pregnancy: mechanisms and management[J]. Transfus Med Rev, 2018, 32(4): 225-229.
[2] CINES D B, LEVINE L D. Thrombocytopenia in pregnancy[J]. Blood, 2017, 130(21): 2271-2277.
［3］朱建锋，张莉，王蓓丽，等.2 种外周血涂片血小板估测方法的评价［J］.检验医学，2015，30（10）：1027-1029.
[4] BARROS PINTO M P, MARQUES G. MYH9 disorders(May-Hegglin anomaly)the role of the blood smear[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2019, 41(3): 228.
[5] SOUTO FILHO J T D, LEMOS M M, PIRACIABA J C B, et al. Genotype-phenotype correlation of a novel MYH9 mutation(p.G736L)in a patient with macrothrombocytopenia and end-stage renal disease[J]. Annals of hematology, 2019, 98(3): 781-782.
［6］胡玉，马静瑶，刘会青，等. 儿童MYH9 相关疾病七例临床及遗传学特点分析［J］.中华儿科杂志，2021，59（11）：968-972.
［7］幸建英，刘兰，向加林.1 例May-Hegglin异常的漏诊与血细胞镜检［J］. 第三军医大学学报，2011，33（19）：2007，2011.
［8］刘定胜. 遗传性May-Hegglin异常的研究进展［J］.国外医学（输血及血液学分册），2002，25（4）：299-301.
［9］莫武宁，甘宝文，韦红英，等.May-Hegglin异常 1 例报告并文献复习［J］.血栓与止血学，2002，8（2）：92.