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作者： 邢昕 1 ，周晨晨 2 （安徽中医药大学第一附属医院，1 检验中心；2 血液内科）
点评专家： 刘漪（安徽中医药大学第一附属医院）
在审核血常规报告单时，我们通常会根据平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）和平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）判断红细胞的大小和血红蛋白的含量，进而分析贫血的可能原因。但当这三个值低于正常参考范围，就一定是小细胞低色素性贫血吗？实际病情可能并没有那么简单。
患者，女，58 岁，主诉“头晕乏力 3 年，加重 2 个月”，血常规结果如图 5.1 所示。
体格检查：贫血貌，全身未见瘀血瘀斑，浅表淋巴结未及肿大，肝脾肋下未及。
全腹部CT示：①肝脏多发囊肿；②脾稍大；③双肾积水。
既往史：3 年前因贫血予以输血治疗，后服用补血中药（具体药名不详），未再复查血常规；慢性萎缩性胃炎病史 3 年（未治疗）。
生化异常结果：总胆红素 25.30 μmol/L ↑，间接胆红素 20.20 μmol/L ↑，总蛋白58.8 g/L ↓，乳酸脱氢酶 1323 U/L ↑，甘油三酯 2.21 mmol/L ↑，α-羟丁酸脱氢酶1049 U/L ↑，同型半胱氨酸 54.8 μmol/L ↑。
免疫异常结果：CA153 38.6 U/mL ↑，甲状腺和其他肿瘤标志物指标均正常。
贫血相关结果：血清铁 25.80 μmol/L，血清铁蛋白 320.95 ng/mL ↑。
凝血全套、免疫组合、自身抗体检测均未见异常。
临床入院诊断：全血细胞减少病因待查。
图 5.1 初诊血常规报告
（1）血常规分析。图 5.1 血常规报告提供的信息：红细胞参数示小细胞低色素性贫血；红细胞直方图呈现双峰；血小板直方图尾部上翘考虑为小红细胞干扰；血细胞三系减少。
引起小细胞低色素性贫血的常见原因：①缺铁性贫血。②慢性病贫血。结合患者血清铁正常，铁蛋白升高，CRP正常，此两种疾病暂不符合诊断要求，可通过骨髓铁染色进行确认。③铁粒幼细胞性贫血。其机制为铁利用障碍，可表现为双相性贫血，红细胞直方图显示双峰，暂不能排除，骨髓铁染色计数铁粒幼细胞可辅助诊断。④珠蛋白生成障碍性贫血。此为遗传基因缺陷致珠蛋白链合成障碍的溶血性贫血，具有地域性，暂不考虑。
分析红细胞直方图呈现双峰的可能原因：①缺铁性贫血补充铁剂治疗有效。②输血治疗。③铁粒幼细胞性贫血。既往史示患者 3 年前发现贫血，近期无输血史；未口服铁剂。故前两种可能性都不支持。
考虑引起三系减少的相关疾病：①非血液系统疾病：自身免疫性疾病、感染等，临床及相关检查不支持。②血液系统疾病：再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、巨幼细胞贫血等，需要结合外周血和骨髓细胞形态学进行排查。③脾亢：患者腹部CT显示脾稍大，暂不能排除。
红细胞和血小板直方图明显异常必须镜检复核。血涂片红细胞大小不等，异形性明显，可见靶形、泪滴形及盔形等畸形红细胞，但未见幼稚粒细胞、有核红细胞及巨大血小板，骨髓纤维化暂不考虑；阅片时发现成熟粒细胞有过多分叶现象（图 5.2），结合患者慢性萎缩性胃炎病史，乳酸脱氢酶（LDH）和同型半胱氨酸（HCY）升高，不能排除巨幼细胞贫血可能。
图 5.2 外周血见多分叶核粒细胞和畸形红细胞
结合上述分析，给予临床意见：建议完善叶酸和维生素B 12 等贫血相关检查。
（2）骨髓形态学分析。三系减少首要排查血液系统疾病，临床送检骨髓细胞形态学。镜检骨髓增生活跃，骨髓小粒丰富，未见非造血细胞增多，可排除再生障碍性贫血；骨髓铁染色外铁 3+，内铁 31%，偶见环形铁幼粒细胞，排除铁幼粒细胞贫血；粒、红、巨核三系可见巨幼变，未见病态改变，排除骨髓增生异常综合征；结合血清维生素B 12 减低（表 5.1），巨幼细胞贫血诊断成立。
表 5.1 血清维生素B 12 检测
巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）是一种大细胞性贫血，能引起三系减少，但患者MCV明显偏小，单纯的MA无法解释小细胞低色素红细胞的存在。红细胞直方图呈现双峰，提示有两群体积迥然不同的红细胞。结合临床无明确的原发病且铁相关检查结果可除外合并缺铁性贫血和慢性病贫血；最后需要考虑的就是具有地域特征但在本地区不常见的珠蛋白生成障碍性贫血。外周血涂片见靶形、泪滴形等异形性明显的红细胞，不除外此疾病的可能性，应提示临床进行地贫筛查（图 5.3）。
图 5.3 骨髓细胞形态学报告
患者为中年女性，慢性病程，贫血病史 3 年，现血常规提示全血细胞减少，红细胞形态呈小细胞性贫血，既往有慢性萎缩性胃炎病史。诊断和鉴别诊断可以全血细胞减少为切入点。
（1）感染性疾病：患者无发热以及明显感染灶，排除细菌、真菌、寄生虫、病毒等感染。
（2）结缔组织疾病：患者未见关节疼痛、口眼干燥、皮疹，自身抗体相关检查未见异常，可排除。
（3）恶性肿瘤、急慢性肝病、甲状腺功能减退：完善肿瘤相关检查、生化、甲状腺功能检查，均可排除。
（4）血液系统疾病：再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化等均可出现全血细胞减少，需完善骨髓检查了解骨髓造血情况。
结合骨髓细胞学检查及血清维生素B 12 降低，间接胆红素和乳酸脱氢酶明显升高，考虑巨幼细胞贫血。后续完善地中海贫血基因检测，报告示α-地中海贫血基因缺失：SEA杂合；α-地中海贫血基因突变：阴性；β-地中海贫血基因突变：阴性。
最终诊断考虑：巨幼细胞贫血伴α-地中海贫血。
治疗方面，患者血清维生素B 12 降低考虑与慢性萎缩性胃炎相关，给予对症治疗后，复查血常规，提示白细胞及血小板恢复正常，血红蛋白明显上升。复查生化LDH及HCY均显著恢复。出院建议定期复查血常规，随访地贫。
巨幼细胞贫血（MA）特点为红细胞平均体积增大，可伴有外周全血细胞减少。骨髓细胞学检查中MA很容易通过红、粒和巨核三系巨幼变形态识别出来。临床上对MA的诊断并不难，但MA并不总是表现为MCV升高的大细胞性贫血，MCV的升高可因伴有缺铁性贫血、慢性病贫血和地中海贫血等小细胞性贫血而减弱，出现正细胞性贫血甚至小细胞性贫血，从而影响临床判断造成漏诊。
当MA表现为非大细胞性贫血时，外周血形态学检查简单且实用。在观察红细胞变化的同时，不能忽略粒细胞形态和结构的异常，其中中性粒细胞核分叶过多就是一个重要的线索；当观察到两种体积红细胞共存时，要考虑双相混合性贫血的可能。
地中海贫血是一种遗传性疾病，在我国南方各省较为常见，其中广东、广西发病率较高。在地贫高发区，非大细胞性MA有较高的发生率，而随着社会发展，人口迁移流动，非地贫高发区出现小细胞性MA应考虑合并地中海贫血的可能性。SEA杂合为标准型α-地中海贫血，患者生长发育正常，临床症状轻或无症状，最常见的异常是MCV、MCH减低，本病例符合此特征；另患者脾稍大可能为脾脏持续接触珠蛋白链异常形成的红细胞而产生的“工作性肥大”现象。
本案例为中老年女性，三系减少病因待查，血常规提示小细胞低色素性贫血，红细胞直方图可见明显双峰，通过外周血涂片及骨髓形态学检查提供的线索，最终揭示小细胞低色素性贫血背后隐藏的真相——巨幼细胞贫血伴地中海贫血。
该病的特点是：①当骨髓象提示巨幼细胞贫血，而MCV和MCHC表现为小细胞低色素时，两种结论相互矛盾，且单一疾病不能解释所有现象，要考虑混合性贫血。②小细胞性MA在排除了常见疾病后需筛查可能合并罕见病。③临床疾病具有复杂性，仅凭血细胞计数及红细胞参数对贫血的病因诊断作用有限，日常工作中需结合外周血、骨髓形态学分析寻找潜在线索，从而为临床提供准确、有用的鉴别信息。
当前医改形势下，公立医院大力推广疾病诊断相关分组（diagnosis related groups，DRG）收费，引导医疗机构提高疾病诊治能力。作为检验工作人员，形态学就是“有用的放大镜”，透过表面的蛛丝马迹揭示可能的真实病情，为临床提供诊断思路，从而减少医疗资源浪费。该病例血常规呈现小细胞低色素性贫血，掩盖了大细胞贫血的特征，结合外周血涂片、骨髓细胞学及其他实验室检查进行综合分析，最后确诊MA合并地中海贫血，避免了漏诊。案例具有典型性和代表性，值得分享。
［1］王建中. 临床检验诊断学图谱［M］. 北京：人民卫生出版社，2012.
［2］MARSHALL A L，KENNETH K，JOSEF T P，等. 威廉姆斯血液学手册［M］. 程涛，主译. 北京：科学出版社，2020.
［3］吴修全，袁永平，陈懿建. 非大细胞性巨幼细胞贫血研究进展［J］. 赣南医学院学报，2021，41（3）：302-306.