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贾皇后党羽权焰日盛，宗室却发生了内斗。
司马繇见贾皇后凶悍无比，便密谋铲除她。结果，他还没有谋划好，就被司马澹陷害。司马繇被贬到荒远之地，还连累司马楙被调离都城。自此，宗室日渐羸弱，外戚威权却越来越盛。
司马亮偏偏把精力放在对付司马玮上，想夺他的兵权。司马玮自恃有功，哪肯俯首听命？在心腹公孙宏、岐盛的怂恿下，开始攀附贾皇后。贾皇后自然很高兴，立即封他为太子少傅。
对此，司马亮与卫瓘很是担忧。卫瓘认为岐盛是小人，便请求诛杀他。岐盛得知后，立即诬陷司马亮、卫瓘图谋不轨，这下贾皇后可逮到了报复机会。于是，她自拟诏书，胁迫惠帝免除二人爵位，还让司马玮、李肇等逮捕二人。
很快，司马亮被囚车押送回宫，当时正是六月，司马亮在囚车中大汗淋漓。几个监守同情他，给他扇风。李肇却下令：“谁斩杀司马亮，赏布千匹！”士兵们蜂拥而上，有的割鼻子，有的劈耳朵，司马亮很快被折磨致死，尸体被扔在北门。他的儿子司马矩被杀，幼子司马羡逃过一劫。
面对来势汹汹的晋武帝十三子、清河王司马遐，卫瓘准备束手就擒，却被昔日仇人一刀劈成两段。他的子孙全部被杀，只有两个孙子卫璪、卫玠因外出就医逃过一劫。
司马玮以为大权在握，没想到第二天就因“伪造圣旨，大逆不道”的罪名被斩杀。自此，贾皇后独断专权，开始委任外戚和党羽，贾模、贾谧等人权势越来越大。至于张华，因为有才华，得民心，被封为侍中兼任中书监，与裴
、裴楷、王戎共同执掌国家大事。有了几人辅佐，朝廷还算是安然无恙。
可惜接下来，晋国开始天灾不断。第二年，弘农县遭遇大冰雹；第三年，淮南发生大洪涝；第四年，荆、扬、兖、豫、青、徐六州遭遇洪水，武库也发生特大火灾。石鉴、傅咸等老臣相继去世。
外患也随之而来。匈奴头目郝散率领上万兵马攻打上党，虽然他很快被斩杀，但是他的弟弟郝度元率兵逃跑，并勾结马兰山的羌人、卢水附近的胡人在北方边境作乱。晋兵数次围剿，都以失败告终。
于是，朝廷任命赵王司马伦为征西大将军，领雍、梁二州军事。然而，司马伦并不懂军事，加上孙秀从中揽权，导致平叛毫无进展。于是，惠帝改命梁王司马彤为征西将军，镇守雍、梁二州，同时将司马伦调回，不仅没有降罪于他，反而升其为车骑将军。
见朝廷如此赏罚不明，秦、雍二州的氐人和羌人索性起兵造反，统帅齐万年自立为帝，率兵围攻泾阳。司马彤立即向朝廷求援，惠帝任命司马骏为统帅，带领周处、卢播前去讨伐。
周处年轻时不拘小节，好斗逞凶，作恶多端。一天，他看见乡亲父老愁眉不展，便问为什么。
有人回答：“三大祸害还没有驱除，怎么开心得起来呢？”
周处问“三害”是什么，那人说：“南山白额虎，长桥下巨蛇，还有一害就不用说了。”得知自己是最后一大祸害后，周处立即为乡亲们除掉猛虎、巨蛇，并发誓改邪归正，绝不再作恶多端。随后，周处克己复礼，修身养性，为官时也颇有政绩。
周处担任御史中丞时，刚正不阿，从不趋炎附势。梁王司马彤曾触犯法律，大臣们都不敢得罪他，只有周处秉公执法。因此，司马彤非常痛恨周处，权贵们也把他视为眼中钉。中书令陈准得知此事，进言不让周处从军，朝廷并不理会。有人也劝周处找借口请辞，周处却慷慨直言：“自古忠孝不能两全，既然要侍奉君主，我就不能顾全私义。”
等到晋军到达梁山时，司马彤故意让周处只率领五千骑士攻打梁山，此时齐万年早已在这里屯扎七万大军，严阵以待。
周处说：“如果没有后援，我方肯定全军覆没。我死不足惜，但是不能让朝廷蒙羞。”
司马彤冷笑：“你平时谁也不怕，怎么怕起敌人来？你放心，我会派卢将军、解刺史前去支援。”
周处只好领兵出击，抱着必死之心率军直进。很快，周处与齐万年交锋，双方都拼死奋战，从清晨战到日落。齐万年援兵不断，周处只有五千人，他自始至终没有看到一个援兵。
最后，周处力竭而死，所有士兵也战死沙场。此时，权贵们却在庆祝。
元康八年（298），司马彤、司马骏等人仍未剿灭齐万年，于是张华、陈准举荐孟观出兵。孟观作战勇猛，游刃有余，将齐万年斩杀，其手下残兵四处逃散。
随后，孟观剿灭郝度元，将秦、雍、梁三州叛党全部肃清。孟观被任命为东羌校尉，镇守西陲，司马彤返回洛阳，升为尚书，解系则被罢免官职。为什么解系会被免职呢？原来司马伦回都后，解系上疏弹劾，并请求诛杀孙秀。孙秀得知后，通过贿赂参军傅仁得到赦免，并劝司马伦贿赂贾谧、郭彰。果然，“有钱能使鬼推磨”，贾皇后开始对司马伦宠信有加，解系被免。后来，司马伦因为求升被拒，记恨上张华和裴
。
此时，外族不断强大，对中原造成极大威胁。刘渊已成为匈奴五部大都督，号建威将军，被封为汉光乡侯，雄霸北方。慕容涉归的儿子慕容廆向晋称臣，被封为鲜卑都督。
据说慕容氏世居塞外，后被匈奴人驱逐到鲜卑山，于是以鲜卑为名，后效仿燕国人蓄发戴步摇帽，才有了慕容这个姓氏。到慕容涉归时，部落迁徙到辽东一带，向中原臣服。慕容廆继位后，与邻近的宇文部落发生冲突，向晋朝求援，遭拒后在辽西一带作乱。后来投降，他受诏为鲜卑都督。慕容廆非常有野心，迁到大棘城，慢慢吞并周边小国，越来越强大。
略阳氐人杨茂搜占据仇池，自号辅国将军、右贤王。仇池地理位置优越，四面环山，道路蜿蜒曲折。最初氐人杨驹居住在这里，孙子杨千万向魏国称臣后，被封为百顷王。其后人迁居到略阳，齐万年叛乱时，杨茂搜又回到仇池。随后，众多关中人士投奔，杨茂搜逐渐强大起来。
还有巴地的李氏部落也变得很强大。李氏是
人，后投奔鲁国，鲁国灭亡后，来到略阳北部，自称巴氐。后来，李家出了三兄弟，分别是李特、李庠、李流，他们都有勇有谋。齐万年作乱时，关中地区闹饥荒，百姓四处逃荒，有些人来到汉川。李特三兄弟仗义疏财，救助流民，受到流民拥戴。后来，朝廷允许难民前往巴蜀，李特三兄弟也趁机进入仇池，定居下来。
嗜权利者必致丧身，亮与瓘其前鉴也。玮为后除骏，复为后杀亮瓘，甘心作伥，仍为虎噬，党恶之报，莫逾于此。若夫梁王肜之挟怨陷人，自坏长城，误处之罪尚小，误晋之罪实大，晋室诸王，除琅琊扶风及齐王攸外，类多失德，此所以相与沦胥也。