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武帝正准备举兵伐吴，凉州那边就传来晋军兵败、刺史杨欣战死的消息。有人推荐匈奴左部将领刘渊出战，但是武帝没有同意，他担心这会加重西北的边患。
当初南匈奴和汉结亲，自称汉朝的外甥，冒称姓刘，后来曹操将匈奴分为五部，其中左部帅刘豹最强大。刘渊是刘豹的儿子，文武兼备，多次被安东将军王浑父子推荐统领西军，都被人阻止。后来，司马攸上奏请求杀掉刘渊，因为王浑在旁边说好话，武帝才没有同意。不久，刘豹去世，刘渊便离开洛阳。
不久，凉州被秃发树机能所破，武帝担忧不已。这时马隆站了出来，说一定能平定胡虏。武帝大喜，立即封马隆为讨虏将军兼武威太守。马隆只是一员小将，但是善于用兵。他挑选了一些能战骁勇的壮士，一路势如破竹，不仅斩杀了秃发树机能，还平定了秦、凉等地全部贼寇。武帝非常高兴，下令犒赏所有将士。
此时，武帝忙着平定西北，孙皓便以为天下太平了，天天纵情酒色，宴请群臣，还专门找了十个黄门侍郎监视群臣。如果哪个大臣失态就严加惩罚，有的被剥面，有的被挖眼，搞得人人自危。
王濬得知情况后，立即请求东征伐吴。虽然其间贾充等人极力阻挠，但武帝还是下定决心，大举讨伐吴国。随即，任命贾充为大都督，杨济为副都督，司马伷、王浑、王濬、王戎等率领二十万大军，分几路挥军东下。
咸宁六年（280）仲春，王濬和唐彬直达西陵，打得西陵守兵措手不及。虽然西陵是吴国要塞，但是将士们懒惰成性，见晋兵突然登城，吓得四处逃窜，守将留宪、成璞等人束手就擒。王濬乘胜追击，攻克荆门、夷道、乐乡，俘获陆抗之子陆晏、陆景。一时间，江东大震，东吴将领望风投降。
晋军节节胜利，陆续攻克寻阳、江安、江陵，收服沅、湘以南的各州郡。杜预安抚投降的吴国将领，让他们官复原职，远近的人无不信服。随后，晋军乘胜攻城，很快破夏口、攻武昌，所向无敌。
正值春雨绵绵之时，江河水涨，贾充等人便建议罢兵。听闻消息，杜预上表力争，并与各军商议攻取吴都之策。有人提出反对意见，杜预气愤地说：“如今军威大振，势如破竹，用不了多久就能完成大业。现在罢兵，岂不是半途而废？”随后，令将领们直接进入秣陵。
面对来势汹汹的晋军，孙皓派出丞相张悌、沈莹、诸葛靓等人渡江抗敌。张悌等人刚到板桥就与晋军相遇。一番对战，吴军溃不成军，张悌和沈莹战死沙场，只有诸葛靓侥幸逃走。
得知板桥大获全胜，王濬立即从武昌顺流而下，直指吴都建业，兵临城下。这时，孙皓早已吓得魂飞魄散，根本无心防守和抗敌。等到司马伷率领大军逼近时，孙皓直接起草投降书，派人送给王濬和王浑，并将玉玺交给司马伷。之后，王濬进入建业，向朝廷报捷。
捷报传到洛阳，朝廷上下共同庆祝。此时，武帝想起羊祜，流着泪说：“这都是羊太傅的功劳啊！”
接着，武帝论功行赏，认为王濬功劳最大。可是，这中间发生了一个小插曲：王浑弹劾王濬不听从自己派遣，群臣请求给王濬降罪，武帝没有听从，只是下旨斥责了王濬。王濬知道王浑是为了争功，便听从手下何攀建议，把孙皓送给王浑。
王浑仍有不满，上疏弹劾王濬。于是，武帝召回所有军队，亲自评功论赏。因为王浑朝中党羽众多，儿子又是驸马，武帝虽对他不满，仍封他为公爵，其他将领也被一一封赏。王濬一开始有些愤愤不平，但经过外甥范通的劝解不再争功，后连连受封，得以善终。
孙皓到洛阳后，被封为归命侯，东吴的名门望族也被量才而用。之后，武帝再次大赦天下，改元泰康。
自此，东吴灭亡，西晋统一中原，结束了长达百年的分裂局面。
武帝非不明察，卒因朝臣右袒王浑，独封浑为公，而濬以下不过封侯，无怪濬之愤悒不平也。然功成者退，知足不辱，濬乃为小丈夫之悻悻，始终未释，其后来之得全首领者，尚其幸耳。韩彭菹醢，晁错受戮，非炎盛开国时耶？史家谓浑既害善，濬亦矜功，诚足为一时定评云。