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贾皇后被贬后，司马伦假颁圣旨，自封都督，兼任相国侍中，且大张旗鼓地封赏儿子、亲信党羽。
司马遹已死，朝廷决定立淮南王司马允为皇太弟。然而，事情还没有定下来，司马伦便发难了。司马允完全置身事外，很快被封为骠骑将军，兼中护军。他暗中培养死士，打算将来诛杀司马伦。司马伦知晓了司马允的心思，为了防止他与贾皇后勾结，派人毒死了贾皇后。贾皇后眼见大势已去，一饮而尽，命归黄泉。
接下来，司马伦册立太子的次子司马臧为皇太孙，由原太子妃王氏抚养。司马伦兼任太孙太傅，太子旧僚全部充当太孙官属。
孙秀深受司马伦宠信，一朝得志，开始骄奢淫逸起来。他听说石崇有个爱妾，竟威胁他将她送给自己。石崇不肯，孙秀便生了陷害之心。石崇知道自己惹祸上身了，决定先下手为强，联合旧友潘岳、司马允等人趁机除掉孙秀。
谁知这件事被司马伦与孙秀得知，他们故意升司马允为太尉，意图夺去他的兵权，还假传诏书。司马允一下就识破了他们的计谋，愤怒地骂道：“孙秀是个什么东西，竟然假传圣旨！”随即召集士兵，以诛杀乱贼的名义讨伐司马伦。很快，双方军队交战起来，司马伦节节败退，吓得魂飞魄散。
陈准一心想帮助司马允，便劝惠帝派使者前去调解战事。于是，惠帝派伏胤手持白虎幡，拿着空无一字的诏书来到司马允阵前。司马允以为伏胤是来帮自己的，立即下马受诏，谁知伏胤竟然直接挥刀砍死了他，随后假传圣旨，将其家人全部杀死。原来，伏胤在赶来的路上遇到司马伦的儿子司马虔，受到了他的厚利诱惑，投靠了司马伦。司马伦还严查了司马允的同伙，石崇、潘岳及其家人全部被杀，石崇的全部家产也被没收了。
之后，司马伦自加九锡之礼，升孙秀为侍中兼辅国将军。之后，孙秀的儿子孙会娶了惠帝女儿为妻。孙秀还把同族孙旗的外孙女羊氏介绍给惠帝，请求册立为皇后。永康元年（300）仲冬，惠帝册立羊献容为皇后。
尽管司马伦权势滔天，但他仍不满足，没多久就发动兵变，逼迫惠帝写退位诏书，禅位给自己。接着，司马伦登上太极殿，改元建始，将惠帝及羊皇后迁往金墉城，尊惠帝为太上皇，改金墉城为永昌宫。同时，司马伦废掉皇太孙司马臧，立长子司马莠为皇太子，其他儿子都被封了王。很快，他又杀死司马臧，以绝后患。
篡位后，司马伦视孙秀为心腹，每次下旨都让孙秀过目，甚至让其自写圣旨。为防止司马囧、司马颖、司马颙三人拥兵自重，孙秀派亲信前去笼络。偏偏司马冏不接受他的笼络，还发布讨伐檄文，联络其他王公大臣起兵。司马颖积极响应，派属下王彦、李毅等人挥军洛阳。大军抵达京城时，他们已经集齐二十万士兵，声势浩大。随后，司马乂、司马歆、司马颙等人积极响应，各地警报源源不断地传入洛阳。
司马伦和孙秀慌张不已，连忙调兵遣将，积极防御，抵抗司马冏。可惜，司马伦的军队屡屡战败，部将们纷纷逃回洛阳。司马伦惊慌失措，孙秀也是心急如焚，只好召大臣们一同商议。有人建议背水一战，有人则建议南下投奔孙旗、孟观。这时，孟观负责沔北军事，认为司马伦气数未绝，并没有响应司马冏，而是继续支持司马伦。
正当孙秀犹豫不决时，王舆、司马灌率兵攻入皇宫，杀死了孙秀、士猗、孙会一干人等。随后，王舆又逼迫司马伦迎回惠帝。司马伦见大势已去，只好迎回惠帝。随即，他被毒死在金墉城，儿子们全部被杀，党羽有的被杀，有的被免。
司马颖、司马颙与司马囧先后抵达洛阳。惠帝论功行赏，任命司马囧为大司马，辅佐朝政，司马颖等人也受到封赏，同时立襄阳王司马尚为皇太孙。
此时，晋国仍内乱不断。司马蕤是司马冏同父异母的哥哥，之前经常欺负司马冏。司马囧得势后，没有答应他的封官要求，他便记恨不已。恰好王舆对封赏也有不满，于是两人勾结在一起，决定暗中杀死司马冏。偏偏事情败露了，二人都被杀死。
司马冏兄弟互相残害，导致大臣们人人自危，互相猜忌。司马颖的功劳也非常大，但是惠帝想嘉奖他时，他为了保全自己，说都是司马囧的功劳，还以母亲身体有恙为由，带着卢志几个人离开了。
惠帝更加信任司马颖，不仅让他辅佐朝政，还封他为大将军。随后，司马颖赈济难民，安葬战死的士兵，安抚家眷，深受百姓拥戴，被称为一代贤王。他还礼贤下士，救了陆机，笼络人心。其实，司马颖做的这一切，都是卢志的计策，就是为了求名。
司马冏则一心培植党羽，肆意妄为，甚至想长久地把持朝政。见皇孙们都已去世，他怕惠帝立司马颖为太弟，于是奏请立司马遐长子司马覃为太子。惠帝欣然答应。他还拉拢东海王司马越，让他进入朝廷参政。司马越的父亲是司马泰，年少时就颇有声望。
之前，司马颙曾依附司马伦，后返回封地。司马颙的长史李含被任命为翊军校尉，和司马冏的党羽皇甫商有矛盾。一天，他竟偷偷回到关中，还撒谎说自己是来传密诏的，劝说司马颙联合司马乂起兵。司马颙也是贪功的人，立即起兵攻打阴盘、新安，还积极联络司马颖、司马歆、司马虓等人，可惜这些人都只是静观其变。
随后，司马乂率兵进入皇宫，威胁惠帝号召士兵攻打大司马府，还逼惠帝登上城楼东门，口谕：“大司马造反！”董艾竟然朝着城楼射箭，导致惠帝随从伤的伤、死的死。
这下，将领们都以为司马冏真的造反了，于是掉转矛头，开始攻打司马冏。最后，司马冏大败，被司马乂推出大殿砍死。他的同党们被灭三族，儿子们被削去爵位，关押在金墉城。弟弟司马寔也被连累，废了封号。
惠帝复辟，伦秀就戮，叙功论赏，固无出齐王右者。为齐王计，能与诸王同心勠力，夹辅惠帝，则如周公之弼成王。诸葛孔明之相刘禅，谁曰不宜？否则激流勇退，委政而去，亦不失为明哲士。乃逞心纵欲，居安忘危，有良言而不见纳，有嘉谟而不肯从，甚至冤戮王豹，杜塞众口，孔圣谓言莫予违，必致丧邦，况冏为人臣乎？