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双方停战之后，乌累单于立即派人到长安迎接登回国，王莽无奈，只得谎称登病逝了。乌累单于非常愤怒，意识到王莽又一次欺骗了自己。但此时，他才刚刚做单于，威信不足，不好出尔反尔，只得暂时忍耐。但也因为这样，乌累单于并未管束手下的人，仍旧任由他们侵扰边境，劫掠中原。
王莽对此也非常不满意，本想继续讨伐匈奴，但一系列的天象异变却让他不敢贸然兴兵。夏日下霜，草木枯死，黄雾弥漫，大风将树连根拔起，冰雹砸死了牛羊……面对一系列的天象异变，王莽把责任都归咎于其他人身上，并处置了一些朝臣。
此时，乌累单于已经将儿子登的尸身迎回，并在得到金帛补偿后，表面接受了王莽的封赏，但对部下在边境劫掠的事情依旧是睁一只眼闭一只眼。王莽对此十分不满，准备效仿汉武帝，先安抚西域，截断匈奴右臂，然后再继续讨伐匈奴。结果，西域没能安抚住，与钩町蛮夷相持了两三年也毫无建树，内地又起义不断，王莽再次陷入了水深火热之中。
百姓起义，说到底还是因为赋税过重。之前，王莽因和匈奴及蛮夷开战，军费开支过大，便特设出六个名目来向百姓征税：盐税、酒税、铁税、名山大泽采办税、赊贷税、铜冶税。这一举动导致贫民无法谋生，富民也难以自保，各地相继揭竿起义。
天凤六年（公元19）春，为了安抚百姓，王莽想出一招，谎称自己将会像黄帝一样升天。结果，百姓根本不相信他，起义军更是越聚越多。
不久后，乌累单于病死，他的弟弟舆即位，号为呼都尸道皋单于。为了向中原骗取钱财，呼都尸道皋单于在即位后便下令，让须卜当的儿子大且渠奢向中原方面禀报了自己即位的事情。王莽使了一计，让人在传旨的时候把须卜当和大且渠奢父子带了回来，当面赐给尊号。
王莽之所以这么做，是因为须卜当的妻子是王昭君的女儿须卜居次，而须卜当对中原的态度显然也是比较友好的，因此便想以此来拉拢他。结果，此举直接激怒了呼都尸道皋单于，呼都尸道皋单于立即调动兵马，进犯边疆，双方再次开战。
王莽的横征暴敛致使各地起义不断，百姓流离失所。就在这时，南阳白水乡突然冲出一个汉家后裔，举着复兴汉室的大旗要来讨伐王莽，这个人就是汉景帝的第七代子孙，长沙定王刘发的后人，姓刘名秀，字文叔。
刘秀有两位兄长，长兄刘
，次兄刘仲。他还有个姐姐，嫁给了新野人邓晨，两人时常往来。一次，邓晨邀请刘秀到穰人蔡少公家聚会，两人到时，蔡少公正与一众人叙谈朝中之事。据说蔡少公有预测未来的本领，他说：“将来刘秀应为天子！”
有人便问：“是国师刘秀？”
国师原本名为刘歆，据说也曾做过预测，所以才改名为刘秀。还不等蔡少公作出回答，众人就听到一人笑言：“怎见得不是我？”众人一瞧，原来是坐在末位的刘秀，便纷纷笑了起来，都没当一回事儿。
宛人李守也喜欢星相之术，他曾私下对儿子李通说：“刘氏将要复兴，而李氏必会成为辅佐功臣。”李通一直记着这句话。
地皇三年（公元22），南阳境内有平林兵起义，李通与堂弟李轶找到来宛城卖谷子的刘秀，与他商议起事的事情，刘秀回去后把这事告诉了刘
。
自王莽篡位之后，刘
心中一直愤愤不平，早有起事之心，暗中结交了不少英雄豪杰。因此，在听了刘秀带来的消息后，刘
立即把众人召集起来，提出了起义的事情。同族的子弟们原本都非常害怕，但见到刘秀也穿上军装后，想到平时刘秀为人谨慎可靠，便也慢慢安下心来。
接到刘
起事的消息后，李通一面让堂弟李轶去招抚义军，一面在宛城暗中布置，准备响应刘
。不料，事情被人察觉，守吏直接带兵把李通一家都抓了，只有李通侥幸逃脱。王莽得知此事，直接下令诛杀了李通全族共六十四人。
收到消息后，刘
派族人刘嘉前往，说服平林、新市的两路起义军一起合兵攻打长聚。后在分配财物时，双方发生一些争执，险些决裂，幸好刘秀随机应变，劝解族人，把财物全部让给了两路起义军，对方才愿意继续与之一同攻打棘阳。
拿下棘阳后，李轶、邓晨带着招募到的壮丁，与刘
会和，准备进攻宛城，结果却被甄阜等人堵截在半路，双方战作一团。突然，天降大雾，由于甄阜等所领官兵大多是骑兵，而刘
的部下多徒步兵，因而被战马践踏得四处逃散。
眼看情况危急，刘
只得赶紧逃命，也顾不上家属的存亡了。刘秀单枪匹马，在奔逃途中碰到妹妹伯姬，赶紧将她拉上马，不久后又遇到了姐姐刘元。本就是在逃命，又怎能三人共骑一马？刘元于是赶紧催促刘秀带着伯姬逃走。刘秀无法，只得眼睁睁看着姐姐和她的三个女儿死在追兵手下。
退回棘阳后，刘
召集残兵，正待重整旗鼓，就听说甄阜大军已经渡过潢淳，屯兵泚水，部众不下十万。刘
焦急万分，正不知如何是好时，突然冲进来一个人，大声叫道：“下江兵已来到宜秋，为何不去求援？”
刘秀接口道：“李兄前来，好了！好了！”
原来李通逃跑之后，听说下江兵帅王常颇有贤名，便特地写信邀请他一起来攻打宛城。如今王常大军已经到了宜秋，听说刘
被困棘阳，便赶了过来。双方见面后很快就签订了契约，王常甘愿助刘
一臂之力。
当时，和王常一起来的，还有成丹等人，他们不明白，王常为何不自立为王，反而要去依附刘
。对此，王常解释道：“王莽无道，失去人心。如今人人都想光复汉朝，我们才能乘机起事。想要立大功，就得应天顺人，否则即使得到天下，也不会长久。现在，南阳刘氏一族率先起兵，我看他们都是英雄，非我等能比，如果与他们合作，必定能建功立业，这是不可错过的良机啊！”
蔡公曰
刘
倡义，秀乃辅之，阅史者必以为秀之中兴，实赖长兄，不知秀亦非真事田产，无志光复者，观其安知非仆之言，已见雄心；乃绛衣大冠，身服军装，而族中子弟，谓谨厚者亦复如是，此正所以见秀之权略耳。遵养时晦，一飞冲天，秀之才实过乃兄，宜乎兄无成而弟独得国也。