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第二节
制药领域

一、中药制药产业

多年来我国中药膜科技领域,针对中药工业生产中制剂前处理环节存在的生产效率低、药材利用率低,能耗大、污染高、灭菌效率低等共性问题,基于中成药生产过程特点、工程原理和规律,以膜科学技术为核心,构建面向中药物料的“膜过程优化”技术集成等策略,开展中成药生产中节能、降耗、减排、工艺优化等关键技术与装备的研发,形成基于膜过程的具有自主知识产权的中药绿色制造系列关键共性技术。中药制药生产过程领域,可采用微滤、超滤、反渗透及纳滤等技术用于中药提取液精制与浓缩,目前已得到规模化应用。日本将膜技术应用于中药生产中,其汉方制剂在国际中药市场份额已超过80%;我国江苏扬子江、江苏康缘、太极集团、云南白药集团等一批大中型医药企业在中药提取、分离、纯化等流程采用膜分离技术已取得重要成果,以云南白药为例,已采用微滤技术取代中药传统工艺中的醇沉技术,显著提高了生产效率,经济社会效益显著。采用渗透汽化技术可用于中药挥发油富集,采用膜乳化等新型膜技术可用于中药缓释微球等微纳米给药系统生产,目前处于实验室研究阶段。

日本早在20世纪80年代就把膜分离技术成功用于中药生产的“精制”工序,其最大的汉方生产企业津村顺天堂即采用超滤法除去生药提取液中的高分子杂质;韩国成均馆大学也将膜技术用于高丽参等中药制剂过程。膜分离法是近年来发展起来的一种除热原的新技术,美国和日本等国的药典已允许大输液除热原采用反渗透和超滤技术,但未见专属中药制药应用的特种膜及其装备。

我国的膜科技研究虽然起步较晚,但近年发展快速,尤其是陶瓷膜、某些高性能分离膜的制备已处于世界先进水平。就中药膜科技而言,自1998年郭立玮教授团队率先在国内将膜技术引入中药生产精制领域,20余年来,该团队基于中成药生产过程特点、工程原理和规律,以膜科学技术为核心,通过构建“中药溶液环境”科学假说,引进复杂系统科学原理,建立基于计算机化学方法的中药膜传质过程研究方法;针对中药膜技术工程化应用瓶颈,构建面向中药物料的“膜过程优化”技术集成等策略,建立中药挥发油新型膜分离技术;形成基于膜过程的具有自主知识产权的中药绿色制造系列关键共性技术。在江苏久吾高科技公司等膜研发企业共同努力下,云南白药集团产品“宫血宁胶囊”成为首个入选《中国药典》(2010版)的陶瓷膜技术产品;在劲牌生物公司建成以“微滤-超滤-纳滤”膜集成技术为核心的中药提取、精制、浓缩生产线;连云港康缘制药有限公司采用有机膜分离技术对热毒宁、痛安、活血通络等注射液原有工艺进行了完善与改进,大大提高了产品质量和稳定性、安全性,获得中药注射液新药证书2项。中药制药工业发展历史证明,膜技术是名副其实的中药绿色制造关键技术,对推动我国中药制药行业的技术进步,提升劳动生产率和资源利用率具有重要作用,具有广阔的推广应用前景。这些情况在《中草药》(2017,48(16):3267-3279)杂志的《中药膜技术的“绿色制造”特征、国家战略需求及其关键科学问题与策略》文章中有概述性报道。

目前仍存在一些严重制约中药膜技术发展的问题。如因中药成分分子量与膜孔径不匹配及不同成分的膜竞争透过作用而限制膜获取整体药效物质技术优势的发挥问题;中药膜分离目的产物高维多元,难于以常规数学模型预报、优化与监控膜过程;中药物料组成高度复杂,因缺乏系统的理论指导,特别是膜污染机理不明确,至今尚无理想的膜污染控制方法。

面临当前中药膜分离技术存在的问题,应从中药现代化与节能减排国家战略需求的高度出发,借鉴国际膜科技领域先进理念,开展中医药学与现代分离科学、计算机化学等多学科交叉研究,构筑化学工程学科与生命科学相互融合新生长点,在推动我国中医药领域化学工程基础研究走向国际前沿的同时,以中药生产共性关键技术突破为目标,实现中药膜工艺技术层面上的性能优化与升级,推动中药制药工程理论研究和技术创新。

就中药膜分离领域未来优先研究的课题而言,在基础理论研究方面,应面向获取中药整体药效物质的重大需求,着力开展成膜材料与中药复杂体系多元性成分的兼容问题、中药大类成分的空间结构与膜微结构参数的相关性等研究;在工程化方面,应面向中药制药清洁生产的重大需求,积极开发针对精制、浓缩等关键单元操作的膜集成技术与创新流程。

二、化学制药产业

手性异构体及结构类似物的分离是化学制药产业的难题之一。手性是自然界的一种普遍现象,构成生物体的基本物质单位如氨基酸、糖类等都是手性分子。如自然界中的糖为D-构型氨基酸为L-构型蛋白质和DNA的螺旋构象都是右旋的。迄今已有分步结晶法、微生物方法、动力学酶拆分技术、高效液相色谱和毛细管电泳技术等多种拆分方法,几乎可拆分所有外消旋体混合物,然而这些常规拆分方法都为间歇过程、处理量小且放大过程昂贵。近年来,为了达到大规模工业化要求,人们将注意力集中在实现对映体的连续分离技术上。除模拟移动床外,用膜法分离手性物质受到越来越多的重视。

目前用于手性拆分的膜系统可以分为两类:一类为液膜;另一类为固膜。膜过程之所以特别适合于大规模应用是因为其具有突出优点:(1)可连续操作;(2)易与其他过程组合;(3)过程放大简单;(4)多数情况下可以常温操作。

Pirkle等提出了一种用液膜分离N-(3,5-二硝基苯甲酰基)亮氨酸的方法。该设计能够通过调节适当的条件控制对映体的手性选择性结合及被传递异构体的释放,利用这种方法对映体选择性可达到95%以上。Keurentjes等开发了一种对映体选择性逆流提取技术。虽然这种方法的对映体选择性较低(α=1.05~1.2),但可通过适当地调节设备长度(2~5 m)得到对映体的完全拆分。该技术实质上为液-液萃取和膜分离的耦合过程,其特点为:(1)特异性载体发生的是可逆反应并可以连续再生,因此所需载体量很小,操作成本低;(2)萃取和反萃取同时进行,投资小,能耗低;(3)选择性高,尤其是在溶质浓度较低时,特异性载体量相对较大。

采用固膜法分离外消旋混合物,可有效克服液膜的不稳定性。在固膜中,对映异构体的分离是通过在膜孔内选择性的吸附和扩散来完成的。据报道,用固膜分离外消旋体有三类方法:一是利用自由手性选择剂的亲和超滤技术,即手性选择剂与对映体共存于外消旋体溶液中。由于手性选择剂总是优先结合一种异构体而形成分子量很大的络合物,从而使得另一种异构体较多的游离于溶液中,再利用超滤等筛分方法截留络合物而达到分离目的。二是将手性选择剂固定在膜孔内,利用其两种异构体的不同结合能力影响二者在膜内的扩散速率,从而实现拆分。三是固膜采用新型的分子印迹技术,将待分离物质烙印在膜上,使得膜对这种分子有更强的保留作用。

分子印迹膜(MIM)是一种兼具分子印迹技术与膜分离技术的优点的新兴技术,目前的商品膜如超滤、微滤及反渗透膜等都无法实现单个物质的选择性分离,而MIM为将特定目标分子从其结构类似物的混合物中分离出来提供了可行、有效的解决途径。目前该技术已广泛应用于临床药物的手性分离和分析,分离对象包括药物、氨基酸及衍生物、肽及有机酸等。

分子印迹聚合物(MIP)作为一种新兴的分离材料,因其制备简单,选择性好、分离效率高,被广泛用于药学研究的很多领域,其最大特点就是对模板分子的识别具有可预见性,对于特定物质的分离极具针对性,其应用范围已从分离氨基酸、药物等小分子、超分子过渡到某些核苷酸、多肽、蛋白质等生物大分子。但目前这一技术与工业应用还有一段距离,主要是其本身在理论和应用等方面还存在许多问题,如对分子印迹膜的形态结构与分子识别关系的认识相对不足;同时对分子印迹膜的传质和识别机理的研究相对滞后,MIP识别过程的机制和定量描述,功能单体、交联剂的选择局限性;对影响膜形态结构的因素仍需进一步研究等。

三、生物制药产业

生物制药所用原料主要来源于动物、植物、微生物及其代谢产物,或重组体及其表达产物。生物产品加工过程一般都包括了原料灭菌预处理、以发酵为代表的生物反应及其过程控制、产品的分离、纯化、浓缩等工序,膜技术几乎可用于生物产品加工的整个流程。

目前,膜技术已广泛应用于抗生素类、维生素类、蛋白类等生物制药产品生产工艺,其各膜过程的主要作用:以微滤除发酵液中的悬浮细胞碎片、粒状或胶体状杂质,以及某些蛋白、多聚糖之类大分子;以超滤除菌、除热原;以反渗透、纳滤、膜蒸馏等过程提高发酵工业用水回收率,降低浓缩能耗,提高产品质量与回收率,处理高浓度有机废水等。

以陶瓷膜为例,山东鲁抗公司已将陶瓷膜成功应用于洛伐他汀、大观霉素、安普霉素、植酸酶、色氨酸、头孢菌素以及硫粘菌素E等产品的发酵液澄清过滤;江苏久吾公司开发出的以陶瓷膜为核心的双膜法工艺应用于抗生素生产已成功推广至全国60%以上的知名制药企业,如健康元、石药集团、华北制药等。华北制药将纳滤技术成功应用于青霉素6-APA浓缩工艺,解决了青霉素低浓度裂解和6-APA高浓度结晶的关键技术,不但节省了大量化学添加剂,减少了能耗,而且比传统工艺提高收率5%以上,产品质量达到国际标准。山东寿光制药采用膜分离与离子交换树脂耦合提取技术,实现了维生素C生产的自动化。

杭州水处理中心与青岛海藻工业公司合作,采用膜集成技术对甘露醇提取工艺进行系统性改造。该系统工程由料液预处理、超滤净化、电渗析一次脱盐、反身体渗透浓缩和电渗析二次脱盐等五部分组成。年产甘露醇2 600吨,与旧工艺相比,每生产1吨甘露醇,新工艺可节省65%的蒸汽,60%用水,提高产品成品率1%,减少蒸发器维修费用50%,总的生产成本降低1 560元/吨左右。同时也改善了工人劳动强度和生产环境。甘露醇年增效益420万元,水回用、降低废水排放年增效益分别为57万元与9万元,三项共计年增效益486万元。设备投资费用350万元,投资回收期1.4年。

膜蒸馏可在较低的温度下运行,有利于防止生物活性物质和热敏感物质的变性、损失,取得常规蒸馏无法达到的效果。如应用于人参露和洗参水的浓缩、蝮蛇抗栓酶、牛血清蛋白、乳清蛋白等的浓缩均取得理想效果。

需要特别指出的是,膜生物反应器已成为生物医药产品加工的核心设备。膜生物反应器是利用膜的特征与功能,改变生物反应历程,提高生物反应效率。多种膜过程所具有的丰富功能,可适应不同生物体系加工过程各自的技术需求,如利用可截留催化剂的膜的固载功能设计的膜生物反应器,可用于生物体系的酶催化反应;利用微滤、超滤、膜萃取、渗透蒸发的分离功能,可构建适用于微生物、动物、植物细胞培养的膜生物反应器;利用膜萃取、超滤等膜的复合功能制备的膜生物反应器,可用于生物体系的多酶或多相酶催化反应;具有分隔功能的微滤、超滤、透气膜,可用于动物细胞培养。

四、智能膜在药物制剂领域的应用

智能膜作为仿生科技与膜过程结合的产物,被认为是21世纪最具发展前景的高新技术之一,其重要代表智能微囊膜因具有长效、高效、靶向、低副作用等优良的控制释放性能,在药物控释缓释等领域具有广阔的应用前景,在国内外已成为材料、化工、生物和医药等多学科交叉研究领域的热点。已见于报道的褚良银课题组开发的智能膜,如温度响应型、pH响应型、离子强度响应型、光照响应型、葡萄糖浓度响应型、电场响应型、分子识别响应型等各自借助其对某种特殊病变信号,即某种病灶所形成的特殊温度、pH、生化物质、电场环境的敏感性而被导向、激活,控制,继而发生治疗作用。如葡萄糖浓度响应型智能膜系统,把羧酸类聚电解质接枝到多孔膜上,制成pH感应智能开关膜,然后把葡萄糖氧化酶固定到羧酸类聚电解质开关链上,从而使开关膜能够响应葡萄糖浓度变化。当环境葡萄糖浓度高达一定水平时,葡萄糖氧化酶催化氧化使葡萄糖变成葡萄糖酸,从而使得羧基质子化,静电斥力减少,接枝物处于收缩构象,膜孔处于开放状态,胰岛素释放速度增大。从而实现胰岛素随血糖浓度变化而自调节型智能化控制释放。 VyMetnVGiX2S0z3f8rmNbpBnUJ1uWWppUk5FWsfc7k13EKYW2J7QnL+nGsizfebp

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