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IBD的病因及发病机制尚未完全清楚，目前普遍认为它由多种因素相互作用导致，如受环境、遗传、感染和免疫等因素的影响，其中肠道黏膜免疫系统的紊乱被认为是IBD发病的主要原因，外来抗原的刺激使机体发生适应性免疫应答，从而产生各种炎症因子，导致黏膜通透性增加和黏膜受损。
肠道黏膜免疫系统主要包括肠上皮细胞、固有细胞（淋巴细胞、巨噬细胞或单核细胞、中性粒细胞、树突细胞），以及上述细胞分泌的各种物质（细胞因子、趋化因子）。环境因素影响、肠道菌群变化、病原体感染等因素可直接或间接打破肠道黏膜免疫系统平衡，从而导致IBD。
IBD是由环境因素作用于遗传易感个体而引发的，是一种多基因疾病。IBD的单卵双生子有较高的共同患病率和家族聚集现象，发病率的种族、地域差异均表明遗传易感因素在IBD发病机制中起重要作用。目前研究较多的IBD易感基因有 NOD2 基因、 IL - 23R 基因、 TLRs 基因等。
肠道微生态由肠道菌群、肠黏膜上皮细胞和肠黏膜免疫系统共同组成，其中肠道菌群发挥最重要的作用，而紧密连接的肠黏膜上皮细胞、上皮细胞分泌的黏液及肠黏膜免疫系统协同构成肠道黏膜屏障。人体肠道内栖息着1 000种以上的细菌，其总数接近1 013～1 014个，其中90％以上来自厚壁菌门和拟杆菌门，其他包括变形菌、放线菌门、梭杆菌门、疣微菌门及蓝藻细菌。除了肠道细菌，古生菌、真菌、病毒及噬菌体也存在于正常人体的胃肠道中。IBD患者多存在肠道菌群失衡的情况。
IBD患者中肠道细菌多样性减少，尤以产短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）的细菌数量（如乳酸杆菌等）减少最明显；厚壁菌门中，具有免疫调节作用、抑制炎症反应的梭形芽孢杆菌群Ⅹ、Ⅳa和Ⅳ减少；而在IBD患者中，致病性细菌（如黏附侵袭性大肠杆菌等）数量增多，这些细菌的黏附可能刺激免疫反应，加重IBD病情。
基于微生物群的宏基因组学分析发现，相对于健康群体，IBD患者的粪便和肠道标本活检显示仅有2％的细菌种类发生了明显改变，却有12％的组成独特代谢通路的菌群有明显增加或减少，进而造成了功能差异。这些功能包括基本代谢如氨基酸的生物合成和碳水化合物的代谢，也包括了某些疾病特有的代谢通路改变，如UC患者中谷胱甘肽代谢基因增加，这可能是基于菌群对抗活性氧的自身保护机制。CD患者中，短链脂肪酸代谢基因减少而致病性大肠杆菌利用的黏液素有所增加。然而，这些肠道菌群功能的改变是引起IBD的病因还是肠道菌群对于肠道环境改变所做出的反应，目前尚不明确。
目前对IBD患者的肠道微生物研究多采用16SrRNA基因表达谱测序技术，这种技术的缺点是大量非细菌微生物数据被忽视，而这些非细菌微生物（如古生菌、真菌、病毒和噬菌体）在胃肠道疾病的发生中起着重要的作用。
Lepage等发现CD患者非溃疡黏膜噬菌体数量较健康对照组明显增加。Norman等的研究显示CD患者和UC患者粪便样本中肠噬菌体的多样性较健康对照组增加。肠黏膜活检发现，CD患者真菌多样性较健康对照组增加，而粪便分析同样发现其真菌多样性增加。IBD患者肠道真菌、噬菌体多样性增加，细菌多样性却是减少的，这提示肠道微生物之间可能存在着竞争共存关系。因此，非细菌微生物在IBD发病中的作用仍需进一步研究。
IBD最初引起研究者的关注是在西方工业革命时期，20世纪以来，西方国家IBD发病率急剧增高。近年来，随着工业化进程加快和人们生活方式的现代化，亚洲国家IBD发病率亦不断上升。IBD低发区人群移居至IBD高发区后，发病率也随之上升。这些都表明IBD发病率与环境因素密切相关。这类因素包括吸烟、饮食、药物和地理等不同方面。其中最主要的因素为吸烟、饮食两大方面。
吸烟是影响IBD发病率的最主要的环境因素之一。从目前的研究来看，吸烟与CD和UC发病的关系存在矛盾，吸烟是CD的危险因素，却是UC的保护因素：吸烟者比已戒烟者更易患CD，戒烟5年以上者患UC及出现并发症的风险更高。吸烟增加CD风险的可能机制之一如下：尼古丁影响分布于肠上皮细胞的烟碱乙酰胆碱受体，进而改变细胞因子如白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，促进微血管血栓形成。尼古丁能加重CD患者的肠黏膜溃疡，却能增强UC患者的肠黏膜屏障，减少促炎细胞因子生成。吸烟与CD发病呈剂量-效应关系，然而与主动吸烟相比，胎儿期和儿童期被动吸烟与IBD发病无明显关联，这可能是由于被动吸烟时烟草中的化学成分未能达到效应剂量。值得注意的是，在吸烟率较低的加拿大，CD发病率较高；而在吸烟率较高的韩国，CD发病率却较低。上述研究表明，吸烟对IBD的影响是个体化和多元化的。
高膳食纤维饮食可预防IBD发生，这可能与可溶性纤维（水果、蔬菜）能修饰、清除氧自由基有关。而进食过多动物蛋白（肉、鱼，不包括蛋类和乳制品）则可诱发或加重IBD，这可能是由于动物蛋白中的脂肪酸可以调节巨噬细胞中的Toll样受体（Toll-like receptor, TLR），从而引起炎症反应。