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随着对IBD发病机制研究的深入，生物药物治疗成为研究的新方向。治疗IBD的抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）单克隆抗体包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体、英夫利西单抗（infliximab, IFX）、全人源单克隆抗体、阿达木单抗（adalimumab, ADA）、聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段（fragment of antigen binding，Fab）和赛妥珠单抗（certolizumab pegol, CZP）。目前，经国家药品监督管理局批准应用于治疗IBD的生物制剂包括IFX、维得利珠单抗、ADA、乌司奴单抗。其中，IFX是我国最早批准的可用于治疗IBD患者的生物制剂，在国内积累了较多的使用经验并获得了较多的研究成果。
（1）非狭窄非穿透型克罗恩病（B1型）。
（2）狭窄型克罗恩病（B2型）。
（3）瘘管型克罗恩病（B3型）。
（4）儿童及青少年克罗恩病。
（5）肠切除术后克罗恩病。
（6）中度及重度溃疡性结肠炎。
（1）过敏。对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏者；对ADA或其制剂中其他成分过敏者。
（2）感染。活动性结核病患者或其他活动性感染者，包括败血症、腹腔和/或腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等克罗恩病并发症，机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等。
（3）中重度心力衰竭（纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）者。
（4）有神经系统脱髓鞘病变者。
（5）近3个月内接受过活疫苗接种者。
抗肿瘤坏死因子治疗前需完善活动性感染的筛查，尤其需注意结核分枝杆菌和慢性乙型肝炎病毒感染。
如有下列情况，先行抗隐性结核预防性治疗再使用IFX：①胸片提示陈旧性肺结核；②PPD皮试（结核菌素试验）阳性；③T-SPOT.TB（结核感染T细胞检测）阳性；④近期有结核病接触史，但可排除活动性结核病。既往有结核病史、已接受标准治疗并经鉴定治愈者可直接开始IFX治疗（图2-4）。
图2-4 结核筛查流程
乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）呈阳性且肝功能正常患者，不论乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）处于何种水平，均需预防性使用核苷类药物进行抗病毒治疗。推荐在抗TNF治疗前2周开始进行抗病毒治疗，持续至抗TNF药物停用后至少6个月。
在第0、第2、第6周以5mg/kg剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体重增长而相应调整，推荐使用定期规律给药的长期维持疗法。
建议初始（第1天）剂量为160 mg（1天内皮下注射40 mg×4支，或连续2天皮下注射每日40 mg×2支）。第2次用药为初次用药2周后（第15天），给予阿达木单抗80 mg。第2次用药2周后（第29天），开始隔周40 mg维持治疗。对于UC患者，仅对用药第8周后（第57天）达到临床缓解的患者继续维持使用。
首次推荐剂量约为6 mg/kg静脉滴注（根据体重确定的单次静脉滴注分层剂量为：体重≤55 kg者推荐剂量260 mg，55 kg＜体重≤85 kg者推荐剂量390 mg，体重＞85 kg者推荐剂量520 mg），8周后皮下注射90 mg，此后建议每隔12周皮下注射90 mg；如果患者在每12周给药1次期间失去应答，可将给药频率增加至每8周给药1次，这可能对患者有益。之后患者可以每8周或每12周给药1次，具体给药频率由临床状况决定。
起始方案（诱导阶段）在0周、2周和6周时，静脉滴注300 mg；其后维持阶段，每8周1次静脉滴注300 mg；在第14周时，对没有显示治疗获益的患者终止使用维得利珠单抗。
负责输注生物制剂的护士需经过专职培训，并需通过理论与操作考核。护士需要掌握生物制剂相关知识，了解治疗的副作用并知道如何处理输液反应。初次从事输注操作者需至少参加2次观摩学习和1次指导下操作，考核合格后方可独立操作。
（1）患者信息登记本。
（2）输注工具。包括注射器（7～9G针头）、精密恒速泵、带有≤1.2μm专用过滤膜的精密输液管。
（3）药物。包括注射用水、生理盐水、生物制剂、过敏反应抢救盒（肾上腺素注射液、地塞米松注射液、苯海拉明注射液）。
（4）药物冰箱，温度设置为2～8 ℃。
（5）配备氧气等急救物品。
输注生物制剂场所应配备急救医疗设备，有条件的医院设置专门输注生物制剂的科室或病房，创造温馨舒适的环境，并且配备健康手册、电视机等健康教育宣传设施。
注射工作流程如图2-5所示。
图2-5 注射工作流程
制订不良反应应急预案，定期进行急性重度输液反应演练。护士应熟知生物制剂治疗不良反应事件（表2-5）。
表2-5 生物制剂治疗不良反应事件汇总
（续表）
（1）编辑并发放健康手册。包括生物制剂的药物说明、用药指导，康复训练（如肌力训练、关节功能锻炼），以及饮食指导、心理指导等。
（2）预防感染。保持室内空气流通，嘱咐患者不要到人群密集场所，若需到医院等人群密集空气浑浊的地方或需接触感染者时，必须佩戴口罩。嘱患者注意个人卫生，预防肛周、会阴感染，及时治疗感染（如上呼吸道感染、肛周感染、会阴结节、脓肿等）。
（3）适量运动。患者每日保持有氧运动30～45 min（如慢跑、游泳、爬山、骑自行车等）。
（4）保证充足的睡眠。每日连续睡眠6～8 h，不熬夜。
（5）科学饮食。要戒烟酒，记录饮食日记。
（6）做好信息咨询。接受手术或疫苗注射前应向医生咨询，并告知生物制剂的用药史。
（7）按时用药，定时回院复查炎症指标、感染指标、营养指标，进行肠镜、肛周MR、肠道超声检查等。
（8）计划怀孕及疫苗注射前应咨询IBD医生。
（9）用药过程有任何异常与IBD医生联系。
（10）IFX血药浓度测定。使用英夫利西单抗第4周监测1次抗英夫利西单抗抗体血清浓度和肿瘤坏死因子TNF-α血清浓度，以后每年监测1次。
（11）安排下次治疗时间。安排下一次接受治疗的日期，通知患者或家属并留下联系方式。
（1）除去药瓶的翻盖，用医用酒精棉片或棉签擦拭药瓶顶部（图2-6）。
注意：药瓶中不含防腐剂，应尽量做到现配现用，打开后不得继续储藏后使用，输注应在复溶并稀释后3 h内进行。
图2-6 消毒
（2）将21号（0.8 mm）或更小型号的注射器针头插入药瓶胶盖，注入10 mL无菌注射用水（图2-7）。
图2-7 注入10 mL无菌注射用水
（3）轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。溶药过程中可能出现泡沫，放置5 min后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光（图2-8）。
注意：英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其他物质，则不能继续使用。
图2-8 充分溶解
（4）用0.9%氯化钠注射液将上述溶液稀释至250 mL（最多可溶10支）。从250 mL 0.9%氯化钠注射液瓶或袋中抽出与上述溶液相同的液体量，将本品的无菌注射用水全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合均匀（图2-9）。
图2-9 稀释药液
（5）静脉输液（图2-10）。《英夫利西单抗输注护理专家共识（2014版）》指出：输注英夫利西单抗需使用专用输液器、过滤器，不应与其他药物同时进行输液，输液时间不得少于2 h，严格按时调整输液速度（表2-6）。
图2-10 静脉输液
注意：输液时间不得少于2 h；输液装置上应配有一个内置式、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜（孔径≤1.2μm）。
表2-6 英夫利西单抗推荐输液速度
（续表）
英夫利西单抗的药物输注反应发生率为3％～10％，其中严重的药物输注反应发生率为0.1％～1.0％。目前认为，抗英夫利西单抗的产生与药物输注反应密切相关。
1）产生输液反应的原因。
（1）药物因素：经检查发现药物外观变化（包括透明度、颜色、絮状物、瓶口松动、安培裂缝等）或发现热原及微粒超标。
（2）输液器具因素：经检测发现输液瓶、输液器、注射器热原及微粒超标。
（3）操作因素：经检测同一批号的其他药品和输液器具热原及微粒均不超标且无其他质量问题，从而断定为操作失误。
（4）患者因素：经检测无其他原因可循。
2）IFX输液反应类型见表2-7。
表2-7 IFX输液反应类型
3）IFX输液反应常见症状见表2-8。
表2-8 IFX输液反应症状
4）输液反应的预防。
（1）患者评估和筛选。①有无药物和食物过敏史，是否签署知情同意书。②有无活动性感染：细菌、真菌、病毒感染。需进行常规检查（血常规、肝肾功能、ESR、CRP、尿常规和便常规），结核干扰素释放试验（UC不用）、PPD皮试（UC不用）、营养、风湿免疫等检查。③有无充血性心力衰竭症状和体征。④有无神经系统疾病史。⑤既往有无输液反应史。如果对IFX过敏，可给予预防药物。⑥近期有无接种疫苗。近3个月内接种过活疫苗（卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、水痘疫苗、麻风疫苗、腮腺炎疫苗等）者禁用抗TNF药物，可接受抗原性的毒素（伤寒、百日咳、钩端螺旋体、斑疹伤寒、乙型脑炎、甲肝灭活疫苗），以及可接受死菌制成的疫苗史。使用抗TNF药物期间禁忌接种活疫苗，IFX注射2～4周后，才可进行预防疫苗注射。⑦育龄女性是否处于妊娠、哺乳期和有无使用有效的避孕措施。⑧正常范围的生命体征，有无血糖控制不稳的糖尿病。⑨是否在手术前后4周。⑩有无淋巴瘤病史。
（2）在输液前准备好急救药物。预防、急救用药应包括抗组胺药物（如苯海拉明针）、对乙酰氨基酚和/或皮质激素。
（3）IFX给药后每隔15 min测量1次血压、脉搏、呼吸（首次输注患者，建议使用心电监护监测生命体征），250 mL液体输注时间不得少于2 h，静脉输注结束后须观察2 h，交代患者用药后2 h内不要离开输注室或病房。
5）输液反应的处理。
为减少输液反应的发生，尤其对以前出现过输液反应的患者，应将输液速度放慢；输注前90 min预防性使用静脉推注地塞米松10 mg或苯海拉明20 mg肌内注射，口服对乙酰氨基酚（650 mg）。一旦发生输液反应，应立即停止输注，通知医生，医生根据患者情况进行相应处理。
（1）轻度输液反应的处理。
采取以下处理措施：①输注速度减慢至10 mL/h。②遵医嘱给予处理，每隔10 min监测1次生命体征。③在等候20 min后，根据耐受程度，输液速度随后以每隔15 min调节1次的方式分别逐步增加为20 mL/h、40 mL/h、80 mL/h直至输完。
（2）中度输液反应的处理。
采取以下处理措施：①停止输液或减慢输液速度（10 mL/h）。②遵医嘱给予处理，如给予静脉推注地塞米松10 mg或苯海拉明20 mg肌内注射或氢化可的松100 mg静脉推注或甲基强的松20 mg静脉推注，每隔5 min监测1次生命体征。③等候20 min后，以一个较低的速率（10 mL/h）重新开始输液，之后根据耐受程度，输液速度逐步加快至80 mL/h直至输完。
（3）重度急性反应，如有严重输液/过敏反应、发生严重感染或脓毒症、出现狼疮样综合征、心力衰竭加重等，应停止使用。
采取以下处理措施：①终止输注IFX，并更换精密输液器，0.9%氯化钠注射液静脉输注，维持静脉通道。②保持呼吸道通畅，给予氧气支持。③遵医嘱给予处理，如皮下注射0.1%肾上腺素0.1～0.5 mL，可以按5 min给药1次的方式重复3次，继续给予3个单位的药量。此外，静脉输注甲泼尼龙（20～40 mg），随后静脉输注苯海拉明（25～50 mg）并且口服对乙酰氨基酚（650 mg）。④每2 min监测1次生命体征，直到患者各项指标恢复到正常范围内。
IFX输注及不良反应处理流程如图2-11所示。
图2-11 IFX输注及不良反应处理流程
除非马上准备注射，否则不要取下注射笔安全帽（灰色和紫红色）。图2-12为ADA注射器外观图。
图2-12 ADA注射器外观
预填充式注射器和预填充式注射笔的注射流程如图2-13所示。
图2-13 预填充式注射器和预填充式注射笔注射流程
（1）保存在包装盒内，避光、冷藏储存（2～8 ℃），不能进行冷冻。注射前需先将药品放置至室温再进行注射。
（2）通过注射窗观察药液，如药液浑浊、有碎片或颗粒物、冻结时均不能使用。
（3）应在大腿上部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位，不要在疼痛、瘀青、发红、发硬、瘢痕或有妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病，不要在任何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。
（4）若患者有发烧、咳嗽等症状，不应进行药物注射。
（5）注射完需观察10 min，查看患者有无不适。
如有特殊需要，比如患者需要外出旅行，可在常温（≤25 ℃）条件下储存，最长不超过14天，须避光。常温保存的阿达木单抗须在14天内使用，若在14天内没有使用或储存温度超过25 ℃的应丢弃。
图2-14 特制凉袋
（1）可使用特制凉袋（图2-14），在最高25℃的环境温度下保持药物凉爽8 h。
（2）勿飞机托运，以免冻结药物。
（3）携带最新处方的药物。
（4）确认可以携带药物量及医学证明（说明患者需要治疗）。
（5）检查疫苗接种状况和任何需要接种的疫苗。
1）药物储存和有效期。
（1）2～8 ℃避光保存，使用前在原包装中保存；请勿冷冻；药物有效期限为36个月。
（2）药液为透明的无色至黄色，每支130 mg/26 mL，稀释后的输液剂可在室温25 ℃下存放4 h。
2）乌司奴单抗药物的配制流程如图2-15所示。
图2-15 乌司奴单抗药物的配制流程
3）静脉输液注意事项。
（1）配置好的溶液输液时间至少1h，一旦稀释，就要在稀释后8 h内完成输液。
（2）使用内置式、无菌、无热原、低蛋白结合性过滤器（孔径0.2μm）的输液器。
（3）不得同时与其他药物在一条静脉通道输液。
（4）每瓶药物仅供一次性使用，如果有未用完的药品，要按医疗废物分类进行处理。
1）检查预充式注射器的数量及准备材料。
（1）检查预充式注射器规格和数量，以确保注射剂量是正确的。
★45 mg：0.5 mL，1支
如果剂量为45 mg，准备1支45 mg预充式注射器。
如果剂量为90 mg，准备2支45 mg预充式注射器，选择2个不同的部位进行注射（如1剂在右大腿注射，另1剂在左大腿注射），注射1剂后紧接着注射第2剂。
★90 mg：1.0 mL，1支
如果剂量为90 mg，准备1支90 mg预充式注射器。
（2）检查预充式注射器外观和药品质量。药物未过有效期，预充式注射器没有损坏，溶液为澄清至略带乳光（珍珠样光泽），无色至淡黄色；外观无变色或变混浊，无冻结，且不含任何异物颗粒。
（3）在洁净的台面上布置物品，包括消毒湿巾、棉球或纱布，以及1个锐利物品收集盒。
2）准备预充式注射器。
（1）从冰箱中取出预充式注射器（图2-16），将预充式注射器从包装盒内取出，放置约30 min达到注射温度（室温）。在预充式注射器达到室温之前，切勿取下注射器的针头保护帽。
（2）拿取预充式注射器时请握住注射器筒体，带针头保护帽的针头朝上。
（3）切勿用手握住注射器的柱塞头、柱塞、针套翼，或针头保护帽。
在任何时候都禁止向后拉柱塞，注射前请勿取下针头保护帽。切勿碰触针套激活夹，以防针套提前覆盖针头。
图2-16 预充式注射器
3）预充式注射器皮下注射流程如图2-17所示。
图2-17 预充式注射器皮下注射流程
4）皮下注射注意事项。
（1）在治疗开始时，医生和患者可决定由患者自己注射乌司奴单抗注射液是否合适。若医生认为合适，患者或其他看护人在经过适当的皮下注射方法培训后，可自行注射乌司奴单抗注射液，医生应确保对患者进行适当随访，并应指导患者或其他看护人遵照说明书的“使用说明”中的指示注射处方剂量药液。
（2）切勿将乌司奴单抗注射液与其他注射液混合。
（3）切勿摇晃预充式注射器，因为剧烈摇晃预充式注射器可能会损坏药物。
（4）切勿使用剧烈摇晃后的预充式注射器。
（5）如果患者对自己注射乌司奴单抗注射液有任何疑问，请咨询医生。
1）复温。
从2～8℃的冰箱中取出保存的药瓶，将药瓶放置至室温。
2）消毒瓶口。
取下药瓶的瓶盖，用酒精棉擦拭瓶口。
3）配置。
（1）使用带有21～25 G针头的注射器，向维得利珠单抗药瓶内加入4.8 mL灭菌注射水复溶。
（2）将注射针头插入药瓶瓶塞中心，将灭菌注射用水向药瓶壁推注，以避免产生过多泡沫。
4）溶解。
轻轻旋转药瓶至少15 s，禁止剧烈摇晃或倒置药瓶。
5）静置。
将药瓶置于室温（20～25 ℃）下静置20 min，使药粉溶解、泡沫消散；此时可旋转药瓶，观察溶解情况。如果20 min后药粉未完全溶解，再静置10 min，待其完全溶解。如果制剂在30 min内未溶解，请勿使用。
6）目视检查复溶溶液。
观察溶液是否存在不溶性颗粒物和出现变色。溶液应呈透明或乳白色，无色至淡黄色，无可见颗粒物。若混合溶液中出现异常颜色或颗粒物，请勿使用。
7）充分溶解。
一旦溶解，则轻轻倒转小瓶3次，确保在抽取之前溶液充分混合。
8）复溶。
立即使用带有21～25 G针头的注射器抽取5 mL（300 mg）复溶后维得利珠单抗溶液。
9）加药。
将5 mL（300 mg）复溶后的维得利珠单抗溶液加入250 mL无菌0.9%氯化钠溶液或250 mL乳酸林格氏液中，轻轻混合输液袋（加入维得利珠单抗之前，无须从输注袋中抽取5 mL溶液）。制备完成的输注液或静脉输注装置中不得添加其他药品。输注溶液最长可以保存24 h，这24 h中在20～25 ℃室温下最长保存12 h。12 h之后如需继续保存，必须放置在2～8 ℃的冰箱中保存，不允许冷冻存放维得利珠单抗溶液。
10）注意事项。
不需要输注过滤器，如用，输注过滤器与聚醚砜PES相容。
11）静脉输注时间。
静脉输注维得利珠单抗时间至少30 min，输注完毕用30 mL 0.9%氯化钠溶液冲洗输液管。
（1）输注维得利珠单抗后最常见的不良反应是恶心、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、发热、疲劳、头痛和咳嗽。
（2）有少数患者会出现输液反应，通常在输液后的前2 h内出现，大多数为轻中度，可不做处理或稍做处理。
（3）输注前应当准备好处理过敏反应的药物及心电监护等相关设备。如果发生急性重度输液反应，应立刻停止输注。
（4）每次输注期间、前两次输注结束之后2 h内均应监测患者生命体征及有无不适，建议使用心电监护设备，后续输注的监测时间可缩短为1 h。
（5）活动性重度感染如结核病、败血症，以及巨细胞病毒、李斯特菌和机会性感染的患者不得接受维得利珠单抗治疗。
（6）接受维得利珠单抗治疗的患者可以继续接种灭活疫苗，仅当风险可控且对患者有益时才可同时接种活疫苗和注射维得利珠单抗。
（沈琼 张华娟）
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