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导 读： 术前影像学未诊断，而术后病理确认N2淋巴结转移的ⅢA期NSCLC，虽然相对而言预后更好，但术后辅助化疗仍然是标准治疗。然而，新兴的辅助免疫治疗又会给旧观念带来什么冲击？
关键词： 偶发N2；辅助治疗； HER2 突变
病例讨论时间：2021年9月29日
汇报者：陈梓豪 广东省人民医院、广东省肺癌研究所 肺外科
患者男性，35岁。2021年6月9日因体检发现右肺下叶结节。入院后于2021年6月23日行PET/CT示右肺下叶前基底段斜裂下软组织密度结节（图3-1），大小约20 mm×17 mm，SUVmax 5.3，考虑周围型肺癌可能；气管、支气管通畅，双侧肺门及纵隔未见肿大淋巴结；全身其余部位FDG-PET显像及CT平扫未见异常，考虑肺癌可能。
实验室检查：2021年6月24日术前肿瘤指标SCC、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）未见异常。2021年6月29日行单孔胸腔镜下右下肺叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。术中见：胸腔内部分粘连，未见积液。清扫 R2+4、7、8、9、10、11、12、13 组淋巴结。
术后病理：
（1）右下肺浸润性腺癌；腺泡状生长方式约占50%，乳头状生长方式约占45%，微乳头状生长方式约占5%。
（2）肺切缘、支气管切缘未见癌累及。
图3-1 2021年6月23日PET/CT示右下肺结节及代谢
（3）7 组、8 组、11组、12 组淋巴结可见癌细胞转移。
术后诊断：右下肺浸润性腺癌pT1cN2M0 ⅢA期。
基因检测：
2021年7月1日手术石蜡切片+全血行NGS检测，结果如表3-1所示，肿瘤突变负荷2.99个突变/Mb。
表3-1 肿瘤组织突变基因
2021年7月23日进行了ctDNA-MRD血液检测：阴性。
2021年8月19日手术组织PD-L1蛋白表达检测报告回报：PD-L1（22C3），TPS 1 %～2 %。
诊治时间轴见图3-2。
图3-2 诊疗时间轴（三）
下一步诊疗计划如何确定？
辅助治疗——化疗序贯免疫方案（IMpower010方案）；动态监测CEA、MRD。
意见依据：
（1）Lung ART结果：在ⅢA N2期患者中，术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）未能显著改善无病生存期（disease-free survival，DFS），本案例患者为偶然性N2，已行R0肺癌根治术及淋巴结清扫，且MRD阴性，考虑从放疗中获益概率低，暂不考虑加入局部放疗 [1] 。
（2）根据IMpower010结果：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1 %的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者群体中可获得DFS获益 [2] 。
（3）目前 HER2- TKIs的证据局限在晚期，仍未在辅助治疗中验证，因此暂不考虑使用靶向治疗。
·潘燚医生（主持人）： 本病例患者术前诊断为ⅠA3期肺癌，术后诊断为ⅢA期，伴有N2的淋巴结转移，基因检测示 ERBB2 （ HER2 ）的少见突变。患者术前CT未报告淋巴结转移，请问吴海军医生，患者术前CT提示是否有可疑的淋巴结转移？
·吴海军医生： 目前所提供的是术前体检胸部平扫CT，可以看到右肺下叶前基底段有一个分叶、毛刺、伴有胸膜凹陷征的结节，考虑是恶性肿瘤征象，可以看到该病灶侵犯了膈面胸膜和纵隔胸膜。对于纵隔淋巴结的评价一般需要胸部增强CT，但该患者术前只有体检的平扫CT，从CT平扫看上纵隔内没有异常肿大的淋巴结，所以术前影像没有考虑纵隔淋巴结转移。
·潘燚医生（主持人）： 该患者手术病理基因检测示 ERBB2 的少见突变，该突变基因的突变类型较多，请颜黎栩医生解读一下该患者的手术病理和基因分型特点。
·颜黎栩医生： 该患者病理组织中乳头状生长方式约占45 %，微乳头状生长方式约占5 %，这两种病理亚型成分是淋巴结转移的一个高危因素，支持该患者术后N2转移的诊断。 ERBB2 基因20号外显子框内插入突变 p.G776delinsVC是 ERBB2 突变中常见的一种亚型，而且经常伴随有 TP53 的突变。
·潘燚医生（主持人）： 请问肺外科的专家对于该患者的治疗意见有哪些？
·万仁平医生： 该患者术后分期为ⅢA期，多站N2转移，肿瘤负荷较重，我认为应该加上术后辅助化疗。目前，在 EGFR 突变的患者中术后的辅助靶向治疗优于术后辅助化疗，但是对于 ERBB2 突变的非小细胞肺癌的辅助靶向治疗证据有限，不建议使用。而术后免疫治疗研究证据较少，也不考虑使用。
·聂强医生： 该患者术前CT并没有发现淋巴结转移，术后偶然发现N2淋巴结转移。术后偶发的单站N2转移的非小细胞肺癌患者，五年生存率大约有30 %；术后偶发的多站N2转移的非小细胞肺癌患者，五年生存率大约有10 %。该患者的术后病理成分有乳头状和微乳头状，是淋巴结转移的危险因素。综合考虑，该患者术后有较高的复发风险，术后应该加上标准的术后辅助化疗。目前证据认为术后辅助化疗后用免疫维持治疗（IMpower010方案）相对于单用辅助化疗可以提高DFS，但是该患者伴有 ERBB2 基因的突变，所以不建议使用辅助免疫治疗。
·潘燚医生（主持人）： 请肿瘤内科的专家谈谈对于该病例的治疗意见。
·方年新医生： 该患者比较年轻，而且是一个ⅢA期的患者，术后的辅助化疗是需要的，根据IMpower010的结果，PD-L1 >1 %的患者可以从辅助免疫治疗中获益，所以可以考虑使用辅助免疫治疗。
·陈华军医生： 该患者是一个N2的ⅢA期患者，辅助化疗是目前的标准治疗。 ERBB2 突变在非小细胞肺癌中占比只有3 %，目前，关于 ERBB2 突变的靶向治疗药物有效率在20 %～50 %，无进展生存期（progression free survival，PFS）为5～7个月，但是目前的证据都是基于小样本的，而且都是基于晚期的肺癌患者，还没有证据证明药物在早期肺癌的辅助治疗中的效果，所以我觉得不能把晚期患者的药物治疗效果直接推广在早期患者上。对于免疫治疗，目前免疫治疗都是把驱动基因阳性的患者排除掉，我不考虑使用免疫治疗，所以我的意见可能保守一点，按照指南做辅助化疗。
·潘燚医生（主持人）： 2021年，广东省肺癌研究所在世界肺癌大会（world conference on lung cancer，WCLC）报道了一个基于MRD检测结果指导治疗的研究，说明了MRD检测可以指导患者的治疗。如果该患者术后MRD检测是阴性，那还需要术后辅助化疗吗？
·聂强医生： 在2021年WCLC上，吴一龙教授团队报道了一个基于MRD检测指导患者治疗的研究，该研究主要针对晚期的患者，如果患者MRD检测阴性，可以进行一个drug holiday（药物假期）。我觉得该研究提出的治疗模式可以作为一个参考，但是目前这方面证据不多，所以我还是倾向于标准的术后辅助化疗方案。
·潘燚医生（主持人）： 目前的讨论似乎都主要集中在术后的辅助化疗、辅助靶向和辅助免疫联合化疗上，请问刘慧医生，您觉得该患者是否有放疗的指征呢？
·刘慧医生： 目前的研究表明，使用术后辅助放疗不能延长ⅢA期N2患者的生存时间。另外，对于这部分术前未见淋巴结转移，术后偶然发现的淋巴结转移的患者，DFS为20～25个月，复发模式大部分都是全身进展，所以对于这种类型的患者应该以全身治疗为主。如果以后出现了肿瘤的局部复发，可以再考虑放疗。
·潘燚医生（主持人）： 大部分专家的意见是同意进行术后辅助化疗，但是对于是否需要加上免疫治疗，大家有些不同的观点，有些专家认为辅助免疫治疗有DFS获益，需要加上；但是有些专家认为该病例是一个驱动基因阳性的肺癌患者，不应该加上术后免疫治疗。下面请吴一龙医生谈谈对这个病例的看法。
·吴一龙医生： 这个病例的一个特点是术前诊断为ⅠA3期，术后诊断为ⅢA期N2。那么第一个问题是隐匿性、偶然性N2的肺癌患者的意义是什么？
·聂强医生： 既往报道提示隐匿性N2的肺癌患者的预后好于术前即诊断为N2的患者。
·陈华军医生： 同意聂强医生的观点，隐匿性ⅢA期N2的患者和术前即诊断为N2的患者不太一样，这类患者发现N2时已经做完手术，5年生存率为30 %～40 %，其他的N2患者有部分人不能手术。
·吴一龙医生： 根据法国研究者发表在 JCO 杂志的一个研究，提示隐匿性N2的肺癌患者的5年生存率在30 %左右，和Ⅱ期的患者预后相近，所以隐匿性N2的肺癌患者预后相对较好。不过该病例毕竟是一个N2转移患者，虽然预后较好，但是不影响治疗方式，术后的辅助治疗还是需要的。另外，根据Lung ART研究的结果，N2的患者无法从辅助放疗获益，而且2021年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会更新了该研究长时间随访结果，也进一步证实了该结果，因此对于N2的肺癌患者不需要做术后辅助放疗。
·吴一龙医生： 还有一个比较重要的问题是 HER2 突变对于这个患者的治疗方式的选择有什么影响？
·陈华军医生： HER2 突变是一个少见突变，目前关于药物治疗的研究主要集中在晚期肺癌患者，在ⅢA期肺癌患者中缺乏数据。免疫治疗对于驱动基因阳性的肺癌患者不仅疗效较差，而且增加了药物毒性。免疫联合化疗只有40 %的客观缓解率。目前研究均把 EGFR 、 ALK 突变的非小细胞肺癌患者排除，所以综合考虑，免疫治疗对驱动基因阳性患者的疗效较差，而且不良反应大，我不建议使用免疫治疗。
·方年新医生： 免疫治疗目前只排除了 EGFR 、 ALK 突变的肺癌患者，却没有排除 HER2 突变的患者，所以我觉得使用IMpower010方案可能还是可以获益的。
·吴一龙医生： 现在越来越多的驱动基因的靶向药物上市。在每个驱动基因被发现之后，需要明确该驱动基因对肺癌的靶向治疗、免疫治疗和化疗等三大治疗的影响。对于 HER2 阳性的肺癌患者，化疗的有效率大约有30%，PFS为10～12个月，不同靶向药物对 HER2 突变的肺癌疗效不同，其中抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）DS-8201有效率达到70 %，超过了传统化疗。免疫治疗的有效率比靶向治疗和化疗差。但是这些数据都是基于晚期肺癌的患者，早期辅助治疗的治疗方案不能直接套用晚期肺癌的研究数据，因为早期肺癌患者完成手术之后，体内肿瘤负荷已经清零，有效的辅助治疗方案应该要满足几个条件：①有效率高，至少应该超过化疗；②使用方便，考虑到辅助治疗周期较长，最好是口服药物，可以减少患者往返医院次数；③副作用低，降低对患者生活质量的影响。现在把免疫治疗作为辅助治疗有几个问题：①有效率低；②使用不方便，需要患者经常返回医院打针治疗；③免疫相关性副作用偏高，IMpower010研究中免疫相关性甲减发生率达到15 %左右。所以我们要慎重考虑免疫治疗。IMpower010研究在今年ESMO大会上做了一个亚组分析， EGFR 、 ALK 突变的肺癌患者没有生存获益。虽然 EGFR 、 ALK 突变的治疗模式不能直接套用在 HER2 的肺癌上，但是 HER2 突变的肺癌与 EGFR 、 ALK 突变的肺癌的特点很类似。所以对于该患者，我不建议使用免疫治疗，特别是使用IMpower010的模式。ⅢA期N2的非小细胞肺癌患者进行术后辅助治疗可以得到7 %～10 %的OS获益，对于该患者，我建议使用传统的辅助化疗。
ⅢA N2期的肺癌患者的标准治疗之一是术后辅助化疗，术后 HER2 阳性的肺癌患者，辅助免疫或辅助靶向治疗目前没有确切的循证医学证据。综上建议该患者行辅助化疗4周期。
根据大会诊讨论意见，患者于2021年7月20日至9月23日完成4周期培美曲塞+卡铂术后辅助化疗，过程顺利。2021年10月21日行外周血ctDNA-MRD检测，结果为阴性，2022年4月10日复查胸部+上腹部CT，未见肿瘤复发征象。
（1）手术后肺癌的辅助治疗，目的是提高治愈率，尽管复发率总体上在60%左右，但治疗对象可能是已经治愈的患者，因此选择辅助治疗应该更为慎重。短疗程、低副作用甚至更为精准地选择患者是必须遵循的基本原则。
（2）尽管抗 HER2 阳性的靶向药物已取得长足进步，但目前看来副作用仍偏大，作为辅助治疗证据不足。
（3）尽管美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）于2021年10月15日已批准阿替利珠单抗可用于PD-L1>1 %、2～3期非小细胞肺癌术后辅助免疫治疗，没有特别提及是否应根据基因状态进行选择。但从其亚组分析结果看，有驱动基因突变的患者，从中获益不大，因此，不建议有驱动基因突变的患者（ KRAS 突变除外）接受术后辅助阿特利朱单抗的免疫治疗。
［1］HUI Z,MEN Y,HU C, et al. Effect of postoperative radiotherapy for patients with pⅢA-N2 non–small-cell Lung cancer after complete resection and adjuvant chemotherapy: the phase 3 PORT-C randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2021,14（7）:1178–1185.
［2］FELIP E,ALTORKI N,ZHOU C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage ⅠB-ⅢA non-small-cell lung cancer (IMpower010):a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet, 2021,398(10308):1344-1357.