病例1
局部晚期肺鳞癌免疫治疗后的疗效评价

导 读： 单纯用影像学的实体瘤临床疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）对放化疗或者免疫治疗后的肺肿瘤残余组织进行疗效评价有时候是比较困难的，尤其是在患者可能存在放疗或免疫治疗引起的肺炎的情况下。正电子发射计算机体层显像仪（PET/CT）的代谢值或外周血ctDNA可能可以发挥辅助的作用，且多学科专家的协作在鉴别中发挥重要作用。

关键词： Ⅲ期肺癌；假性进展；局部放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）

病例讨论时间：2021年4月28日

汇报者：傅文凡 广州医科大学附属肿瘤医院胸外科

一、病例介绍

患者男性，67岁，吸烟指数20包年，体力状况评分（performance status，PS）=1分。2019年6月因“间断咳嗽1年，左胸痛1月”入院。PET/CT提示：①左上肺尖后段团块状高代谢病灶，大小约53 mm×47 mm，最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）19.1，考虑为肺癌，病灶与降主动脉关系密切；②左肺门及纵隔内（2L组、5组、6组）多发淋巴结转移（图1-1）。

纤维支气管镜（纤支镜）：左上肺叶尖后段支气管开口见肿物阻塞（图1-2A）；病理示左上肺鳞癌（图1-2B）。免疫组化：CK7（-）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、CK5/6（+++）、P63（+++）。

第二代测序（next generation sequencing，NGS）结果见表1-1，肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）11.0个突变/Mb。PD-L1表达6 %。

诊断：左上肺鳞癌 cT3N2M0 ⅢB，EGFR（-），ALK（-）。

经院内多学科会诊，建议患者参加院内临床研究，采用化疗联合免疫治疗。2019年6月25日至9月10日一线治疗：卡铂+白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗化疗联合免疫治疗4周期。治疗后复查PET/CT示［左肺癌治疗后与治疗前PET/CT（2019年6月10日）相比较］：①左上肺尖后段结节状局灶性高代谢病灶，大小为14 mm×12 mm×9 mm，SUVmax 13.7，考虑为肿瘤活性部分残留，较前病灶体积明显缩小，减少72 %，疗效评价部分缓解（partial response，PR），糖代谢降低；②纵隔内多个淋巴结，部分糖代谢增高，考虑为淋巴结炎性增生，原高代谢淋巴结此次未见显影（图1-3）。

第二次院内多学科会诊后，2019年11月7日至12月18日行肺部原发病灶及纵隔淋巴引流区调强适形放射治疗，剂量为60Gy/28F（图1-4）。

2020年3月（调强放疗后4个月）复查，CT检查示左上肺软组织较前变化不大，左余肺新发散在不规则斑块状磨玻璃样密影，转移（或）合并感染可能。患者无诉不适，无胸闷、气促等（图1-5）。

2020年5月（放疗后5个月）复查，CT检查示左肺门软组织较前增大，左余肺不规则斑块状、磨玻璃样密影，较前增多，肺部感染可能性大，不除外转移（图1-6）。

2020年5月22日纤维支气管镜检查示：左上肺癌治疗后改变，左上叶和左下叶背段支气管肿胀，轻度狭窄，未见肿瘤。支气管肺泡灌洗液：结核（-），真菌（-），细菌涂片见少量革兰氏阳性及阴性菌，细菌培养无致病菌生长。

血液ctDNA检测：未检测到驱动基因突变，TMB1.4个突变/Mb。

2020年5月18日复查，PET/CT示肿瘤原发灶增大，新发左下背段高代谢结节，SUVmax 3.3，考虑疾病进展（progression disease，PD）可能（图1-7）。

第三次院内多学科会诊意见：患者既往化疗联合免疫治疗PR，病灶体积缩小74 %，末次化疗结束已9个月，建议继续原方案治疗。2020年6月9日至6月30日行卡铂+白蛋白紫杉醇+帕博利珠单抗化疗联合免疫治疗2周期。

2020年7月27日经皮肺穿刺活检，病理：轻—中度不典型增生，见肉芽组织及炎性细胞，癌证据不足。2020年8月6日气管镜检查见左上肺后段闭塞，可疑肿瘤。病理：少许支气管黏膜组织，局灶见小灶异型的细胞，不除外癌的可能，组织太少，请结合临床检查。免疫组化：CK7（-）、TTF-1（-）、P63（-）、CK5/6（-）、CgA（-）、Syn（-）、Ki67 2%、PD-L1（-）。2020年8月5日复查，PET/CT示病灶增大（图1-8）。

第四次院内多学科会诊意见：左上肺病灶持续增大，考虑PD，建议二线治疗。2020年8月13日至9月23日2周期吉西他滨+帕博利珠单抗。2020年11月3日复查，CT示左上肺病灶稍增大，评价稳定（stable disease，SD）（图1-9）。

第五次院内多学科会诊意见：左上肺病灶持续缓慢增大，评价SD，未达到PD，患者为ⅢB期化疗放疗后，可用度伐利尤单抗巩固治疗，根据患者依从性决定是否加用化疗。后行三线治疗：卡培他滨（2.0 g，bid）+长春瑞滨胶囊（40 mg，q2 d）+度伐利尤单抗（620 mg，1周期）。后因患者诉不能耐受卡培他滨+长春瑞滨胶囊，2020年11月4日至2021年2月2日给予度伐利尤单抗620mg单药 4个周期。

2021年2月23日复查，PET/CT示：肺部病灶对比2020年8月CT，大小无明显变化，右肾上腺新发病灶（图1-10）。行右肾上腺肿物穿刺，考虑转移性鳞癌。免疫组化：CK5/6（+）、P63（+）、TTF-1（-）、CK7（-）、Syn（-）、CgA（-）、Vimentin（-）、CK（+）、Ki67 60 %、MAc387（+）、ACTH（-）、LCA（-）、PD-L1（22C3）20 %、PD1（-）。基因检测未做。

第六次院内多学科会诊意见：决定行右肾上腺放疗，2021年4月28日完成放疗，剂量为60Gy/10F（图1-11）。

目前诊断：rT2N0M1b（右肾上腺）Ⅳb期。

诊疗时间轴如图1-12所示。

二、讨论要点

（1）肺部病灶是否为肿瘤进展，如何评价？

（2）未来类似ⅢB期患者初始治疗获得缓解后能否手术或放疗？如果采取手术，如何确定手术范围？

（3）下一步的治疗方案是什么？

三、科室意见

建议观察随访，在度伐利尤单抗治疗中出现新发右肾上腺病灶，考虑免疫治疗耐药，右肾上腺病灶已完成局部治疗。肺部病灶未能明确是否为肿瘤进展，暂不行肺部原发灶的治疗。

四、专家意见

·潘燚医生（主持人）： 首先第一个问题，在患者的治疗过程中，肺部病灶在影像学上几次增大，是否考虑为疾病进展？

·李景雷医生： 从放射科医生角度来看，我们是按照实体瘤临床疗效评价标准来判断。患者前期治疗后病灶明显缩小，PET/CT提示病灶标准摄取值（standard uptake value，SUV）下降，最佳疗效评价为PR；3月份之后出现肺部新发磨玻璃影，而PET/CT中SUV并没有明显升高，增强CT示均匀强化，肺内新出现的病灶可能是炎性病变，不是肺内转移；而左下肺背段新出现的病灶，2020年5月CT示边界模糊，对应PET中的SUV不高，后期复查，病灶逐渐增大，CT增强示不均匀强化，PET/CT中SUV升高，我考虑该病灶可能存在肿瘤成分。

·唐可京医生： 2019年11月至12月，患者接受了肺部放疗，对比2020年3月和5月的CT提示肺部新发散在病灶，具有游走性，病灶部分新发，部分吸收。此时考虑患者可能合并免疫治疗相关性肺炎，也不完全排除感染性肺炎。患者整个治疗过程中从未接受过抗感染治疗和激素治疗，而且后期反复活检未见恶性肿瘤证据。我个人考虑在2020年5月前肺部多发散在病灶可能为放射性肺炎合并免疫治疗相关性肺炎。

·李伟峰医生： 仔细回顾患者整个治疗过程和影像学后续变化，并基于不同时间段影像表现不同，而细菌、真菌相关辅助检查结果为阴性，我赞同唐可京医生的观点，肺部原发病灶存在放射性肺炎合并免疫治疗相关性肺炎。

·蓝玉宏医生： 这个病例2019年肺部调强放疗的剂量已达到根治剂量，照射范围也达标。患者接受放疗后大概3个月的时间出现肺部多发散在病灶，若默认放疗期间采用了呼吸门控技术，则放射性肺炎的可能性比较小。

·吴一龙医生： 结合这个病例，肺部原发灶经过根治性放疗后，肺部出现多发新病灶，PET/CT显示代谢增高，肿瘤体积也增大，在这种情况下是否应该马上更换治疗方案？

·唐可京医生： 对于这类型情况，我倾向于采用纤维支气管镜检查，可进行灌洗和活检，还可以做病原宏基因组学检测去判断是否存在感染。在没有感染指标明显增高的情况下，会先考虑予激素治疗，7~10天后复查影像学。因为这个患者一开始免疫联合化疗的治疗效果很好，加放疗后，短期内出现的病灶不应该考虑是肿瘤的进展；但放射性肺炎一般也不会表现出散发的斑片影或有游走性，所以更多考虑它是免疫治疗相关性肺炎，也有可能合并放射性肺炎，因此首先会给予一段时间的激素治疗并观察疗效。

·吴一龙医生： 好的，那我们讨论这个患者下一步的治疗方案。目前该患者肺部病灶仍存在，肾上腺病灶已接受局部放疗干预，这时候如何考虑全身治疗？

·唐可京医生： 最近的CT提示肺部病灶除了肿瘤成分，可能合并了阻塞性肺炎、机化性肺炎、感染等因素，我建议先进行抗感染治疗，再加上激素治疗，短期内观察病灶变化，再考虑后续抗肿瘤治疗方案。

·李伟峰医生： 在影像学上考虑血管与肿瘤的关系不密切，可谨慎考虑采用抗血管生成药物进行治疗。

·杨衿记医生： 患者经过两个阶段免疫治疗、放疗和化疗后，症状没有加重，左肺病灶增大但反复活检并未找到恶性证据，我考虑这可能并不是疾病进展。肺部病灶稳定时出现一个新的肾上腺孤立转移灶，对肾上腺病灶进行根治性放疗是合理的。若未来患者情况没有加重，可以考虑先观察，暂时不需要换方案。

·潘燚医生（主持人）： 在该患者整个治疗过程中是否可外科治疗？什么时候是外科治疗最好的时机？

·钟文昭医生： 初治为局部晚期Ⅲ期B-C肺癌的患者，其Ⅲ期肺癌以外科或以放疗为主导的多学科综合治疗方案在各个指南中争议很大，PACIFIC、NADIM和CheckMate816是主流治疗模式 ^[1-3] ，可切除和不可切除的生物学和技术的界限也有不同标准。患者在前期免疫联合化疗的时候，取得PR疗效和淋巴结降期时，可考虑行原发病灶切除+淋巴结清扫手术。

·梁毅医生： 该患者初诊时多发淋巴结转移，马上进行手术治疗是不可取的。而4周期免疫联合化疗治疗后，复查提示肿瘤与主动脉弓的界限清晰，纵隔淋巴结较前明显缩小，当时手术可能可以做到完全切除，切除后病理活检可指导下一步诊疗方案。

·吴一龙医生： 目前患者症状，生活状态如何？

·傅文凡医生： 患者目前主诉左胸疼痛，疼痛数字评价（numerical rating scale，NRS）3分，无胸闷、气促，近期症状无明显恶化，生活可自理，PS=1分。

·潘燚医生（主持人）： 如果这个患者选择随访观察，是否考虑激素治疗？

·唐可京医生： 我个人考虑患者肺部出现放射性肺炎合并免疫治疗相关性肺炎，可考虑激素治疗。

·蓝玉宏医生： 患者左上肺病灶放疗后5个月进行性增大，但症状未加重、肿瘤指标未见同步升高，出现右肾上腺转移灶后鳞状上皮细胞癌抗原（squamous-cell carcinoma antigen，SCC）才明显增高，放疗后下降，因此个人倾向于左上肺病灶与放射性损伤关系较大，现在患者无胸闷气促、咳嗽等放射性肺炎症状，使用激素治疗临床获益不明显，也会对后续免疫治疗有一定影响，建议先密切随访。

·吴一龙医生： 关于这个病例，有以下几点需要说明。①该患者初诊时为ⅢB期，目前不可手术。Ⅲ期非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）的标准治疗模式是同期放化疗后行免疫治疗维持。而这个患者是先接受了诱导的免疫联合化疗4周期，而后再接受放疗，实际上是序贯免疫化放疗的模式，但放疗结束后未接受免疫维持治疗，可以说是对目前标准治疗的修改。在临床实践中，对标准治疗的修改需十分慎重，需要有充足的依据才行。②我同意两位胸外科医生的观点，这类型患者在第2或者第3周期诱导治疗后出现疗效部分缓解，这时应积极使用局部治疗手段（例如手术、放疗）。③这个病例的一个关键问题是，影像学提示可疑疾病进展时是否需要治疗？尤其现在是免疫治疗的时代，当免疫治疗后影像学上提示进展，此时最好进行活检证实恶性肿瘤存在。结合这个病例，患者左上肺病灶不断增大，其中一个重要的可能因素是支气管堵塞，目前患者PS=1分，无明显临床症状，仅仅影像学上提示病灶进展，我们需要考虑是否存在假性进展？在无恶性证据的情况下更换全身治疗方案不利于患者后续治疗，后期有明确进展证据时，治疗方案的选择也会受到很大的限制。④在此患者的肾上腺转移有影像学和病理学证据情况下采用局部治疗干预，我是赞同的。⑤该患者肺部病灶未确定是进展，但肾上腺转移已进行局部治疗，目前癌症处于一个受控制的状态。许多证据和指南均建议，当孤立性转移经过局部根治治疗后，先对患者进行一段时间观察。⑥对于该患者接下来的治疗，可考虑再次进行活检，证实左上肺病灶是否存在肿瘤，若活检证实肿瘤进展，可采用免疫治疗耐药后的治疗模式，联合抗血管生成药物，但该患者需谨慎使用抗血管生成类药。对于中央型肺鳞癌患者而言，可考虑使用小分子抗血管靶向药物；也鼓励患者参加相关的临床试验。

五、多学科联合会诊（multi-disciplinary team，MDT）小结

（1）在没有病理活检证据的情况下，目前无法认定肺部病灶是真正的肿瘤学进展。

（2）先随访观察，如病灶进一步增大，则需要活检，如穿刺病理结果阳性，按照免疫治疗耐药后的模式进行治疗，也建议患者参加临床研究。

六、后记

患者于2021年5月19日行经皮肺穿刺，病理提示肺鳞癌。建议患者返院参加筛选相关临床试验，患者表示拒绝参加临床研究，但同意继续靶向药物治疗。后于2021年6月12日开始在当地医院接受安罗替尼治疗。遗憾的是患者于2021年6月22日死亡，死亡原因考虑心血管意外可能性大，不除外肿瘤相关。

七、吴一龙评论

治疗后的疗效评价是抗肿瘤治疗中非常重要的步骤，而免疫治疗后的疗效评价有时可能更复杂。本次讨论的病例就面临这样的情况，是治疗后进展？是免疫或放射相关肺炎？还是中央型肺癌的阻塞性肺炎？主管医生多次活检都无法确认这个问题，无法回答，在此情况下，密切随访应是一个好的策略。肺癌多线治疗后最主要的治疗策略就是参加临床试验。遗憾的是，在确诊进展后患者不愿意参加临床试验，可能失去更多有效治疗的机会。

参考文献

［1］ANTONIA S J, VILLEGAS A, DANIEL D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. The New England journal of medicine, 2017, 377:1919-1929.

［2］MARIANO P,ERNEST N,AMELIA I,et al. I nsaNeoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label,multicentre, single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(11):1413-1422.

［3］PATRICK M F, JONATHAN S,SHUN L,et al.Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J].N Engl J Med, 2022 Apr 11. Online ahead of print. B11PmEWYC+C6Tsf2J5B5WRGJ/FUmjHl6TwBNd2BDChQYhQhJizLlfhJEGahXmPoP