病例4
ⅢC期NSCLC两线治疗无效后的治疗决策

导 读： 如果一个患者多线治疗都无效，不妨回溯一下之前的诊断是否正确，病理诊断又一次起到了一锤定音的效果。

关键词： 巨细胞癌；癌肉瘤；快速进展

病例讨论时间：2021年10月27日

汇报者：匡煜坤 中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 中山大学呼吸病研究所

一、病例介绍

患者男性，67岁，吸烟指数60包年，戒烟1月，个人史、家族史无特殊。患者于2021年4月偶然发现右侧锁骨上肿物，直径约1.5cm，随后该肿物进行性肿大，伴局部皮肤红肿，皮温增高。2021年6月3日中山大学附属第一医院全身PET/CT提示：右肺上叶后段占位（大小约33 mm×27 mm），代谢增高，考虑肺恶性肿瘤，累及右肺门；右肺门11Rs区、纵隔1R、2R、4R区及右侧锁骨上窝多发淋巴结，代谢增高，考虑转移。右侧锁骨上彩超：右侧锁骨上淋巴结，考虑转移性，伴周围及皮下脓肿形成（图4-1）。

2021年6月23日颅脑MR：未见颅内转移征象。后行锁骨上淋巴结穿刺活检，病理示肺腺癌。组织+血浆行NGS检测提示 KRAS G12D突变（丰度15.2 %，6.8 %）、 MYC 基因拷贝数扩增（CN=5.4，CN=2.8），PD-L1（22C3）15%+。

临床分期及诊断：右上肺腺癌cT2aN3M0，ⅢC期； KRAS G12D突变，PD-L1 15 %阳性。

一线培美曲塞+卡铂类化疗2周期后评估肿瘤进展，二线白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗2周期后评估肿瘤进展。再次病理活检提示 KRAS G12D突变，PD-L1 0。目前患者反复低热，伴咳嗽、咳黄痰，右锁骨上淋巴结明显增大。

针对感染性病灶的治疗

（1）多次拟行超声引导下右侧锁骨上脓肿穿刺引流，但因脓肿未液化无法引流。

（2）局部聚维酮碘消毒及换药。

（3）静脉抗感染：莫西沙星+哌拉西林他唑巴坦（2021年6月23日至29日）；利奈唑胺+美罗培南（2021年6月29日至7月13日）。

治疗后复查血C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、白细胞计数及降钙素原（procalcitonin，PCT）仍升高，未除外恶性肿瘤所致类白血病反应。

后于2021年7月至8月行培美曲塞+卡铂2周期，治疗后气促症状加重，右侧锁骨上肿物逐渐增大，局部皮肤红肿，压痛明显。2021年8月20日颈+胸+上腹部CT：对比旧片，原右肺上叶后段周围型肺癌，较前增大；右侧锁骨上窝淋巴结较前明显增大，纵隔和右肺门内肿大淋巴结大致同前；右肺上叶不张（图4-2）。

靶病灶增加25.7 %，按实体瘤临床疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）评价PD（表4-1）。期间出现恶心1度，贫血2度。

一线治疗进展后，于2021年8月24日再行气管镜检查+EBUS-经支气管镜针吸活检术（transbronchial needle aspiration，TBNA）：镜下见右肺上叶开口组织阻塞管腔；探及4R组纵隔肿大淋巴结，穿刺4针送检病理。

4R组纵隔淋巴结病理：穿刺组织内见多灶异型细胞；IHC提示CK（+）、CK7（+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、P63（-）、CK5/6（-）、P40（-）、Ki67（-）50 %。结论为病变符合转移性低分化癌，腺癌可能性大。因放疗区域广泛且感染未控制，放疗并发症风险高，暂缓放疗，2021年8月予二线治疗：免疫（替雷利珠单抗）联合化疗（白蛋白紫杉醇+卡铂）2周期。

疗效评估：患者症状继续加重，右侧锁骨上肿物继续增大，局部皮肤红肿，压痛明显，皮肤无破溃、渗血、渗液（图4-3）。治疗后复查胸部CT，提示靶病灶增加20.1 %，评价PD（图4-4、表4-2）。

二线治疗进展后再次活检

2021年9月26日超声引导下右侧锁骨上窝淋巴结穿刺活检：穿刺组织内见巢团状异型细胞；结合病史及4R组淋巴结免疫组化结果，符合肺腺癌转移。

病理及分子检测：组织行NGS检测提示 KRAS G12D突变，RNA检测未检出变异，PD-L1（22C3）0。

诊疗时间轴见图4-5。

病史小结

68岁，男性，右上肺腺癌（cT2aN3M0，ⅢC期）， KRAS G12D突变，PD-L1 0。经两线全身抗肿瘤治疗后短期内进展。目前患者仍然有低热、咳嗽咳痰等症状，右锁骨上淋巴结明显增大，行全身抗感染治疗中。

二、讨论要点

（1）标准一、二线治疗后病情快速进展，病理类型是否有误？

（2）下一步处理：选择放射治疗还是更换全身治疗方案？

三、科室意见

（1）考虑低分化腺癌。

（2）局部放射治疗。

意见依据：右侧锁骨上局部感染并非放疗禁忌证，目前化疗及免疫治疗均无效， KRAS 靶向药物尚不可及，建议先予以局部放疗控制症状。

四、专家意见

·涂海燕医生（主持人）： 该患者为ⅢC期肺癌，一线化疗疗效不佳，二线免疫治疗联合化疗后疗效依然不佳，肿瘤进展，患者处于发热状态，这是一个有挑战的病例，首先请放射科的谢医生解读这个患者的影像学特点。

·谢淑飞医生： 这个患者的肺癌影像诊断比较明确，第一个关注点是锁骨上淋巴结是以转移病灶为主还是脓肿病灶为主，从增强CT可以看到病灶强化明显，实性成分为主伴有小蜂窝状，但无明确坏死灶；病灶边界清楚，从影像学判断这是一个转移性病灶。因此这个患者白细胞计数升高可能不是感染造成，更倾向于是肿瘤反应。第二个关注点是心包积液，基线未发现，后续疾病进展时所发现，这个需要临床的关注（图4-6）。第三个关注点是左侧肾上腺出现环形强化，需要鉴别是否转移，也是基线未发现，后续疾病进展时所发现（图4-7）。所以要重新评估除了原发灶和锁骨上淋巴结之外其他部位潜在的转移情况。

·涂海燕医生（主持人）： 谢医生的意见考虑右锁骨上巨大病灶以实性成分为主，边界清晰，倾向于肿瘤；另外心包积液和左侧肾上腺的影像学表现考虑可能是转移。另外这个患者治疗前、进展后均行病理学活检，请颜医生解读一下这个患者的病理学特征，解释这个患者为什么多线治疗效果不佳。

·颜黎栩医生： 这个患者总共行三次病理学检查；第一次是治疗前在外院的病理切片，未借阅切片，中山一院会诊意见提示转移性腺癌；第二次是中山一院2021年8月24日所取的4R组纵隔淋巴结标本，可见肿瘤细胞较为分散，细胞黏附性较差，箭头所指可见三个瘤巨细胞（核巨大，明显大于其他常见的肿瘤细胞，胞浆丰富），EBUS标本较碎，无法评估肿瘤细胞的排列特征，但明确的是无腺鳞形态特征（图4-8）。中山一院病理报告解读，根据HE形态诊断恶性肿瘤，说明肿瘤分化程度差，但无法区分癌还是肉瘤；根据IHC结果，CK阳性提示是癌，TTF-1、NapsinA腺上皮标记阴性，CK5/6、P63、P40鳞状上皮标记阴性，CK7不是鉴别肺腺鳞癌的标记，Ki67为50 %阳性，增殖指数较高，值得注意的是小细胞肺癌和大细胞肺癌Ki67为40 %～90 %。根据形态学和IHC的结果，基于2021版的小活检诊断术语应诊断为：转移性非小细胞癌伴巨细胞癌。

第三次是中山一院于2021年9月26日所取的右锁骨上淋巴结切除标本，可见肿瘤细胞弥漫片状排列，没有成巢，无腺鳞形态特征（腺管、复杂腺泡、微乳头等腺癌特征，角化、间桥等鳞癌特征），箭头所指也可见瘤巨细胞（核巨大，可大于其他肿瘤细胞3倍，胞浆丰富）（图4-9）。

另外一张切片箭头所指的瘤巨细胞形态极不规则、核巨大、多核，这里也可见中性粒细胞，部分巨细胞癌的特征是大量的中性粒细胞被召集到肿瘤巢内，出现中性粒细胞的肿瘤细胞深入现象（图4-10）。因此根据2021版世界卫生组织（world health organization，WHO）诊断术语应诊断为：转移性非小细胞癌伴巨细胞癌。根据2021年版WHO肺癌小活检和细胞学的诊断术语指南，小标本出现梭形细胞和/或巨细胞时应使用非小细胞癌伴梭形细胞癌/巨细胞癌的诊断术语，这也意味着大标本很有可能是多形性癌或梭形细胞癌/巨细胞癌，均属于肉瘤样癌。

对于肉瘤样癌，囊括了今日讨论到的多形性癌的概念，因此对本病例进一步归类，有可能是肉瘤样癌的诊断（多形性癌诊断要求手术切除标本梭形细胞癌/巨细胞癌成分≥10 %）。另外WHO指出，多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌的预后较腺癌差，但未指明有效治疗方案。

总的来说，规范化的诊断术语可为临床提供有用的信息：该患者的诊断是非小细胞肺癌伴巨细胞癌，本质上是分化差的非小细胞肺癌，因为形态学的某些特征、预后差，治疗手段局限而被WHO单独归为一类。

·吴一龙医生： 以前巨细胞癌是否归类为大细胞癌？

·颜黎栩医生： 这分别是两个类型。

·朱晓霞医生： 诊断巨细胞癌是否要求巨细胞比例＞10 %？

·颜黎栩医生： 10 %的标准适用于手术大标本，也就说100 %的肿瘤细胞呈巨细胞即诊断为巨细胞癌，10 %～99 %的巨细胞比例即诊断为多形性癌，本病例是小标本，小标本诊断对肿瘤比例没有要求，只要镜下可见瘤巨细胞即可作出伴巨细胞癌的病理诊断。

·杨林医生： 完整性切取的淋巴结是否是大标本？

·颜黎栩医生： 完整性切取的淋巴结也属于小标本的范围，小标本诊断术语是对比大标本诊断术语提示最有可能的诊断。

·涂海燕医生（主持人）： 这个患者治疗较为棘手，右侧锁骨上区转移伴有脓肿、感染，放疗可能有困难。但在化疗以及免疫联合化疗疗效较差的情况下是否还可以尝试放疗呢？请朱医生解读。

·朱晓霞医生： 首先病灶合并感染或者肿瘤引起阻塞性肺炎不是放疗的绝对禁忌证。白细胞升高，PCT＞5，这样的检验结果明确了感染的诊断，进一步分析感染原因，有可能是锁骨上转移病灶造成，但更可能的是由阻塞性肺炎造成，而肺部感染主要由肿瘤或者转移淋巴结压迫引起，应该早期干预，疏通气管，解除压迫，因此当时首诊时可以考虑先予以放疗。目前患者全身情况差，血红蛋白＜70 g/L，但未见可以表现感染情况的反应蛋白指标，也未见病原学的证据，这些是我的疑问。

·涂海燕医生（主持人）： 请匡医生针对朱医生的问题提供一点细节。

·匡煜坤医生： PCT明显升高支持感染，PCT＞5是支持脓毒血症的证据之一；但根据临床经验和报道，PCT升高的原因不仅仅是感染，因此应该结合临床其他特征判断PCT高低的意义。病原学上，初治时患者未发热，且多次B超提示锁骨上淋巴结病灶未有液化，无法穿刺获取脓液培养；第二次时，支气管管腔被坏死物堵塞，无法进一步获取支气管组织行病原学检查；第三次时，阻塞性肺炎较为严重，两次痰培养可见鲍曼不动杆菌，而且是耐药株，结合影像学特征，我们认为感染是部分的原因，但可能不是主要的原因。对于初治时行放疗的建议，当时结合患者身体状况放疗科未建议行放疗。

·唐可京医生： 最开始尚不明确这个患者右侧锁骨上区域的脓肿是外院活检造成的继发感染还是肿瘤本身造成的，基于其病灶周围皮肤状况较差，明显红肿，皮温升高，疼痛明显，感染指标升高，因此我们首先考虑是感染并行抗感染治疗，但治疗后还是考虑这些症状跟肿瘤也有关，因此想请教放疗科专家，在局部病灶出现这种皮肤损伤时是否还适合行局部放疗。因为这个患者颈部淋巴结进展快速，症状非常显著，我们也疑惑放疗介入的时机，即肿瘤合并局部皮肤或者皮下组织感染的情况下是否适合行放疗。

·潘燚医生： 我同意朱医生的观点，病灶合并感染不是绝对的放疗禁忌证。对于这个病例我有不同的看法：一是肿瘤倍增迅速，4个月内增大4～5 cm，而根据影像科谢医生的意见，这个患者有可能已经出现全身转移进展；二是病理学上也提示肿瘤恶性程度高，临床治疗效果差。所以即使在初治时很早就进行局部干预很可能也改变不了疾病快速发展的进程，肿瘤本身预后比较差。目前在肿瘤7～8 cm情况下放疗只能起到缓解压迫症状的作用，对生存可能没有获益。

·吴一龙医生： 该病例最开始没有放疗是鉴于存在局部感染的情况，那么回过头来依然存在的问题是，遇到皮肤存在局部感染的情况，是否还可以行放疗？

·潘燚医生： 这种情况不是放疗的绝对禁忌证，充分评估病情后可以放疗。

·朱晓霞医生： 关于肿瘤是否全面进展，我认为还需要重新全面评估。如果只是肾上腺的寡进展以及靶病灶局部进展，另外明确心包积液不是恶性的，我认为还是可以进行放疗干预。但这个时机不如初治时。虽然 KRAS 对化疗、放疗均有一定的抵抗性，但还是建议采用放疗进行积极干预，有可能改善预后。但顾虑是患者已经行免疫联合化疗，后续出现肺炎的可能性增加。

·吴一龙医生： 现在放疗科两位医生已经有不同的意见。请谢医生明确是否有右上肺的阻塞性肺炎。从基线看，阻塞性肺炎不是很明确，大概什么时候开始出现？

·谢淑飞医生： 明确有右上肺的阻塞性肺炎，2021年8月份第二次检查时已出现阻塞性肺炎。

·涂海燕医生（主持人）： 根据两位放疗科专家的意见，在这样的情况下，依然推荐用放疗来解决局部问题，尤其是当患者还是Ⅲ期时，甚至可以考虑同期或者序贯放化疗。除了放疗作为局部介入手段外，也请外科的专家发表意见。

·杨学宁医生： 这个患者讨论点依然是局部干预的手段，经过全身治疗后都没有获得看起来较为合适的放疗时机。另外重新行病理学诊断发现可能是一个对化疗、放疗均相对不敏感的病理类型，两线治疗后又快速进展，患者本身还可能存在上腔静脉压迫，有阻塞性肺炎等，状态较差，这种情况下后续治疗选择可能比较局限，或许考虑临床试验，又或者进入支持治疗的阶段。

·杨林医生： 我同意杨学宁医生的意见，目前已经没有外科局部干预的机会；但回溯看，初治时PET/CT提示孤立性的右锁骨上淋巴结转移，直径约1.5 cm。请问匡医生当时的取样方式是穿刺还是手术切取，手术是部分切除还是完全切除？

·匡煜坤医生： 患者在当地医院行右侧锁骨上窝淋巴结切除活检，是完全切除，但是经过20天，肿瘤又迅速地增大。

·杨林医生： PET/CT提示右锁骨上淋巴结局部高代谢，切除与否对后续也可能没有影响。虽然现在有的ⅢC期患者诱导后可获得外科干预的机会，但是这个患者肿瘤切除后仍快速进展，暂无手术适应证。这个患者后续接受化疗、免疫治疗都进展很快，很可能和病理类型有关。

·吴一龙医生： 请教放疗科专家，目前对于这么大范围的病灶，根治性治疗做不到，但有无办法解决右上肺的阻塞性肺炎？

·潘燚医生： 可以考虑针对阻塞性肺炎的局部姑息放疗，缓解症状，在局部淋巴结和肺病灶做一个大分割放疗，3-4 Gy/次，但达不到根治目的。

·朱晓霞医生： 可以行放疗达到高姑息性的目的，为后续治疗创造机会。请问吴院长， MYC 基因对免疫治疗是否有影响，既往研究提示 MYC 扩增似乎和免疫治疗后的超进展有关。

·吴一龙医生： 多次基因检测，只看到 KRAS 和 MYC 变异吗？

·匡煜坤医生： 的确只检出这两个基因，而且 MYC 仅仅在第一次组织和血浆检测中被检出，第三次活检标本提示 KRAS 突变的丰度提高，但未检出 MYC 扩增，PD-L1表达从15 %阳性降为阴性。

·吴一龙医生： 目前 MYC 对于免疫治疗效果的影响尚未明确，但根据我们临床试验CTONG 1104数据构建的模型， MYC 对靶向治疗效果的影响权重较大，相对而言对化疗有抵抗 ^[1] 。

·涂海燕医生（主持人）： 目前外科干预的可能性已经不存在，放疗科认为局部干预可以缓解症状，为全身治疗创造机会，那请内科的唐医生发表一下有关全身治疗的意见。

·唐可京医生： 这个病例是出自我院的患者，我们想通过本次广东大会诊为患者后续治疗提供建议。对于这个患者后续的系统性治疗，接受细胞毒性药物的治疗可能有困难，今日讨论了放疗介入时机以及是否在局部放疗控制后再行全身治疗的问题。这个患者前期化疗以及免疫治疗并不敏感，而且合并 KRAS 突变以及PD-L1表达阴性，所以可能 KRAS G12D是一个切入点。AMG510可以针对 KRAS G12C的半胱氨酸形成的“口袋”做阻断，但并不是 KRAS G12D目前已明确的靶向药物，所以现在全身治疗方案还是想听听大家的意见。

·涂海燕医生（主持人）： 这个患者诊断是转移性非小细胞肺癌，恶性程度很高，从肿瘤内科的角度，需要先评估一般情况，还要评估脏器功能，比如贫血严重，所以我还是支持最佳支持治疗，经姑息放疗后症状获得改善，再考虑加入免疫耐药后的临床试验。但我对这个患者的预后并不乐观；最后请吴一龙医生进一步讨论。

·吴一龙医生： 我们重新梳理一下这个病例的几个特征，这样对后续治疗就心中有数了。

第一，广东大会诊通过和病理科医生面对面的讨论总能纠正临床医生的一些看法，这一病例从最初的诊断为腺癌修正为非小细胞肺癌伴巨细胞癌，倾向于癌肉瘤；这可以一定程度解释前期治疗效果较差的原因。

第二，ⅢC期患者的标准治疗是放化疗后免疫维持，PACIFIC研究主要入组ⅢA期的患者而极少ⅢC期患者，原因是这类患者很难接受这种治疗模式；而刚刚在ESMO公布的GEMSTONE-301研究看到序贯放化疗后行免疫维持治疗的模式也获得阳性结果，因此这两个研究互相补充提示Ⅲ期患者局部放疗依然很重要；因此，当面对Ⅲ期的患者首诊时应该考虑如何更早地行放疗，而不是一再推迟。比如今天这个病例，我们获得放疗科医生的意见，即在局部皮肤感染的情况下也是可以做放疗的。当然从序贯放疗的模式考虑，先行诱导化疗后再行放疗也是合理的考虑。但这个病例有一个重要的细节，这个患者2周期化疗后病情迅速进展，因此极有可能在第一个周期化疗后病灶已经在增大，这种情况下是否还应该严格按照指南每2周期做一次评价？还是说在第一个周期明确观察到肿瘤进展的情况下就及时调整治疗方案呢？回溯20世纪80年代，当时美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南是建议每一个周期评价治疗效果，但随着化疗有效率提高且一般需要2个周期才可以看到疗效，评价周期改为2个周期。针对此病例，当患者完成第一周期治疗已明确观察到肿瘤进展时，就可以停止化疗而不是一定要2个周期才评价疗效。

第三，患者PD-L1表达从15%阳性降到阴性，提示免疫治疗还是起到一点效果，只是可能这部分PD-L1阳性的肿瘤细胞不是主要成分，而是巨细胞癌占主要成分。 KRAS 突变是免疫治疗的有利因素，但比较遗憾的是没有在这个患者身上体现出来；此外，该病例从诊断到治疗期间接受大剂量的抗生素，这也可能是导致后续免疫治疗效果欠佳的原因。但其实是即使免疫联合化疗的有效率可以达到60 %～70 %，也有三分之一的患者对治疗是不敏感的。

目前关键问题是如何选择下一步治疗方案。首先，该病例心包积液和左侧肾上腺是可疑转移，影像学也提示患者可能朝Ⅳ期方向发展。首先，从指南而言，以下一些方向值得关注。应该尽早按照Ⅳ期三线治疗方法，即使用安罗替尼，不过针对这个患者需要小心出血的问题。其次，从靶向治疗而言，目前开发的泛KRAS抑制剂已经进入临床试验阶段。最后，再关注免疫治疗，Check Mate227双免方案对PD-L1阴性的患者疗效较好 ^[2] 。还有局部治疗的应用，根治性治疗无法达到，但是放疗可以缓解症状，改善生活质量，也可以通过放疗刺激抗原释放，增益免疫治疗效果。因此总的来说有三种治疗方案可以尝试：严密监测下使用安罗替尼、泛KRAS抑制剂临床试验、局部大分割姑息放疗后的Check Mate227双免治疗模式。

五、MDT小结

患者诊断修正为ⅢC期非小细胞肺癌伴巨细胞癌，该病理类型分化较差，预后欠佳；影像学上提示心包积液、左侧肾上腺可疑转移，因此建议按照Ⅳ期的治疗模式考虑下一步治疗，可选择的方案，包括安罗替尼、泛KRAS抑制剂临床试验以及局部大分割姑息放疗后的Check Mate 227双免治疗模式。

六、后记

经大会诊讨论后拟行局部姑息（放疗计划：GTV 6580cGy/28F，CTV 5040cGy/28F），但患者于放疗第二日开始出现平卧1分钟后感气促明显，需被迫坐位或侧卧位的情况，无法继续完成放疗。后经过院内多学科讨论，考虑可尝试血管介入治疗（上腔静脉支架置入），或呼吸介入治疗（硬质支气管镜下气管内支架置入），以缓解上腔静脉综合征及气道压迫，为继续局部姑息放疗创造条件。但患者及家属经反复商量后，决定放弃进一步积极治疗，自动出院，后随访患者于2021年11月2日因肿瘤进展死亡。

七、吴一龙评论

2021年WHO肺癌病理新分类，提出了许多新的概念，更重要的是，这些新分类往往提示对不同治疗措施的反应，对临床有很大的帮助。因此，所有的医生包括病理医生和临床医生，应对这些新的分类了然于胸，才能对患者提出恰当的诊疗措施；局部晚期不可手术的非小细胞肺癌，涉及学科最多、诊治最复杂，首次治疗之前应该进行多学科讨论，将各种治疗措施安排妥当，治疗过程涉及方案的改变时，也需要多学科的讨论，以此确定什么时候采用根治性手段，什么时候采用姑息措施。需要记住的是，每一个人的短处，可能是他人的长处，取长补短，在多学科讨论中可以发挥最大的作用。

参考文献

［1］LIU S Y,BAO H,WANG Q,et al.Genomic signatures define three subtypes of EGFRmutant stage Ⅱ-Ⅲ non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes[J].Nat Commun, 2021,12(1):6450.

［2］PAZ-ARES L G,RAMALINGAM S S,CIULEANU T E, et al.First-line nivolumab plus Ipilimumab in advanced NSCLC: 4-year outcomes from the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 227 part 1 Trial[J]. J Thorac Oncol, 2022,17(2):289-308. MJ5cNd3qOx3YQKWFVHucChPhsPnWP3S7kyp7eXily0lPehJ81zC7dkip8k+ILIYn