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重症肌无力，英文学名为 myasthenia gravis（简称 MG），是神经肌肉接头（NMJ）处最常见的疾病，其病理机制复杂，目前认为该病是主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与等多环节多因素参与的自身免疫性疾病。其中大部分患者因循环的乙酰胆碱受体抗体存在而使运动终板的乙酰胆碱受体减少，因补体介导出现神经肌肉接头处皱褶破坏，或者抗体调节与乙酰胆碱受体交联而加速后者的结构破坏，不能产生足够的终板电位，神经肌肉接头的传递功能发生障碍（图1-1）。当连续的神经冲动到来时，不能产生引起肌纤维收缩的动作电位，故表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻等相关临床症状。
人类认识重症肌无力已近 400 年，经过一代代优秀医学工作者的努力，目前重症肌无力已成为抗原、抗体最为明确，最具代表性的自身免疫性疾病，其免疫学发病机制也正逐步被揭示。
图1-1 重症肌无力主要病理机制
第一例重症肌无力的报道者是英国生理学家 Thomas Willis，他在 1672 年出版的一本书 De Anima Brutorum （《野兽的灵魂》）中最早描述了一个长期瘫痪女人的四肢和舌头。他在书中提到“这种疾病是由精神的缺乏和虚弱引起的。在这种疾病的影响下，那些因精神不足而导致疾病出现的人，在早晨第一次起床走路时，他们可以自己控制他们手臂的移动，或者拥有力量举起重物。但在中午之前，精气的储存几乎被完全消耗，从而影响到肌肉的功能，使他们几乎无法移动手脚。我在治疗过程中遇到一个女人，这种感觉不仅在四肢上，也同时在她的舌头上出现，多年来一直困扰着她。她在一段时间里可以自由自在地说话，但经过长时间、快速或费力的说话之后，她变成了沉默的鱼，不能说出一个字。不仅如此，在一两个小时后她还不能恢复声音”。他在书中的这一系列描述即延髓肌无力与躯干肌无力以及晨轻暮重现象，被称为“假性球麻痹”。
在 1877 年，英国医生 Samuel Wilks 报道了第一个儿童病例，也是第一例肌无力危象，报告中他诊断 1 名患儿为“延髓性麻痹，致命，未发现疾病”，病程中肌无力症状具有波动性，最终死亡。
1879 年 Erb 在一篇关于 MG 的论文中描述了 3 个病例，并将 MG 与进行性延髓性麻痹区分开来。他第一次提出 MG 的特征，如双侧眼睑下垂、严重的颈部虚弱、咀嚼困难等，并指出有些病例可能有暂时缓解的特点，症状具有波动性。同时期大多病例在尸检后发现延髓并无神经元丢失。
1892 年美国俄亥俄州辛辛那提的 Hoppe 亦发现 1 例患者具有独特的病征，包括无肌萎缩，特定的肌肉受累，肌无力在一天内波动变化及可能的缓解倾向，肌肉对电刺激反应提示其不存在神经元丢失。1893 年，曼彻斯特皇家医院教授 Dreschfeld 发表“脑灰质炎未见解剖学病变一例”，文中描述 1 例 36 岁女性患者的延髓全面显微镜检查未见神经元丢失。这两名教授的发现均证明了 Erb 的观点。
此后，波兰华沙的神经学家 Samuel V.Goldflam 将当时对 MG 的描述与认识做了总结，被认为“是 MG 认识史上最重要的论述”。Goldflam 证实了 Erb 的观察结果，他详细地描述了肌无力症状的细节，分析病情变化、严重性及预后，提出与延髓性麻痹和癔症相鉴别。同时，他指出 MG 患者吞咽反射正常，无肌萎缩和肌纤颤，括约肌功能正常，反射正常但重复刺激后出现疲劳。
Myasthenia 是源于希腊语中肌肉与无力的合成词，gravis 是拉丁语沉重、严重之意。Myasthenia 一词是 1895 年由德国医师 Friedrich Jolly 在柏林学会的一次会议中提出的，他正式将该病命名为“假性麻痹性重症肌无力”（pseudoparalytic myasthenia gravis）。他当时以“重症肌无力假性麻痹”为题描述了 2 例男性少年 MG 病例。在其中一例中发现，如果对一组肌肉刺激至其疲劳殆尽，未受刺激的肌肉也会出现明显的无力。这一现象亦被称为 Mary Walker 效应。
在 MG 的分型上，最初是以年龄分型。1942 年出现第一例新生儿短暂性肌无力症被报道。“青少年 MG”这个词则是由 Osserman 在 1956 年创造的，用于描述儿童和青少年的免疫介导性疾病。1949 年，有两个姊妹出生时便患有肌无力，Paul Levin 首次将其描述为先天性肌无力症，随后由 Engel 进行了详细的描述。1958 年 Osserman提出 MG 的临床分型，并于 1971 年由他本人进行修订，即改良的 Osserman 分型。Osserman 将成年人的重症肌无力分为 5 型（表1-1），半个多世纪以来，Osserman 分型已成为 MG 的国际分型标准，在临床上得到广泛采用。
表1-1 改良Osserman分型
随着对 MG 认识的深入，人们也逐渐发现 Osserman 分型有不足之处，美国重症肌无力协会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）在 2000 年推出基于定量测试的临床分型（MGFA clinical classification）与定量评分（Quantitative MG score，QMG）。美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）建议用这种分型系统代替目前应用的其他分型系统，来对入选研究患者的特征进行描述。
随着 MG 的病例报告逐渐增多，MG 在临床病理研究和外科手术上得到了发展。1901 年，Laquer 和 Weigert 首先揭示了胸腺瘤与重症肌无力的关系。他们在尸检 MG患者时发现了一个位于前纵隔的恶性淋巴瘤，在三角肌和膈肌的肌纤维之间有淋巴细胞浸润，与心包和左肺粘连，而中枢神经系统与其他大部分器官病理学检查均正常，因此推测胸腺瘤与重症肌无力有关。
1905 年，英国国家医院的神经内外科的 Edward Buzzard 发现 MG 患者肌肉纤维中淋巴细胞聚集。1911 年，Sauerbruch 主刀，在瑞士苏黎世完成了第一例 MG 患者的胸腺切除术。当时患者是全身型 MG 的年轻女性，伴有严重甲状腺功能亢进，在病理报告中提示胸腺增生，未见有肿瘤。而术后 MG 与甲状腺毒症的症状均得到改善。1917 年，Bell 提出半数以上的 MG 病例中胸腺存在异常。1923 年，Holmes 报告了 8 例尸检病例，其中有 6 例胸腺存在异常，如胸腺增生或肿瘤。1936 年，Norris 通过大量尸检结果，分析得出了 MG 患者普遍存在胸腺增生的结论。
美国霍普金斯大学心脏外科手术先驱者 Alfred Blalock，曾成功地为一位 19 岁全身型重症肌无力女孩切除了胸腺瘤。术前 4 年，女孩症状经历了多次复发与缓解，病情渐渐加重，放射治疗后无明显好转。Blalock 选择为其在缓解期进行胸腺切除术，围手术期给予新斯的明治疗，肌无力症状消失，直至 21 年后仍未复发。此外，Blalock在 1944 年报道 20 例患者手术成功，其中仅 2 例患有胸腺瘤，而有 6 例没有胸腺瘤的患者行胸腺切除术后症状消失。这使胸腺切除术成为没有胸腺瘤的重症肌无力患者的希望，就此 Blalock 提出一个假设：胸腺一定是通过某种方式阻断了神经肌肉接头的信号传递。这一假设至今仍是胸腺切除治疗重症肌无力的基础。Blalock 所创立的标准的正中开胸手术模式，至今仍被广泛地用于前纵隔肿瘤的切除。为探寻胸腺病变与MG发病之间的相关性，美国罗切斯特的 Mayo 医院提供了大量重要的证据，并提出了胸腺可能是诱发 MG 异常免疫应答起始部位的观点。
1977 年，Jaretzki 等建议采取“完整的全胸腺切除治疗重症肌无力”，其手术原则是：应该切除所有胸腺组织，包括异位胸腺组织，才能达到彻底治疗重症肌无力的目的。1988 年，Jaretzki 和 Wolff 通过临床观察，依据完全切除胸腺组织是重症肌无力手术治疗的目的和完全切除比部分切除疗效更好两个原则，提倡行扩大性胸腺切除术：上界起于颈部达甲状腺后面及邻近迷走神经处纤维脂肪组织，下界达膈面，两侧达膈神经后，肺门区所有脂肪组织和纵隔胸膜。目前，胸腺切除术已成为治疗 MG 的重要手段，随着科技进步，胸腔镜及机器人辅助下胸腺切除术已成为治疗趋势。
作为一种常见的神经肌肉接头疾病，MG 的流行病学特点在世界各地均有调查研究。有学者报道 MG 在普通人群中年平均发病率为（8～20）/100 000 ［1］ ，另一项囊括 55 篇世界各地 MG 流行病学研究的系统回顾显示，MG 年平均发病率为 5.3/100 000 ［2］ ，同期另一项研究发现 MG 发病率为（0.3～3）/100 000，并逐年增长 ［3］ 。尽管受不同地域、人种等因素的影响，各地的发病率有所差异，但目前研究普遍显示 MG 的发病率呈上升趋势。在斯洛伐克，有学者估算 1977—1989 年和 2010—2015 年，MG 的发病率已从 0.36/100 000 增长到 1.74/100 000，患病率方面也具有相同趋势 ［4］ 。在中国台湾地区，2000 年MG的发病率为 8.4/100 000，而 2007 年已上升至 14/100 000 ［5］ 。
MG 的流行病学特点也与其他自身免疫性疾病特点有相似之处，即多青年起病，女性发病多于男性。多项调查显示女性在 20～40 岁、50～70 岁两个年龄段多发，而男性的发病高峰在 60～80 岁；平均发病年龄女性 28 岁、男性 42 岁 ［6-9］ 。然而在近半个世纪，随着社会人口年龄结构的改变，发病年龄在 50 岁以上的 MG 患者逐年增加，即晚发型 MG 越来越普遍。斯洛伐克的研究发现 50 岁以上的人群 MG 患病率明显增高，其中发病年龄为 70～79 岁的人数从 1977—1989 年的 0.34/100 000 人上升到 2010—2015 年的 7.10/100 000 人。发病年龄为 80～89 岁的人数在 1977—1989 年是 0/100 000 人，到 2010—2015 年则上升到 5.31/100 000 人 ［4］ 。智利的一项研究发现发病年龄大于 60 岁的患者占总样本的 19.5%，其中女性和男性之比为 0.97∶1 ［10］ 。另一项荷兰的研究通过观察 1985—1989 年 100 例 MG 患者，发现 33% 的患者在 50 岁以后发病 ［11］ 。
据了解，遗传因素与重症肌无力有着重要的关系，是引发重症肌无力最主要的内因。先天性重症肌无力，并非自身免疫引起的，而是由遗传异质性造成的，该型较罕见。近年来对许多自身免疫性疾病观察发现，它们不但和组织相容性抗原复合物基因有很大的关系，并且和非相容性抗原复合物基因如 T 细胞受体和免疫球蛋白及细胞因子、凋亡等基因有很大的关系。这也是主要的诱发重症肌无力的病因因素。
病毒感染可引起重症肌无力，其中呼吸道感染最为常见。MG 和丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、EB 病毒、巨细胞病毒（CMV）、人类 T 淋巴细胞白血病Ⅰ型病毒、西尼罗病毒密切相关。如 MG 患者血清乙酰胆碱受体（AChR）特异性抗体和单纯疱疹病毒有交叉反应，其Ⅰ型糖蛋白的抗原决定簇和宿主 AChR 结构十分相似；人们还发现了 EB 病毒的基因组和行胸腺切除术的 MG 患者胸腺组织中的基因组有共性；被CMV、人类 T 淋巴细胞白血病Ⅰ型病毒、西尼罗病毒感染后可出现 MG 症状。同时创伤也可使MG 患者症状加重、恶化，少数病例报道了心胸外科搭桥术后 MG 患者症状恶化，据推测其和手术直接损伤胸腺组织有关。
MG 的发病和自身抗体介导的突触后膜 AChR 的损害有关，主要因为抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）与 AChR 结合后，导致 AChR 的数量减少及功能异常。由于神经肌肉接头处突触后膜 AChR 被自身抗体破坏，导致神经肌肉信号传导发生障碍，致使骨骼肌的收缩减弱而导致肌无力。在细胞免疫和补体参与下突触后膜的 AChR 被大量破坏，不能产生足够的终板电位，导致突触后膜传递功能发生障碍而形成肌无力。
动物实验研究证实，给家兔注入利用电鳗放电器官得到的 AChR，可让家兔产生导致重症肌无力的实验性自身免疫动物模型，从血浆中检查到 AChR 抗体，可与突触的 AChR 结合。免疫荧光发现实验动物突触后膜上的 AChR 的数量大量减少。或者将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的证候和电生理改变。
药物可以诱发健康人出现 MG 症状，并使 MG 患者症状加重。比如神经肌肉阻滞剂及抗心律失常药，可影响神经肌肉接头传递功能，降低细胞膜兴奋性；中枢神经系统抑制剂，可引起或加重呼吸困难。医源性 MG 和 D-青霉胺的使用密切相关，并导致独特的免疫事件；肉毒毒素、磷酸氟达拉滨、碳酸锂治疗过程中均可诱发 MG 症状出现。众多药物可以导致 MG 症状加重，如箭毒及其相关药物，氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类药物，奎宁，奎尼丁，普鲁卡因，镁盐，钙通道阻滞剂，β受体阻滞剂，造影剂，等等。近年来，他汀类药物和 MG 的相关性报道逐渐增多，其可使 MG患者症状加重，但对大多数患者是安全的。不仅微生物、药物与 MG 的发病及病情衍化密切相关，在易感基因或非易感基因的基础上，不适应外界变化的自然环境、情志变化或波动、经济及社会地位等诸多因素均与 MG 发病及病情衍化相关。
临床发现，某些环境因素如环境污染会造成免疫力下降；过度疲劳、情绪激动、创伤、手术、月经来潮、妊娠、分娩、甲状腺功能亢进或放射性治疗特别容易诱发重症肌无力；此外长期营养不良是诱发重症肌无力另一个常见的原因。
近年来随着自身免疫性疾病研究的不断深入，重症肌无力的发病机制及其相应治疗取得了一定进展，在 MG 发病机制方面研究热点主要集中在免疫学及分子生物学方面。MG 拥有特殊的免疫学机制，主要表现在以下三个方面：① MG 患者中的肌肉无力是突触后膜功能性受体数量减少的结果，与乙酰胆碱受体（AChR）α亚单位直接作用的抗体能与 AChR 产生交叉联系，继而刺激正常吸收和降解过程，包含有AChR 的膜成分通过内吞作用被吸收及通过溶酶体酶而降解，AChR 的半衰期从 7 天减至 2 天，这一过程称为抗原调节作用，通过测定α亚单位的信使RNA（mRNA）的水平可以发现 AChR 合成代偿性升高。②补体介导的突触后膜的溶解，亦是导致神经肌肉功能缺损的重要机制。通过与 AChR 结合形成膜攻击复合体而使抗体触发了补体瀑布链，导致突触后膜的破坏，但是完整的肌肉纤维均没有任何溶解发生，因为巨大的合胞体（syncytium）对降解过程有抵制作用。③针对乙酰胆碱结合位点或离子通道的抗体也可以抑制 AChR 的功能。
MG 作为一种典型的体液免疫疾病，在其发病过程中，抗体反应依赖胸腺依赖性淋巴细胞（简称 T 细胞），T 辅助细胞及 CD4+ 细胞在主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类分子的协助下识别 AChR 表位，促进B细胞产生抗体 ［12］ 。在临床检查中，MG 患者血清中可检测出多种不同的抗体。也正是血清中特异性抗体滴度增高，构成 MG 免疫学的特点，也是自身免疫攻击的重要一环。认识不同抗体并了解其不同的免疫通路，可进一步揭示 MG 的病理机制，在临床上分析 MG 患者的抗体类型可以提供更为合理有效的治疗方案，同时也可以通过监测体内抗体水平的变化来评价治疗效果、判断预后。
T 细胞表面有多种标志性抗原。按照功能和表面标志可以分为辅助性 T 细胞（helper T cell，Th cell，简称 Th 细胞）、细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T cell，Tc cell，简称Tc细胞）、调节性 T 细胞（regulatory Tr cell，简称 Tr 细胞）。Th 细胞可通过增生扩散来激活其他类型的免疫细胞，调控或辅助其他淋巴细胞发挥功能。其可协助活化B细胞产生抗体，同时可协助杀伤性 T 细胞及巨噬细胞发挥免疫功能。CD4+ 是 Th细胞主要的表面标志，而 CD8+ 则是 Tc 细胞主要的表面标志，Tc 细胞可对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。此外，Tr 细胞负责调节机体免疫反应，对各种 T 细胞和B细胞皆具有一定的抑制作用，调节和控制免疫反应，维持免疫耐受性。
CD4+ 细胞也称为 Th 细胞，初始 CD4+T 细胞接受抗原刺激后先分化为 Th0 细胞，继而分化为 3 种 Th 细胞亚群，即 Th1 细胞、Th2 细胞和 Th3 细胞。有研究表明，MG 患者的 Th1 细胞和 Th2 细胞的免疫活性均有增强的表现，可能是通过细胞因子作用于 AChR 特异性B细胞激活体液免疫而引起的。Th3 细胞分泌的转化生长因子-β（TGF-β）则主要发挥抑制作用。
CD8+T 细胞也称为抑制性 T 细胞（Ts 细胞），主要通过分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素和淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞，以及通过 Fas/Fas L途径诱导靶细胞凋亡发挥细胞毒作用。Th 细胞与 Ts 细胞生理情况下处于动态平衡，如有失调则将导致病理性反应，故而 Th 细胞与 Ts 细胞对于免疫应答的调控和免疫自稳均具有重要意义。但 CD8+T 细胞参与 MG 发生的机制目前尚存在争议。
CD4+CD25+Tr 细胞的主要功能是通过抑制性调节 CD4+ 和 CD8+T 细胞的活化与增殖，以起到免疫负调节的作用。人类自身免疫性疾病一直以来被认为是CD4+CD25+Tr 细胞相对缺乏。有学者将含有 IL-2 和抗 IL-2 的 mAb 组成的免疫复合物注射至实验性自动免疫性重症肌无力（EAMG）模型中，发现 Tr 细胞在模型中稳定且有效地增长。增殖的 Tr 细胞可能通过抑制T细胞及B细胞对 AChR 的自体反应，并缓解肌肉无力的症状。而 Tr 细胞主要产生于正常胸腺，是一种功能成熟的T细胞亚群，具有抑制抗原特异性反应性T细胞免疫反应的功能，也与维持免疫自稳性有关。此外，有学者发现 Tr 细胞的比值下降，与 EAMG 的发病关系密切，因此，调节 Tr 细胞水平对MG 未来的治疗有着重要的意义。
B淋巴细胞（B-lymphocytes）起源于骨髓，是体液免疫的主导细胞。B淋巴细胞发育成熟后进入外周血淋巴细胞池（主要包括脾脏、淋巴结等）。外周B淋巴细胞通常处于静息状态，当遇到特异性抗原与相关细胞因子的刺激会被诱导成活化性B淋巴细胞，在抗原提呈细胞（APC）与 Th 细胞的协助下，进行一系列复杂的细胞信号传导，诱导B淋巴细胞转化成分泌特异性抗体的浆细胞及记忆性B淋巴细胞，最终发挥免疫作用。在临床观察中，MG 患者的胸腺发现大量B淋巴细胞聚集，并形成典型的生发中心，而在正常情况下，胸腺B淋巴细胞的数量只占 1％，故而 B 淋巴细胞的聚集被认为是 MG 发生发展的关键病变。在不明诱因的炎性反应下，补体系统被激活，B淋巴细胞被破坏，大量 AChR 和肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）等释放。在趋化因子的介导下，外周大量B淋巴细胞聚集到胸腺当中，形成生发中心，继而 Tr细胞调节功能异常，活化静息B淋巴细胞，各种 APC（如树突状细胞、巨噬细胞等）将 AChR 和MuSK-Ab 提呈给活化B淋巴细胞，诱导B淋巴细胞转化成分泌抗 AChR Ab 或 MuSK-Ab 的浆细胞，这些细胞进入血液循环后继而导致 MG。免疫抑制剂中环磷酰胺对B细胞有很强的抑制作用，利妥昔单抗通过多种机制清除体内B细胞，故两者均被推荐用于难治性 MG。
AChR-Ab 是 MG 患者最常见的抗体类型，据报道有 80% 的全身型 MG 患者可通过放射免疫沉淀法检出 AChR-Ab。很多证据表明 AChR 抗体是致病性的，它可破坏突触后膜结构，影响 NMJ 信号传导，导致 AChR 数量减少。通过对实验小鼠注射AChR 抗体可使小鼠出现肌无力症状，而通过胸导管引流或者血浆置换以减少抗体时可获得肌无力症状改善 ［13］ 。目前认为 AChR 抗体为免疫球蛋白G（IgG）抗体，可分为 IgG1 和 IgG3 两种亚型，其破坏 AChR 可通过三种机制解释：①激活补体使突触后膜皱褶溶解、终板形态学破坏，进一步导致 AChR 和相关蛋白（Rapsyn 和电压门控钠通道）的破坏。②相邻 AChR 的交联加速了其间的内部化和退化。③阻断 AChR 中乙酰胆碱（ACh）的结合位点 ［14］ 。
AChR-Ab 也与胸腺密切相关。大多数 MG 患者有胸腺异常，超过 50% 的患者伴有胸腺增生，10%～15% 的患者有胸腺肿瘤 ［15］ 。在 MG 患者增生的胸腺中，发现 T细胞、B 细胞和浆细胞，以及表达 AChR 的肌样细胞，而这些都是机体对 AChR 产生免疫应答的必需材料 ［16］ 。在培养的胸腺组织中又可发现其自发产生的抗 AChR 抗体，由此可推测作为一个建立免疫调节的主要场所，胸腺可发展抗 AChR 的相关免疫环节，诱使 MG 的发病 ［14］ 。在抗 AChR 抗体阳性的 MG 患者的血液中发现 AChR 特异性CD4+T 细胞存在，并且在他们的胸腺组织中含量特别丰富，由此支持胸腺是在MG 中发生 T 细胞致敏化的位点的观点。
肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）是位于突触后膜的跨膜蛋白，对于调节 AChR聚集簇形成和维持神经肌肉接头正常功能具有重要作用。抗 MuSK 是 IgG4 亚型，MuSK-Ab 结合到 MuSK 细胞外结构域的部分，抑制突触蛋白聚糖诱导的 AChR 的聚集，可能是 MuSK-Ab 的病理机制。但对于 MuSK-Ab 阳性患者其发病机制尚未完全明了，多数研究认为 MuSK-Ab 不激活补体，但在有的动物实验中又能观察到 MuSK Ab 蛋白激活了小鼠的补体系统 ［14］ 。将人体抗 MuSK 的 IgG4 提纯被动转移到实验小鼠中，可观察到突触后膜 ACh 敏感性的下降及突触前膜 ACh 释放的减少，从而证明MuSK-Ab 致病可能与影响神经肌肉接头的突触前膜和突触后膜有关，而与激活补体无关 ［17］ 。另外，有研究表明 MuSK-Ab 可以干扰 MuSK 与胶原蛋白Q 的结合，从而推测 MuSK-Ab 的靶点是 MuSK 和胶原蛋白的交联体 ［18］ 。因此 MuSK-Ab 可能通过不同的机制影响神经肌肉接头的信号传递。
据报道，有超过 50% 的 AChR-Ab 阴性的全身型 MG 患者可以检测到 MuSK-Ab ［19］ 。与 AChR-Ab 阳性的患者相比，MuSK-Ab 阳性的患者往往具有非典型的临床特征，如选择性面肌、延髓肌、颈部和呼吸性肌无力和明显的肌肉萎缩，他们的发病年龄较小，而且以女性居多 ［20］ 。亚洲人群的 MuSK-Ab 检出率较低。多数认为治疗上对这类患者用胆碱酯酶抑制剂效果不佳，且他们的胸腺组织多不受累 ［21］ ，胸腺切除效果亦不佳 ［22-23］ 。但目前对具有抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体的重症肌无力类型（MuSK-MG）的治疗存在争议，《重症肌无力管理国际共识（2016）》认为胆碱酯酶抑制剂治疗效果反应差，而对泼尼松和血浆置换治疗反应好，但对静脉注射丙种球蛋白反应不佳 ［24-25］ 。如果初始免疫治疗效果不好应尽早使用利妥昔单抗。《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2015）》认为这类患者用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差，目前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。进行胸腺手术可使部分患者从中获益 ［26］ 。目前认为 MuSK-Ab 滴度与病情及免疫治疗的效果相关，再经过大样本研究后有望通过监测 MuSK-Ab 以评估病情及治疗效果。
LRP4 是低密度脂蛋白受体（LRP-R）家族的一员，也是一种跨膜蛋白。LRP4 的首个 β 螺旋桨结构域与细胞外基质蛋白（agrin）结合后激活 MuSK 的磷酸化从而进一步导致 AChR 的聚集；同时LRP4 还是 Wnt 信号通路上的阻断剂，可调控骨骼肌的形成及肾脏发育，在 NMJ 功能的形成和维系中 LRP4 发挥着重要作用 ［27］ 。
抗 LRP4-Ab 属于 IgG1，也可激活补体，推测其参与 MG 发病可能的机制与AChR-Ab 致病的机制相似：由抗体激活补体致突触后膜损伤、促使 LRP4 内化降解和阻断 LRP4 和 agrin/MuSK 的结合 ［28］ 。在所有全身型 MG 患者中，大约有 10% 的患者是检测不出 AChR-Ab 或 MuSK-Ab 的，这部分患者可能可以检测出 LRP4-Ab。但由于种族、地域以及抗体检测方法的不同，LRP4 抗体阳性检出率在全球不同地区差别很大，范围在 3%～50%。有学者通过对 LRP4-Ab 阳性的 MG 患者进行研究发现，此病以女性患者居多，平均发病年龄为 50 岁，多数患者未发现胸腺瘤，而绝大部分患者重复神经刺激（RNS）低频衰减试验阳性，所有患者依酚氯铵试验阳性。绝大部分患者单用乙酰胆碱酯酶抑制剂或者合并小剂量糖皮质激素治疗有效，预后较 MuSK MG 患者好 ［29］ 。因此，LRP4-Ab 对于临床检测以辅助诊断、治疗的判断具有一定作用。
MG 患者血清还可以检测出一种针对人体横纹肌抗原的抗体，称为“横纹肌抗体”，主要有肌联蛋白抗体、兰尼碱受体抗体（RyR-Ab）及其他抗体。
（1）肌联蛋白抗体（Titin-Ab）：肌联蛋白（Titin）又称连接素，是横纹肌中除粗、细肌原纤维之外的第三种结构蛋白，相对分子质量为 3 000 000。由 27 000 个氨基酸组成。它是一种存在于脊椎动物骨骼肌的丝状蛋白，具有稳定肌纤维、控制肌节各成分组成并为肌节提供弹性的生理作用，因此 Titin 受损可影响肌肉的正常收缩。Titin 可分为 Z 线部分、I 带部分、A 带部分和 M 线部分，其中 I 带部分生理功能最重要，主要免疫原区位于 A/I 带的交界处 ［30］ 。Titin-Ab 是针对 Titin 中 A/I 带的交界处的主要免疫原区产生的抗体，是一种诊断伴有胸腺瘤 MG，尤其是上皮细胞型胸腺瘤较为敏感、特异、简便易行的实验室抗体参数。抗 Titin-Ab 是一种 IgG1 亚型，其致病机制可能与激活补体破坏骨骼肌正常结构相关。目前国内外研究表明 Titin-Ab 与MG 合并胸腺瘤患者的诊断有高度相关性，多篇文献报道 Titin-Ab 在 MG 合并胸腺瘤的患者中的检出率为 54%～95%，Titin-Ab 对 MG 并发胸腺瘤的敏感度为 88.9%，特异度为 89.3% ［31］ 。Titin-Ab 检测对于判断 MG 患者是否有合并胸腺瘤具有重要意义。
（2）兰尼碱受体抗体（RyR-Ab）：RyR 是一种跨膜钙通道蛋白，可在短时间内从内质网/肌质网释放大量的钙离子至细胞质，从而发挥一系列的生理功能，引起骨骼肌的收缩。RyR 抗体主要属于 IgG1 和 IgG3 亚型，通过激活补体导致 RyR 构象改变，抑制 Ca 2+ 释放 ［23］ 。也有观点认为胸腺瘤中增生的上皮细胞具有部分骨骼肌RyR 抗原或是与之有交叉反应的抗原表达，从而致敏 T 淋巴细胞与 B 淋巴细胞产生抗 RyR-Ab，干扰 RyR 和二氢吡啶受体（DHPR）的相互作用，抑制 RyR 通道开放和钙离子释放，影响骨骼肌正常有效收缩而致病 ［32］ 。与 Titin-Ab 相似，RyR 抗体也与胸腺病变有较高相关性。该类抗体阳性 MG 患者的临床表现较 Titin-Ab 阳性 MG 患者重，常常累及延髓、呼吸及颈项肌，也可伴发肌无力危象。多项研究发现 MG 合并胸腺瘤患者的 RyR 抗体阳性率为 50%～80%［33-34］，伴发胸腺瘤的 RyR-Ab 阳性 MG 患者预后不佳 ［34］ ，而联合检测 Titin-Ab 和 RyR-Ab 可协助鉴别 MG 患者是否合并胸腺瘤。此外，Titin-Ab 和 RyR-Ab 滴度与肌无力严重程度呈正相关，病情越严重的患者，Titin-Ab 和 RyR-Ab 吸光度值越高 ［35］ ，可见 Titin-Ab 和 RyR-Ab 水平均可作为评价 MG 严重程度的一个客观指标。
MG 与胸腺瘤之间具有相互关联性，文献报道约 20% 的 MG 患者伴有胸腺瘤，另有 70% MG 患者伴有胸腺增生［36-37］。尽管众多证据表明胸腺在 MG 发病过程中起重要作用，但到目前为止胸腺在 MG 发病中的作用尚不十分明确，有学者指出胸腺自身免疫耐受机制破坏是胸腺瘤患者发生包括 MG 在内的自身免疫性疾病的重要原因 ［38］ ，而且胸腺瘤相关性 MG 者不同于胸腺增生者具有增生胸腺内肌样细胞，因为这种内肌样细胞表达与神经肌肉接头 AChR 类似的抗原表位才导致了交叉免疫的发生。胸腺瘤没有髓质，没有 B 细胞和生发中心，增强 AChRα亚单位表达的肌样细胞、组织相容性复合体 Ⅱ（MHC Ⅱ）分子和自身免疫调节因子（AIRE）在胸腺瘤中都不存在［39-40］，所以胸腺瘤诱发 MG 具有另外的机制。目前有 3 种学说对胸腺瘤相关性MG 的发生机制从不同层面进行阐述，包括不成熟 T 细胞学说、肿瘤-基因学说及细胞免疫和体液免疫联合机制学说 ［41］ ，但都离不开免疫耐受缺失的特点。
由此可见，MG 目前研究较为明确地涉及体液免疫及细胞免疫的自身免疫性疾病，但其发病机制较为复杂。近年来随着自身免疫疾病研究的不断深入，重症肌无力的发病机制及其相应治疗取得了一定进展，在 MG 发病机制方面的研究热点主要集中在免疫学及分子生物学。免疫学方面包括各种抗原、抗体机制的研究，树突状细胞的抗原提呈作用及其介导的免疫耐受的研究，各种淋巴细胞在重症肌无力中的作用，细胞因子、补体作用机制等方面。分子生物学机制研究已经查明编码 AChR-Ab 各亚基的 cDNA 序列，也在一些重症肌无力患者胸腺组织中检测到一些骨骼肌成分的表达，但各抗体分子生物学作用的机制仍不明确，正在进一步研究中。随着各项实验技术的普及和更新，免疫学相关指标的检测将进入临床并用于辅助诊断 MG，尤其是对MG 的各种亚型的判断有重要意义，从而为 MG 提供更具有针对性的治疗方案及预后指导。
（陈卓群）
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