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2019年12月，新冠肺炎（COVID-19）疫情暴发。截至2021年3月，全球1亿多人感染了新型冠状病毒，累计死亡人数超过250万。疫情蔓延期间，虽然各国政府迅速做出反应，投入大量资金支持疫苗（vaccine）的研发，截至2021年1月，已经有部分疫苗投放市场，但更多疫苗仍处于试验阶段。
研发如此漫长的原因是疫苗要通过临床前试验和多次临床试验。然而，与目前的疫苗研发过程相比，人类第一种疫苗的诞生过程相对简单很多。
18世纪的欧洲，天花盛行。英国乡村医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）发现感染过牛痘的挤奶工人似乎不会得天花。牛痘是人畜共患类疾病，和天花很相似，也会出痘，但没有生命危险，对人的伤害更是微乎其微。詹纳猜想，感染牛痘或许可以预防天花。为了证实这一想法，詹纳说服自己家的园丁，于1796年5月14日让园丁家8岁的儿子感染牛痘。小男孩感染牛痘后开始发热，一个多月后康复。詹纳又将天花痘液滴到伤口上，小男孩没有出现天花病症。之后两年间，詹纳又做了23次人体试验，其中包括他自己11个月大的儿子，结果是一致的：感染牛痘后的孩子都没有感染天花。1978年，詹纳公布了自己的研究成果，以牛的拉丁语“vacca”为词根，造出vaccine（疫苗）一词。同年，天花疫苗正式问世。1979年，世界卫生组织正式宣布：天花在全世界范围被根除。詹纳被后世尊称为“免疫学之父”。
天花疫苗的问世及人类消灭天花这种烈性传染病，爱德华·詹纳的贡献毋庸置疑，然而，现代医学无法接受其疫苗开发测试的过程。目前，一款新研制的疫苗在做临床试验前，必须首先在小动物（小鼠、大鼠、豚鼠、兔子等）体内测试其毒性和诱导免疫反应的能力，即临床前研究。只有在小动物体内测试其安全有效后，才能申报人体临床试验。人体临床试验的开展必须符合伦理，采用随机、对照、盲法等方案，通过多次人体临床试验，验证疫苗安全、有效之后才能上市。
为什么现代疫苗研发有那么多的规定呢？从美国最大疫苗事件中可窥见部分原因。
1976年1月，美国新泽西州的一处陆军训练基地，很多士兵患上了呼吸系统疾病。当年2月，一名18岁的新兵死亡。美国疾病预防与控制中心从这名士兵身上检测出了新型猪流感病毒。该病毒与1918年在全世界造成至少2 500万人死亡的“西班牙流感”十分相似。为防止秋冬季节可能出现的毁灭性的第二波疫情，同年3月22日，美国公共卫生部门向时任总统福特建议，启动规模空前的疫苗项目。福特总统于1976年3月24日宣布，将为全体2亿多国民接种疫苗。新型流感疫苗接种项目于1976年10月1日启动。11月12日，明尼苏达州接种疫苗的人群中出现了格林-巴利综合征患者，其他州也接连报告相关病例，至12月中旬，数量已超过50例。格林-巴利综合征又称急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病或对称性多神经根炎，患者会出现麻痹、四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍。因此，福特总统宣布于12月16日暂停接种项目。尽管如此，在接种的两个半月的时间里，已有4 000多万人接种疫苗，接种人数创历史纪录。格林-巴利综合征发病者最终确认约530例，发病率为非接种疫苗者的11倍。
疫苗安全事故远非这一起。
1902年，印度鼠疫大流行，马考魏（Mulkowal）村庄中，107人接种鼠疫疫苗，因疫苗受到破伤风杆菌污染，导致19人死亡。
1928年，澳大利亚班达伯格市（Bundaberg）21名接种了白喉疫苗的儿童中，因疫苗被金黄色葡萄球菌污染，18名出现严重败血症，12名死亡。
1929年，德国吕贝克市（Lubeck）从巴斯德研究院引进卡介苗菌种，自己生产疫苗，并于次年2月24日开始实施婴儿接种。两个月内，共有256名新生儿接受口服卡介苗，因疫苗被致病性结核菌污染而致76名婴儿死亡。
1955年，美国5个州超过20万名儿童接种了脊髓灰质炎疫苗。因疫苗生产过程中灭活病毒不够彻底，最终导致4万名儿童染病，200名儿童出现麻痹症状，其中56人终生瘫痪，10人死亡。
20世纪50年代初，我国按照苏联疫苗生产方法制备的乙脑疫苗受到污染，在华北地区推广使用时，数十例接种者出现严重不良反应，导致终身残疾或死亡。
疫苗的注射群体是健康人，且以少年儿童、婴幼儿为主，其安全性直接关系到每个家庭的幸福。因此，社会对疫苗的关注度、敏感度极高，产品风险容忍度极低。一次次的疫苗安全事件，一次次牵动着民众的神经，迫使各国政府对疫苗行业制定近乎严苛的法规和标准，严格控制疫苗的生产、运输、保存和使用的各个环节，以确保其安全。
同样是出于安全考虑，疫苗的人体临床试验被分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（图1-8）。
●图1-8 疫苗的人体临床试验过程
Ⅰ期临床试验主要是检验疫苗的安全性，并看其是否能激发人体的免疫应答。一般情况下，将受试者分成不同的组，每组20～30人，分别给予高、中、低剂量的疫苗，观察是否出现不良反应，评估不同剂量疫苗的安全性和免疫反应。
当Ⅰ期临床试验确认疫苗的安全性后，就会进入Ⅱ期临床试验。这一阶段主要是对疫苗的有效性进行评价，同时更深入地观察其安全性。Ⅱ期临床试验受试者要超过100人。
在Ⅱ期临床试验确定了疫苗的有效性之后，进入Ⅲ期临床试验，进一步验证疫苗的作用和安全性。这个阶段是疫苗上市前最重要的阶段，受试者人数要超过300人，接种疫苗后观察时间通常要1年以上。如果加大样本量，试验时间可以缩短。所以，新型冠状病毒疫苗的Ⅲ期临床试验大都招募上万名受试者，以期在6个月内完成Ⅲ期临床试验。
通过Ⅲ期临床试验确定了安全性和有效性之后，疫苗才可上市使用。Ⅳ期临床试验在这个时期开展，考察在广泛使用条件下的疫苗的效果和严重及罕见不良反应，评价疫苗在普通或特殊人群中使用的实际效果。
就类型来说，目前走在研究前列的新型冠状病毒疫苗包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗、重组病毒载体疫苗等。这些疫苗的制备工艺有何不同，各自有何特点呢？
灭活疫苗是先培养病毒或细菌，再用物理或化学的方法将病毒或细菌杀死后制备而成。常用的灭活疫苗包括流感疫苗、狂犬病疫苗、第一代乙型肝炎疫苗。灭活疫苗技术易于实现，倾向于诱导产生抗体反应，因此成为我国科学家开发新型冠状病毒疫苗的首选形式。目前，我国有4种新型冠状病毒灭活疫苗获批进入临床试验，部分疫苗已经获得部分国家批准使用。
重组蛋白疫苗由细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞生产的某种病原体的蛋白，经纯化后制备而成。常用的重组蛋白疫苗包括目前广泛使用的乙肝疫苗。亚单位疫苗是病原体的一部分组分，不包含完整的病原体，被认为是最安全的疫苗。目前，中国科学院微生物研究所研发的新型冠状病毒重组蛋白疫苗已经完成临床前测试。
核酸疫苗也称基因疫苗，包括DNA疫苗和mRNA疫苗，其原理是将某种病原体的DNA或者mRNA片段导入人体表达蛋白，诱导人体产生对该蛋白的免疫效应。核酸疫苗的开发操作简便、生产成本低，开发与生产周期短，可以快速响应疫情需要进入评价阶段。中国军事科学院研发的新型冠状病毒mRNA疫苗，在非人灵长类动物模型中能够激发免疫反应，诱导产生中和抗体，于2020年6月19日获批进入临床试验 ［4］ 。2020年底，德国生物新技术公司（BioNTech）和美国莫德纳公司（Moderna）开发的两款新型冠状病毒疫苗已经在欧美各国正式获批上市。
重组病毒载体疫苗是以病毒作为载体，将病原体基因重组到病毒基因组中，使用能表达病原体基因的重组病毒制成的疫苗。我国军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队联合康希诺生物股份公司，利用腺病毒作为载体，在疫情暴发的早期，迅速开展重组病毒载体疫苗的研究，于2020年3月16日开展Ⅰ期临床试验。2020年4月12日，该疫苗进入了Ⅱ期临床试验，是全球最早一款进入人体Ⅱ期临床试验的新型冠状病毒疫苗 ［5］ 。
总之，无论何种类型的疫苗，首先都需要进行动物体内的毒性和免疫原性研究及漫长的人体临床试验，在确保安全、有效之后才能被广泛使用。在新冠肺炎疫情暴发的背景下，各国政府和机构均加大对各类新型冠状病毒疫苗研发的支持和资助，以尽快推动疫苗投入使用。
张政
南方科技大学第二附属医院（深圳市第三人民医院）研究所所长。研究员，医学博士，博士生导师。国家杰出青年基金获得者，国家百千万人才工程有突出贡献中青年专家，国家重点研发计划课题负责人；中国研究型医院学会肝病学分会副主任委员。主要研究方向：病原感染免疫致病机制和免疫治疗策略。先后获国家科技进步二等奖、中华医学科技奖等。以第一或通讯作者（含共同）在 Nature 、 Cell 、 Nature Medicine 、 The Journal of the American Medical Association 、 Science Advance 、 The Journal of Clinical Investigation 、 Gastroenterology 、 Hepatology 、 Journal of Hepatology 、 Blood 发表SCI论文50多篇，H（高引用次数）指数35。