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阿尔茨海默病的发病机制迄今尚不明确，可能为多因素参与，多种途径所致的慢性的、复杂的病理过程。目前相关学说主要有基因突变学说、β淀粉样蛋白（Aβ）级联学说、Tau蛋白学说、胆碱能损伤学说、氧化应激和自由基损伤学说、线粒体损伤学说、钙代谢平衡失调学说、雌激素缺乏学说等。
阿尔茨海默病根据发病原因可分为家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer’s disease，FAD）和散发性阿尔茨海默病（sporadic Alzheimer’s disease，SAD），家族性阿尔茨海默病占10%以下，散发性阿尔茨海默病占90%以上。目前研究发现，与家族性阿尔茨海默病相关的基因突变主要有淀粉样蛋白前体（APP）基因，早老素1（PSEN1）基因和早老素2（PSEN2）基因，这些基因突变与阿尔茨海默病的发生密切相关。此外，位于19号染色体的载脂蛋白E（APOE）基因与散发性阿尔茨海默病关系密切，APOE ε4携带者是散发性阿尔茨海默病的高危人群。根据全基因组关联分析，目前有20多种基因与散发性阿尔茨海默病存在关联。由此可见，基因突变在阿尔茨海默病的发生发展过程中扮演着重要的角色。
目前关于阿尔茨海默病发病机制最流行的学说是β淀粉样蛋白级联学说，该学说认为β淀粉样蛋白在脑内的沉积在阿尔茨海默病的发病过程中起着至关重要的起始及枢纽作用。在正常生理条件下，Aβ的生成与清除处于一个动态平衡的过程。但在病理情况下，Aβ生成增多或清除减少，导致平衡被打破，Aβ过度沉积在脑内，从而引起了一系列的病理过程，如氧化应激、神经原纤维缠结、线粒体功能障碍等。这些病理过程反过来又可以使Aβ增多，如此便形成了级联式的放大效应。
神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的另一个主要病理改变，它是由神经原纤维异常聚集而形成的，其主要成分是高度磷酸化的Tau蛋白。正常情况下，Tau蛋白与微管蛋白相互作用从而起到稳定微管的作用。目前普遍认为，当Tau蛋白发生高度磷酸化时，其从微管中解离出来，失去对微管的稳定作用，使物质运输受损，神经纤维退化，从而引起阿尔茨海默病。形象而言，Tau蛋白就好比铁轨下重要的枕木，当其功能异常失去对铁轨的支撑作用时，整个物质运输系统就会陷入瘫痪。
乙酰胆碱与人的记忆及认知密切相关，胆碱能损伤学说认为，阿尔茨海默病患者脑内的胆碱能神经元严重缺失，中枢胆碱能神经递质不足，从而导致记忆减退、定向力障碍、行为和个性改变等。阿尔茨海默病患者使用多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂药物后认知得到改善，这也印证了该学说。
氧化应激指自由基相对抗氧化防御机制过剩的一种状态，表现为自由基产物增多或抗氧化能力减退。自由基具有化学活性强、连锁反应的特点，可以通过内源途径或外源途径产生。若自由基产生过多或体内清除能力减弱，就会对机体造成伤害。由于大脑富含脂质，且具有高耗氧率的特点，却又缺乏高效氧化防御机制，因此对氧化损伤较为敏感。目前证实，随着年龄的增加，大脑的氧化程度也随之加剧。自由基损伤脂质、蛋白、核酸和糖类，造成脂质过氧化、蛋白氧化、核酸氧化和糖化氧化，进而导致神经细胞老化、死亡。
大量研究发现，阿尔茨海默病患者脑内线粒体结构及功能发生异常。众所周知，机体能量供应主要来源于线粒体，当线粒体中与能量产生相关的酶或功能发生异常时，可导致体内、尤其是脑内能量供应不足，从而引起神经元损伤。此外，有研究表明，当线粒体的运输发生障碍时，能量无法从神经元的胞体运送到突触，从而导致突触可塑性发生异常，而突触可塑性与学习、记忆等密切相关。
近年来，钙代谢平衡失调与脑老化和阿尔茨海默病的关系已引起广泛的关注。研究发现，钙营养缺乏或吸收障碍可导致阿尔茨海默病。细胞内钙减少会影响细胞的正常代谢，导致淀粉前体蛋白异常裂解和神经原纤维缠结形成。细胞内钙减少还会影响细胞的通透性、细胞间的相互作用，以致干扰细胞的生长发育。此时，细胞内钙减少可使血清脂质过氧化升高，自由基生成增加，使神经细胞发生变性，促进阿尔茨海默病的发生、发展。
雌激素缺乏可能在阿尔茨海默病的发病中起到一定作用。雌激素可直接促进脑内损伤神经细胞的修复，并能通过促进星形胶质细胞发育进而支持神经元功能。另外，雌激素有促进乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等神经递质合成的作用。同时，雌激素还可通过改善脑部供血、直接营养神经、抑制APOE基因而促使淀粉样蛋白清除等途径发挥作用。
除上述机制外，诸如代谢紊乱（蛋白、脂质、糖代谢）、免疫失调、神经炎症等因素也在阿尔茨海默病的发病环节中发挥作用。