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在PD的发病因素中，遗传基因已成为国内外PD学者们研究的热点，其帮助人们打开了诊疗PD的新思路。临床上，PD患者以散发性为主，其中10%～15%的患者有家族史，而目前已发现的PD致病基因，多数在家族性帕金森病（familial Parkinson’s disease，FPD）中首先被检测出来，随之才相继展开其与散发性帕金森病（idiopathic Parkinson’s disease，IPD）间的关联性研究。不同的致病基因通过不同的方式与途径，作用于不同国家和地域的不同人群，从而导致PD患者多样化的临床表现和预后。经过众多学者的不懈研究，到目前为止，已通过多种方法识别至少18个染色体位点（PARK1-18），包括全基因组关联研究、经典的连锁分析、外显子组测序等。因PD相关致病基因大都出自 PARK 家族，故以下按照已明确蛋白的 PARK 基因、未知蛋白的 PARK 基因及其他基因的顺序对相关基因做一简述。
β淀粉样蛋白级联学说认为Aβ在脑内沉积可引发一系列的病理过程，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联放大反应。
Aβ是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经 β -分泌酶和 γ -分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1-40、Aβ1-42和Aβ1-43三种类型，Aβ42/43为β-片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下，Aβ90%为Aβ40，只有少量Aβ42/43。由于遗传等因素的作用（如 APP 基因、早老素-1基因、早老素-2基因突变等），患者脑内Aβ42/Aβ40比例失衡，Aβ42/43增多。增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心，可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；可损害线粒体引起能量代谢障碍，氧自由基生成过多，导致氧化应激损害；可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡；可通过激活蛋白激酶，促进Tau蛋白异常磷酸化；Aβ还可以损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元减少，递质异常，引发临床认知和行为症状。
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内的Tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝，形成神经元纤维缠结的主要成分，产生神经毒性。另外，由于正常的Tau蛋白减少，导致微管溃变，使轴浆运输中止或紊乱，导致轴突变性，神经元死亡。
神经递质学说认为AD患者脑内存在多种神经递质的异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等，但以胆碱能系统障碍最严重，而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核，投射到海马和大脑皮质。研究证实，AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失，乙酰胆碱转移酶减少，乙酰胆碱的合成和释放显著降低，其降低程度与认知测验相关。
氧化应激是指机体内氧自由基的产生与清除失去平衡，外源性氧化剂的过量摄入导致活性氧在体内堆积使细胞具有毒性。过量的自由基进攻多不饱和脂肪酸可引起脂质过氧化，导致生物膜结构和功能的改变；损伤蛋白质的巯基和氨基使蛋白质变性、交联，使酶的活性丧失；损伤脱氧核糖核酸（DNA）可导致细胞突变。种种有害后果与肿瘤、炎症、衰老、神经退行性疾病等的发生有密切关系。
近几年的研究证明氧化应激产生的过量自由基不但直接攻击生物大分子发挥损伤作用，而且自由基可以作为信号分子启动一系列病理生理过程。外界刺激在信号传递过程中产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS又可以刺激信号通路，参与细胞信号转导过程。在细胞凋亡、信号转导的过程中，ROS既可以作为外界诱因，又可作为其他诱因在体内激发凋亡的一种中间产物，其机制可发生在凋亡过程的各环节，包括直接诱导凋亡或影响与凋亡有关的细胞内信号转导和基因表达。氧化还原调节可以发生在从受体到细胞信号通路的多水平环节，ROS可通过细胞膜靶标将刺激信号由细胞膜传至细胞内，作用于细胞内靶标激发信号级联反应，诱导细胞凋亡。氧化应激是神经元变性至死亡这一进程中的早期事件。
由于解剖和生理等因素，正常大脑组织富含不饱和脂肪酸，因为代谢需要又必须承受与自身重量不相称的高比例氧耗，所以大脑是对自由基损伤的易感器官。中脑黑质因为以下原因对自由基损害更敏感：①自身保护机制相对薄弱，黑质致密部谷胱甘肽（glutathione，GSH）和抗氧化酶的含量较其他脑区少。②多巴胺（dopamine，DA）能神经元中的神经黑色素对Fe 3 ＋ 的高亲和力使黑质中聚集了高浓度的 Fe 3 ＋ ，并可随时转为活化的 Fe 2 ＋ ，Fe 2 ＋ 可与过氧化氢（H 2 O 2 ）发生Fenton（芬顿）反应生成攻击性更强的（·OH）自由基。③黑质致密部小胶质细胞的比例较其他脑区高，异常活化的小胶质细胞是活性氧自由基和毒性细胞因子的重要来源。④在DA氧化代谢的过程中即可产生一定量的自由基，外界毒素也可通过阻断线粒体呼吸链的电子传递而产生大量自由基。而且DA能神经元数量的减少可导致残余的DA能神经元的代谢活动增强，H 2 O 2 生成增多，进而导致毒性（·OH）自由基的聚积，细胞处于严重的氧化应激状态。因此推测PD的发生正是由于自由基的产生与清除之间正常的平衡受到了严重破坏，最终导致DA能神经元的死亡。
大量关于PD患者尸体解剖组织的研究寻找到了氧化应激的指标。脑组织富含磷脂和不饱和脂肪酸，二者均易受到氧化应激的损伤，PD患者黑质多不饱和脂肪酸的浓度降低，而丙二醛（脂质过氧化指标）增高。氧化应激对蛋白损伤的指标水平，如可溶性蛋白的羰基化修饰在PD患者的尸体标本中亦明显增高。活性氮的重要指标硝基酪氨酸，在MPTP小鼠模型脑内损伤区增高，PD患者脑内触核蛋白Parkin蛋白硝基化与亚硝基化亦有报道。PD的动物模型及患者脑组织中存在氧化损伤，表明氧化应激参与了PD的发病。
氧化应激是受到关注最多的一种PD发病机制。尸检结果表明PD患者黑质致密部存在严重的氧化应激，如游离态铁离子增多，GSH含量下降，线粒体复合体Ⅰ功能受损及大量被氧化损伤的脂质、蛋白质和DNA等；MPTP或6-羟基多巴（6-OHDA）等神经毒素也可在体内产生自由基，破坏纹状体DA能神经元，使人类及实验动物出现帕金森综合征表现，这些都提示氧化应激可能与PD的发生和进展密切相关。自由基是引起氧化应激的基础，目前认为，PD患者脑内神经黑色素、铁、DA代谢和线粒体功能异常及代谢酶的缺乏是产生自由基的主要原因。PD患者黑质DA神经元的变性是一个持续渐进且主动的自我延续过程，而持续的炎性反应促进了这一过程。炎性细胞因子可能主要通过氧化应激损害促进了DA能神经元的变性和死亡。在一些早期发病的家族性PD患者第4号染色体中发现两个单独的α-Synuclein基因错义突变后，α-Synuclein蛋白在PD发病机制中的作用受到广泛关注。有实验表明，过度表达的野生型或突变的α-Synuclein本身对细胞并没有任何毒性作用，但是突变的α-Synuclein过度表达增加了神经细胞对氧化应激的易感性。更重要的是，至今在PD患者的黑质致密部仍未发现存在突变的基因或者外源性毒物可以抑制线粒体功能，因此还不能肯定氧化应激的起因及其和线粒体功能障碍之间的时程关系。另外，现在仍未确定PD患者黑质致密部起关键作用的自由基类别，早期人们认为是活性氧（ROS），因为DA代谢产生H 2 O 2 和（·OH）自由基，而且1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP ＋ ）也通过抑制线粒体功能和干扰DA在胞内的贮存而产生大量氧离子（O 2 -）。不过这一设想还没有得到直接证据的支持，而且MPP ＋ 的神经毒性作用与O 2 -之间也没有很好的相关性。大量的实验都认为活性氮（RNS）在DA能神经元退变机制中扮演了重要角色。PD患者黑质LB中含有3-硝基酪氨酸和硝基化的α-Synuclein，表明过亚硝酸盐可能参与DA能神经元的损伤过程。PD患者黑质内诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的免疫活性增强，这可能是小胶质细胞中iNOS表达上调的结果，过多的一氧化氮（nitric oxide，NO）扩散到DA能神经元，可以与酶的巯基部位发生亚硝化反应，抑制线粒体复合体Ⅰ、Ⅳ生成。
NO还可能通过结合铁蛋白而增加游离态铁离子的浓度；NO还能选择性地抑制GSH还原酶，引起GSH含量下降。MPTP的损伤机制中也有NO参与，使用NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）抑制剂可以保护小鼠和猴免受MPTP的损伤。目前还不能确定哪一类自由基的作用更重要，ROS和NOS可能是同时发挥作用的，NO和O 2 -反应形成过亚硝酸盐，继而又分解生成-OH，这些都是氧化应激过程中发挥损伤作用的重要因素。
过量的自由基如果超出DA能神经元的清除能力，就会导致细胞结构的严重破坏。受氧化损伤的细胞不仅丧失了生理功能，还可能继续发挥毒性作用：羰基化的蛋白质不易被泛素-蛋白酶体系统（UPS）识别和降解而积聚，从而破坏细胞内环境；DNA损伤可能会造成重要分子的错误编码。可见，氧化应激是造成DA能神经元退变的一个重要机制。氧化应激被认为是PD患者黑质神经元死亡的主要因素。DA在氧和水的存在下，受单胺氧化酶作用生成H 2 O 2 、醛和氨。H 2 O 2 可导致毒性自由基增加，于是诱发氧化应激反应。自由基对神经元的损害主要表现在如下几个方面：细胞膜发生脂质过氧化反应，膜磷脂被破坏降解；细胞膜对钠、钙及大分子物质通透性增加，神经元发生细胞毒性水肿；线粒体破坏，功能丧失。尽管多项研究支持氧化应激参与了DA能神经元变性和死亡过程的启动、发生及发展，但在尸检中所见的多是疾病末期的状态，所以，PD患者黑质DA能神经元进行性死亡的机制非常复杂，氧化应激、线粒体功能障碍、异常免疫炎症反应、蛋白质水解应激和兴奋性毒性等机制相互关联，组成复杂的有害网络，在多因素的触发下启动，可能不依赖于病因而导致DA能神经元的进行性退变。
衰老因素的PD致病性越来越受到重视，它与环境毒素、遗传因素等共同作用，导致氧化应激、免疫炎症等改变，加速PD的发生和发展。而PD线粒体的生物学改变及其功能障碍也是目前被关注的热点。一方面，线粒体产生ATP，供给DA能神经元所需能量，保证DA的足量释放；另一方面，线粒体内存在部分α-突触核蛋白，可以选择性地与线粒体膜相互作用。线粒体结构功能异常时，α-突触核蛋白过表达，导致神经递质和纹状体DA释放减少。研究结果显示，在MPTP作用于老龄SAMP8小鼠所致的亚急性PD模型中，其运动功能和黑质DA含量比正常老龄小鼠显著降低，线粒体复合物Ⅰ活性和线粒体膜电位显著下降。
线粒体功能是细胞能量产生的重要场所。毒性物质可以通过抑制线粒体复合物Ⅰ来影响线粒体呼吸链导致ATP产生减少，最终导致细胞因能量耗竭而死亡。
线粒体代谢异常的直接证据来源于患者的尸检组织与离体的细胞培养。其中尸检的一个重要发现表明，在PD患者的黑质和前脑皮质中线粒体氧化呼吸链复合物Ⅰ（电子传递链的重要组成部分）功能下降，应用先进的免疫捕获技术能证明氧化应激的增加和呼吸链复合物Ⅰ电子转移率的下降。此外，磁共振波谱（MRS）研究检测到PD患者颞顶叶区及枕叶高能磷酸水平下降，并导致线粒体相关的代谢异常，从而引起无氧代谢。线粒体功能障碍导致氧化应激加重，氧化损伤脂质、蛋白、DNA，同时降低了重要的抗氧化物质，在尸解PD患者脑组织时可以发现谷胱甘肽下降。环境和遗传因素导致的线粒体功能障碍，能引起ROS的过度生产并启动了PD患者DA神经元细胞的凋亡。过氧化物产生并导致损伤部位远端的任何电子传递链抑制而促进了线粒体自由基的产生。能够诱导PD神经病理的神经毒素，如 MPP ＋ ，鱼藤酮刺激了电子传递链复合物Ⅰ的过氧化物的生成，并刺激了邻近线粒体基质氧化还原部位自由基的产生。
PD患者的病理改变以黑质多巴胺神经元变性死亡为主。虽然与PD相关的因素和机制有很多，其中多数研究者认为PD是在氧化应激和细胞凋亡等机制的共同参与下，遗传和环境因素共同作用的结果；多巴胺神经元死亡的研究表明，细胞凋亡在PD的发病过程中起着重要的作用，而进一步研究发现，其细胞凋亡机制又与细胞内Ca 2 ＋ 密切相关。细胞Ca 2 ＋ 依赖Ca 2 ＋ 跨细胞膜转运和细胞内钙库等维持稳态平衡，当细胞质Ca 2 ＋ 与细胞内钙库和细胞外Ca 2 ＋ 之间存在相对浓度差时，便可激活与Ca 2 ＋ 高度亲和的酶，从而发挥细胞第二信使的作用。但当细胞内Ca 2 ＋ 浓度过高时，则会引起钙稳态失调，进而引起细胞死亡并产生神经毒性作用。除此以外，国内外已有实验表明，钙通道阻断剂的使用可以对PD神经元产生神经保护作用。
越来越多的研究表明，内分泌的改变可能与帕金森病及其认知功能障碍的发病相关。肽类激素神经降压素在下丘脑-垂体-甲状腺轴中起重要作用，肽类激素神经降压素可能辅助促甲状腺激素的释放，肽类激素神经降压素可通过抑制多巴胺D2受体来增加多巴胺的释放，这表明促甲状腺激素与脑内多巴胺代谢是相互作用的。近年来，有关下丘脑-垂体-肾上腺轴活性的改变对中枢神经影响的研究越来越多，海马内比其他脑区聚集了更高浓度的肾上腺糖皮质激素受体，因此，肾上腺糖皮质激素持续释放，或长期接受糖皮质激素处理，能导致海马容量减少，树突萎缩，顶突触结构改变，大量椎体细胞变薄和脱落，从而损害海马神经可塑性，导致认知功能受损。已有研究显示，帕金森病患者中存在下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活。胰岛素在中枢神经系统中的功能越来越受到人们的广泛关注，有研究发现，胰岛素抵抗导致系统功能障碍可能先于多巴胺能神经元死亡，胰岛素抵抗损害黑质多巴胺功能。因此，早期发现多巴胺能神经元死亡的原因，对早期预防帕金森病及帕金森病伴认知功能障碍有重要的临床意义。
甲状腺功能异常的临床表现如焦虑、抑郁、淡漠、反应迟钝等，这与帕金森病的非运动症状有相似之处，当帕金森病患者合并甲状腺功能异常时，帕金森病的症状可能被甲状腺功能异常的临床表现掩盖，从而造成帕金森病的漏诊。关于甲状腺功能异常与帕金森病相关性的研究结论不一致。Umehara等人的研究表明，甲状腺激素水平，尤其是游离三碘甲状腺原氨酸水平与原发性帕金森病患者的运动症状密切相关，但甲状腺激素水平低下在帕金森病运动症状及非运动症状中的作用需要进一步研究。Aziz等人的研究表明，帕金森病患者的游离甲状腺激素水平显著高于年龄、性别及体重指数相匹配的健康对照组。Munhoz等人对95例帕金森病患者和102例年龄相匹配的健康对照组进行研究发现，帕金森病患者的甲状腺功能减退患病率及亚临床甲状腺功能减退患病率与健康对照组相比，差异均无统计学意义。Tandeter等人的研究发现，帕金森病患者的甲状腺功能减退患病率与健康对照组相比，差异无统计学意义，但帕金森病组亚临床甲状腺功能减退的患病率高于健康对照组。学界关于甲状腺功能异常与帕金森病伴认知功能障碍的关联存在争议，Choi等人对46例甲状腺功能正常的早期帕金森病伴轻度认知功能障碍的患者及38例甲状腺功能正常的早期帕金森病不伴认知功能障碍的患者进行研究发现，血清游离甲状腺素的水平与简易精神状态量表总分、执行力、注意力及视空间评分呈负相关，血清促甲状腺激素和总甲状腺激素与认知功能水平不相关。关于亚临床甲状腺功能减退对帕金森病患者认知功能障碍的影响的研究较少，伴亚临床甲状腺功能减退的帕金森病患者认知功能优于甲状腺功能正常的帕金森病患者，亚临床甲状腺功能减退对帕金森病痴呆患者可能有一定影响。在一个以大量人口为基础的队列研究中，对年龄在70～89岁的老年人进行神经心理学测试，评估其记忆力、注意力、执行功能、视空间及语言功能，研究结果表明，老年人的甲状腺功能减退与轻度认知功能障碍不相关。临床上对甲状腺功能异常的筛查追踪和及时治疗可能对帕金森病患者认知功能的改善有价值。
帕金森病的非运动症状（如睡眠障碍、疲劳及血压波动）与血皮质醇浓度下降所表现的症状相似。Skogar等人的研究表明，帕金森病患者的晨唾液皮质醇浓度与日总唾液皮质醇浓度高于年龄与性别相匹配的健康对照组。Hartman等人的研究表明，与健康对照组相比，帕金森病患者有较高的昼夜皮质醇分泌节律。帕金森病患者的皮质醇浓度与年龄、性别、体重指数、帕金森病的严重程度及左旋多巴的使用剂量无显著相关性，帕金森病本身可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常相关。近年来，肾上腺皮质醇水平与认知功能的相关性受到广泛关注，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调，导致海马萎缩，引起认知功能障碍。海马体积的改变与皮质醇水平升高密切相关，但关于皮质醇水平与帕金森病认知功能障碍关系的研究较少，需要进一步研究来探讨皮质醇水平与帕金森病认知功能障碍的关系。
临床研究表明帕金森病与糖尿病之间关系密切，一项前瞻性的研究发现糖尿病患者（无帕金森病家族史）患帕金森病的风险高于非糖尿病患者。相反，有研究则提出帕金森病与糖尿病之间不存在相关性，甚至认为糖尿病会降低帕金森病的患病风险。国内胡重灵等人对290例帕金森病患者和正常对照组进行研究发现，帕金森病组高血糖的比例高于正常对照组，空腹血糖水平和餐后2小时血糖水平均高于正常对照组。Cereda等人的研究发现，与帕金森病不伴糖尿病患者相比，帕金森病伴糖尿病患者的统一帕金森病评定量表中的运动部分评分、日常生活能力评分和Hoehn-Yahr分级明显升高；帕金森病伴糖尿病患者的左旋多巴使用剂量更高。Bosco等人对57例帕金森病认知功能正常患者和53例帕金森病痴呆患者进行研究发现，62%的帕金森病痴呆患者合并胰岛素抵抗，帕金森病伴痴呆的胰岛素抵抗发生率是帕金森病不伴痴呆的两倍多。但有研究发现，帕金森病认知功能障碍和病情程度可能与血糖水平无明显关系。也有研究发现，导致帕金森病患者认知功能障碍进展的危险因素包括空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数，帕金森病认知功能障碍与胰岛素抵抗之间有密切的关系。降低帕金森病患者的胰岛素抵抗指数可能有助于降低其痴呆的发生风险。胰岛素抵抗对帕金森病患者认知功能的影响需要长期随访观察，进一步探讨胰岛素抵抗与帕金森病认知功能障碍的关系，在临床上结合胰岛素抵抗情况早期给予诊治，可有效预防帕金森病认知功能障碍加重，对帕金森病痴呆患者的预后有重要意义。
脑是雌激素作用的重要靶器官，脑内存在雌激素的特异性受体，可对雌激素产生反应，雌激素可通过多种途径调节脑的功能。帕金森病与雌激素之间存在一定的联系，流行病学调查发现，帕金森病的发病率男性高于女性，动物实验和临床试验的结果也提示，雌激素对帕金森病有保护作用，雌激素对维持多巴胺系统功能有重要作用。
综上所述，帕金森病患者及帕金森病痴呆患者中可能存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能低下，亚临床甲状腺功能减退对帕金森病患者认知功能可能有一定影响；下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，帕金森病患者血皮质醇水平可能增高；帕金森病认知功能障碍与胰岛素抵抗之间有密切关系；雌激素对帕金森病有保护作用。由于神经内分泌的变化与帕金森病及帕金森病痴呆发生风险的关系还存在争议，对其用于临床诊断及其机制有待进一步研究。