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胰岛素相对或绝对不足，造成糖代谢的障碍，血糖持续升高，逐渐发生糖尿病慢性并发症。高血糖在糖尿病慢性并发症的发生和发展中起重要作用，但并非唯一因素，许多糖尿病患者尽管患病多年，仍无严重并发症，即存在显著的个体并发症易感性差异。且糖尿病慢性并发症临床表现复杂、多样，不同类型之间差别较大，而发生并发症以后，单纯地控制血糖，并不能完全阻止病变的继续。因此，糖尿病慢性并发症的病因和发病机制相当复杂。目前的研究获得了一些重要线索，并提出许多假说，但离彻底揭示其发病机制，仍有较大差距。目前较重要的假说是Brownlee等于2004年提出的糖尿病慢性并发症的统一机制学说——氧化应激学说，该学说认为经典的AGE途径、多元醇途径、蛋白激酶C途径和己糖胺途径都与氧化应激反应产生过多氧自由基相关。但经典途径及微循环障碍、血液流变学变化、血小板功能与结构异常等仍在糖尿病慢性并发症的发生和发展过程中起一定的作用。
许多研究证明，长期高血糖是发生糖尿病慢性并发症的关键因素，然而又很难解释高血糖诱发糖尿病慢性并发症以后，即便将血糖控制到正常水平，并发症仍继续存在和发展，即高血糖记忆。提示高血糖能诱发生存期长的分子产生延期的甚至是不可逆的改变，这些改变可持续存在，在高血糖得到控制后仍继续发生病理变化。机体内的过高血糖与蛋白质之间的非酶性糖基化反应及其终产物的不可逆的发现，较好地解释了高血糖诱发糖尿病慢性并发症的高血糖记忆特点，从而使糖尿病基础病理研究取得了重大进展。
血液中的葡萄糖能与蛋白质分子中的 ε -氨基在非酶促条件下互相结合，即糖分子中的醛基与蛋白质分子中的氨基结合形成醛亚胺（shiff碱），这是一个不稳定的中间产物，它可以返回原来的反应状态，也可以再发生一个分子结构的重排反应，变成较稳定的酮胺化合物。蛋白质分子结构复杂，存在较多的游离氨基，因此糖基化反应可以继续进行，而且糖基化后的蛋白质与未被糖基化的蛋白质可以互相结合，使酮胺化合物不断增大、堆积并互相交联，进一步形成溶解度很低的AGE。这种进一步的糖基化反应过程非常缓慢，且不具可逆性，从而永久性地改变了组织大分子物质的结构。糖基化反应可发生在机体几乎所有的蛋白质上，但进一步的糖基化反应多发生在更换期非常长的蛋白质上，如晶体蛋白、胶原蛋白、弹性硬蛋白及髓鞘蛋白等，进一步的AGE的增多和堆积，造成组织结构发生形态和功能的改变，从而诱发糖尿病慢性并发症的发生和发展。
AGE的生成受血糖水平的影响，生成速度与葡萄糖浓度呈非线性关系，是血糖的二次方，故中等程度的血糖升高，即可显著加速AGE的生成。此外，AGE的生成与高浓度葡萄糖接触时间及蛋白质的半衰期密切相关，高浓度葡萄糖接触时间越长生成越多，蛋白质的半衰期越长生成积聚量越大。
蛋白质的非酶糖基化直接改变了蛋白质的结构，从而影响其正常功能，造成组织和器官的损害。
血红蛋白β链N末端缬氨酸的氨基与葡萄糖的醛基发生酶促的加成反应，生成中间产物醛亚胺，称为前HbA1c，继而电子重排形成稳定的酮氨化合物HbA1c，红细胞寿命全程（120 d）中，HbA1c缓慢而连续不可逆生成，因此测定HbA1c含量可反映采样前4～8周血糖的平均水平。血红蛋白糖基化的最初部位是β链终端氨酸残基，也正是2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）的结合部位，因此HbA1c可抑制2,3-二磷酸甘油酸与正荷电子基团的反应，导致血红蛋白对氧的亲和力增加，氧离曲线左移，造成组织缺氧。
白蛋白的N末端与葡萄糖结合，形成高分子的酮氨结构，类似果糖胺，因此文献常将糖化血清白蛋白的测定称为果糖胺测定，它反映采样前1～4周血糖控制目标，糖基化白蛋白不影响白蛋白的分解代谢及其在循环中的半衰期，但由糖基化所致的结构变化影响其配位结合能力。糖化白蛋白易被内皮细胞摄取，易通过肾小球滤过屏障，造成糖尿病的蛋白尿。
红细胞膜上的蛋白质也可被糖基化，糖基化后，一些重要的生理功能也可以发生变化，如膜流动性减小、细胞变形性减弱、氧的释放量下降，同时使膜上一些酶的活性下降，如膜中Ca 2+ -ATP酶和（Na + -K + ）ATP酶等。这些变化直接影响毛细血管的血液循环以及组织的缺氧，造成组织损伤。因此，红细胞膜蛋白糖基化，可认为是糖尿病慢性并发症发病的一个重要因素。
胶原蛋白是广泛分布于人体的结缔组织，大、小血管及全部基底膜的蛋白质，更换期较长，易形成AGE，AGE形成后，Ⅳ型胶原蛋白分子内共价交联增加，其中富含螺旋的结构减少，从而引起胶原蛋白弹性下降及胶原蛋白变硬。AGE不断增加，Ⅰ型胶原蛋白体积增大并逐渐丧失其原有作用。糖基化胶原蛋白还可共价吸附一些可溶性血浆蛋白，如血浆低密度脂蛋白、免疫球蛋白和白蛋白等，血浆低密度脂蛋白的局部积聚并引起脂质聚集，导致血管粥样硬化的发生。免疫球蛋白可在局部形成免疫复合物，造成血管狭窄以致闭塞。白蛋白和免疫球蛋白的积聚，也造成基底膜不断增厚。基质中玻璃粘连蛋白（vitronectin）糖基化，使硫酸肝素糖蛋白和胶原蛋白的特异性结合减少，并刺激周围其他基质成分的大量增生。基质蛋白糖基化后还可发生一系列生化功能改变，引起内皮源性释放因子和抗增殖因子减少，血管收缩，平滑肌细胞和肾小球膜细胞增殖。总之，胶原蛋白的糖基化可能是糖尿病视网膜病变、肾脏病变和动脉粥样硬化的重要原因。另外，结缔组织中胶原蛋白的糖基化，造成一些组织的弹性下降，如心、肺和动脉等，降低了一些器官的生理功能，加速了糖尿病慢性并发症的形成和自身老年性变化。
糖尿病患者白内障发生率很高，且发生年龄较早。而晶体蛋白糖基化是糖尿病白内障发生的一个重要环节，晶体蛋白是一种更换期很长的蛋白质，长时期的高血糖，使晶体蛋白糖基化，并进一步形成AGE，使晶体蛋白空间结构发生改变，出现蛋白质聚集和交联化，造成晶状体的浑浊、棕化和不断加厚及硬化，形成白内障。这一过程也可以在体外实验中证实。1988年Oimomi发现2型糖尿病老年白内障患者和非糖尿病老年白内障患者，白内障的外表、皮层及内核中都含有大量的晶体蛋白AGE，提示晶体蛋白的非酶糖基化，在糖尿病白内障患者和非糖尿病白内障患者中都起重要的作用。
糖尿病患者神经系统内的髓磷脂及有关蛋白质也可糖基化，髓磷脂糖基化后，体内巨噬细胞把它当作异体抗原，从而损伤髓磷脂，引起脱髓磷脂病变。神经板的蛋白质糖基化后，可引起蛋白质再生能力下降，并可改变神经板分子的结构，使神经轴突的正常生长速度变慢。非酶促糖基化也影响神经系统的微管蛋白功能，从而影响神经分泌及轴突传导，而糖基化后引起的细胞膜钠泵功能障碍，则可造成细胞肿胀，进而发生脱髓鞘病变。
研究发现，核酸也可发生糖基化，被糖基化的DNA可引起DNA的突变和错位，DNA链断裂以及DNA修复、复制、转录能力下降，造成细胞死亡，加速细胞的衰老过程。
有些酶及辅助因子也可发生糖基化，从而降低活性，如胰岛细胞内裂解前胰岛素形成胰岛素的组织蛋白酶B糖基化后，活性下降，使胰岛素的产量减少。纤维蛋白溶酶的糖基化，使纤维蛋白降解减少，造成体内纤维蛋白的堆积。
多种细胞的细胞膜存在AGE的特异结合点，即AGE受体，如巨噬细胞、内皮细胞、肾系膜细胞。AGE与这些细胞的细胞膜特异受体结合后，促进这些细胞对AGE的内吞和降解，当AGE大量增多，超过细胞的清除能力时，可使大量的AGE积聚，AGE与细胞膜受体结合，也可以引起细胞因子、激素、自由基等可溶性信号物质含量改变，导致多种蛋白质基因表达水平的改变，从而产生一系列的病理生理学改变。
AGE与单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞表面受体结合后，诱发IL-1、IGF-α及β基因水平的表达增多，引起细胞增生，血管壁增厚，血管弹性下降。AGE与人或鼠的肾基质细胞共同培养，培养液中的纤维连接蛋白、基质蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、层黏蛋白、HS-PG的mRNA表达及蛋白质产量明显增加，从而导致肾脏基底膜增厚。AGE与内皮细胞表面受体结合后，内皮素和组织因子合成增多，血栓调节蛋白生成减少，导致血管收缩，激活凝血系统，易形成血栓。
对糖尿病病理生理和发病机制的广泛研究发现，多元醇通路活性增加也是糖尿病慢性并发症发病机制之一。
多元醇通路活性是由一系列的酶系统构成的，其关键酶是醛糖还原酶（AR）。在AR的作用下，葡萄糖可还原为山梨醇。山梨醇通过山梨醇脱氢酶作用氧化为果糖。正常情况下，山梨醇旁路仅占细胞内总体葡萄糖代谢利用非常小的一部分；然而在高血糖状态下，一些不需要胰岛素摄取葡萄糖的细胞，如内皮细胞、红细胞、神经髓鞘细胞及晶状体上皮细胞等，其细胞内葡萄糖浓度显著升高，使AR活性明显增强，活化山梨醇旁路代谢。有报告显示，在高血糖状态下，大鼠晶体和人类红细胞内葡萄糖经山梨醇旁路代谢分别占总体葡萄糖利用的33%和11%。山梨醇旁路代谢活化结果导致：①细胞内山梨醇和果糖含量增加，由于细胞内形成的山梨醇常不能渗出细胞，结果导致细胞内渗透性增高，亲水性增强，水流向细胞内，造成细胞水肿变性，引起细胞内环境及功能紊乱；②山梨醇和葡萄糖能抑制细胞对肌醇的摄取，造成细胞内肌醇含量降低，肌醇储备耗竭，加之山梨醇在细胞内堆积，破坏细胞膜结构与功能的完整性，从而使肌醇磷脂的转换过程受损，由此引起二酰甘油及三磷酸肌醇的释放减少，蛋白激酶C的活性降低，磷酸化过程受到抑制；③葡萄糖还原为山梨醇，多元醇通路亢进，消耗过量还原型NADPH，使机体抗氧化能力降低；④山梨醇在山梨醇脱氢酶作用下进一步氧化为果糖，果糖可进一步使组织蛋白糖基化增加（又称“果糖化”）。上述作用终致细胞内（Na + -K + ）ATP酶活性降低，生理代谢异常，细胞结构和功能丧失，导致能量代谢障碍，从而引起糖尿病慢性并发症的发生和发展。
大量动物实验显示，应用AR抑制剂（如羧酸类的alrestation、epalrestat、ponalrestat及zoplrestat等，螺旋己内酰脒类的sorbinil、methosorbinil及alconil等，中药水飞蓟、槲皮素等）对于防治糖尿病多种慢性并发症，如糖尿病性白内障、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及神经病变的发生和发展有一定意义。但目前有关AR抑制剂的临床试用远没有动物实验的结果明显，一些临床观察结果尚存争议。其原因可能为临床应用AR抑制剂治疗糖尿病患者一般并发症的出现都已较晚，细胞结构和功能多已存在不可逆损害。另外，糖尿病慢性并发症的发生除山梨醇旁路外，尚存在其他机制，如蛋白质非酶糖基化、蛋白激酶C信息传导通路活化及氧化应激等。目前临床尚待发掘作用更强、不良反应更小的药物，同时强调早期应用或预防应用，并需长期临床观察。
目前认为，多元醇通路——（Na + -K + ）ATP酶异常与糖尿病神经病变、视网膜病变、白内障、肾脏病变等慢性血管病变有关。
实验证明，糖尿病患者神经组织中肌醇含量减少，（Na + -K + ）ATP酶活性降低，使运动和感觉神经传导速度明显减慢，长期的高血糖可使周围神经系统形态发生改变，包括多种退行性病变。患者出现手、足及四肢的感觉迟钝、麻木等。应用醛糖还原酶抑制剂治疗，可加快神经传导速度。
实验性糖尿病兔视网膜上皮层中葡萄糖及山梨醇含量升高，肌醇含量及（Na + -K + ） ATP酶活性降低。应用半乳糖喂养糖尿病狗能产生类似于人视网膜病变的模型，而采用醛糖还原酶抑制剂治疗，能缓解视网膜周边细胞损伤以及抑制微血管瘤形成，阻止毛细血管基底膜增厚。糖尿病大鼠晶状体内多元醇通路活跃，山梨醇含量升高，（Na + -K + ） ATP酶活性下降，晶状体代谢紊乱，晶状体水肿，易发生白内障。尽管糖尿病白内障发生与许多因素有关，但多元醇通路异常起着重要作用。
糖尿病大鼠肾髓质中山梨醇为正常对照组的1.8倍，醛糖还原酶活性是对照组的4.2倍，肾小球中肌醇含量降低，（Na + -K + ）ATP酶活性下降。应用醛糖还原酶抑制剂治疗，可明显缓解高灌注，纠正蛋白尿，阻止基底膜增厚。
总之，糖尿病患者多元醇活性增强，肌醇贮存功能耗竭，（Na + -K + ）ATP酶活性降低，在糖尿病并发症的发生和发展中起重要作用，应用醛糖还原酶抑制剂有利于改善并发症症状，阻止并发症的发展。但有许多实验结果不支持该假说，并对此予以否定。然而多元醇通路——（Na + -K + ）ATP酶异常学说涉及的生化过程极为复杂，许多问题尚未弄清，因此这个学说仍有待进一步研究和阐明。
一些研究证实，高血糖可激活细胞内蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的信息传导途径，从而引起一系列生化和病理生理改变，参与糖尿病慢性并发症的发生。PKC的活化取决于细胞内钙离子、磷脂和二酯酰甘油（diacylglycerol，DAG）的水平，其中DAG是体内最主要的内源性PKC激动剂。在生理情况下，DAG水平主要来自磷酸肌醇酯的代谢和磷脂酰胆碱的裂解。但在高血糖情况下，细胞内DAG的升高主要是因为葡萄糖无氧酵解过程中间产物的合成。另外，山梨醇旁路活化，致细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）/辅酶Ⅰ（NAD + ）升高，可抑制3-磷酸甘油酯脱氢酶反应，提高DAG前体物的水平。体内研究显示，高血糖可引致细胞内DAG水平缓慢而持久的升高。已证实在糖尿病动物和糖尿病患者的多种组织细胞（如外周细胞、各类血管组织细胞和组织）中DAG水平的升高和PKC的活化，且PKC的活化和DAG水平的升高是长期的。PKC具有多种亚型（现已发现10多个亚型），DAG一般主要活化某些PKC亚型，如糖尿病大鼠心脏和主动脉以PKC-β 2 活化为主，而视网膜血管以PKC-α和PKC-β 2 活化为主，提示在高血糖和糖尿病情况下，PKC的活化是亚型特异性，这在理论和实践上都具有重要意义。因为若非特异性抑制PKC将产生很大毒性，而某些亚型特异性抑制将不会导致细胞主要功能障碍，因为大多数细胞拥有多个PKC亚型。PKC一经活化，将促进细胞内一系列蛋白质磷酸化，产生多种短期和长期的生物效应。短期的生物效应包括酶活性的改变，激素、生长递质及多种细胞因子的释放，离子通道的运转，营养物质的代谢，肌细胞的兴奋收缩偶联以及免疫和炎症反应等。长期的生物效应主要包括参与调节基因的表达、蛋白质的合成及细胞的增殖和分化等。
已证实在高血糖情况下，（Na + -K + ）ATP酶活性降低，是糖尿病血管病变的一个重要基础，而（Na + -K + ）ATP酶活性的抑制可能是PKC活化，继之环磷酸酶A 2 （cPLA 2 ）活性增高的结果。cPLA 2 活化可升高花生四烯酸和前列腺素E 2 的水平，已报告花生四烯酸和前列腺素EPGE产物增加可抑制（Na + -K + ）ATP酶活性，应用特异性PKC和cPLA 2 抑制剂可预防高血糖导致的（Na + -K + ）ATP酶活性的抑制。另外，cPLA 2 活化可促进体内前列腺素、血栓素A 2 、血小板活化因子等血管活性物质及炎性介质的合成，调节和影响血管的多种生理功能；高血糖所致的PKC活化可诱导凝血酶激活抑制因子-1、纤维连接蛋白、层黏蛋白和Ⅳ型胶原蛋白的基因表达增强，从而促进其合成和细胞外积聚；PKC活化可调节血管内皮生长因子（VEGF）和内皮生长因子（EGF）的表达和作用，体内研究和动物实验显示PKC抑制剂可预防上述病理变化。由于已知PKC抑制剂通常为非特异性PKC，毒性较大，很难在人体内证实其作用。动物实验和初步的临床研究报告显示，特异性PKC抑制剂——LY333531对糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病有一定的防治作用，并能够抑制血管内膜的增生和肥厚。多中心随机双盲的前瞻性研究正在进行。有报告显示，维生素E可恢复血管细胞PKC的活性，加入维生素E至体外培养的血管细胞可降低葡萄糖刺激的DAG水平，使PKC活性恢复正常，可能由于维生素E活化DAG激酶，使DAG代谢为磷脂酸。动物实验报告显示，用维生素E治疗糖尿病动物可使DAG水平和PKC活性恢复正常。进一步的研究显示，维生素E治疗可使糖尿病大鼠视网膜血流和肾小球滤过率恢复正常。
综上所述，高血糖可通过多种机制发挥病理作用，导致组织细胞功能障碍，从而影响糖尿病多种慢性并发症的发生和发展，单一或孤立控制某一环节难以使糖尿病慢性并发症的治疗取得良好效果或使其逆转。长期有效地控制高血糖乃是积极防治糖尿病慢性并发症的重要措施，但糖尿病慢性并发症的病变复杂，除了高血压之外，尚有遗传易感性（如高血压遗传倾向、AR活性的个体差异及血管紧张素转换基因的遗传多态性）等因素参与。另外，同时控制其他合并存在的危险因素，如高血压、高血脂、血液流变学异常（如血小板功能增强、凝血功能增强和纤溶功能减退等）、吸烟等亦十分重要。
糖尿病患者常伴有微血管血流特征性改变，早期表现为血流量增加，这种变化可能是糖尿病微血管病变的重要始动机制。
无并发症的糖尿病患者，早期肾血流量增加，肾小球滤过压和肾小球内压增高，肾小球滤过率增加，肾小球处于高灌注和高滤过状态。肾小球这种高功能状态对肾小球无益处，相反，它启动了肾小球损伤过程，最终导致肾小球病变。与肾小球微循环一样，视网膜病变发生前数年，可出现视网膜血流动力学改变，如视网膜动、静脉扩张，视网膜血流增加，并存在高灌注状态。此时严格控制血糖可逆转肾和眼底的血流动力学改变。随着病变加重，小动脉收缩，小静脉也变窄，局部血管管壁损伤，血管通透性增加，允许大分子物质通过，并在微血管壁沉积，导致糖尿病微量白蛋白尿和视网膜微血管损伤。血糖得到控制后，这种血管屏障损害仍可以逆转。后期小血管硬化，微血管基底膜增厚，内皮增生，微血管瘤及微血管血栓形成等，导致小球硬化和视网膜增殖性病变，此时控制血糖则无法逆转微血管病变。
糖尿病微循环改变不仅存在于肾脏和视网膜，也同样累及末梢，如四肢、皮肤、皮下组织、心肌、骨骼肌和神经系统等。各组织在末梢循环发生障碍前均存在一个高灌注状态过程，并随血糖控制而恢复正常，其微血管病变的组织学改变也非常相似，如微血管壁糖原染色（PAS）阳性物质的沉积、基底膜增厚、内皮细胞增生等。
糖尿病血流动力学改变发生部位广泛，且在微血管并发症发生之前出现，早期控制血糖能使病变逆转，因此提出糖尿病血流动力学改变是糖尿病并发症发生的始动机制学说。引起全身微血管血流动力学改变的原因尚不清楚，可能原因如下：
对糖尿病血浆肾素-醛固酮系统（RAS）的研究发现，糖尿病血浆肾素活性以及组织对血管紧张素Ⅱ的反应均下降，从而导致血管扩张，血液高灌注，但该结论仍有争议。研究显示，许多器官和组织自身均存在RAS，它独立于血浆RAS，并在调节该器官和组织血流动力学功能中起重要作用。临床上应用小剂量血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，能使肾小球内压下降，肾小球滤过率下降，蛋白尿减少，这种作用不影响血浆RAS功能。
糖尿病患者血糖控制后，肾小球高灌注、高滤过状态可恢复，提示血糖升高是血流动力学改变的因素之一。正常人皮下注射生长激素和静脉滴注胰升糖素后，肾小球滤过率和肾血流量均明显增高，而糖尿病患者此二种激素的水平明显升高。
微循环对局部氧张力甚为敏感，当局部缺氧时，可造成血管扩张。糖尿病患者红细胞糖酵解失常，使2,3-DPG减少，糖化血红蛋白含量增加，阻止血红蛋白与2,3-DPG结合，从而降低红细胞释放氧的功能，导致组织缺氧，微血管扩张，造成微血管的血流动力学改变。
糖尿病患者血小板释放前列腺素E增多，糖尿病大鼠组织释放前列腺素E 2 、前列环素增多，这些物质对血管有较强的扩张作用。
血液流变学是研究血液流变性，即流动性和变形性的科学，流变性一般通过黏度来反映和度量。糖尿病患者血液黏度增高，出现所谓的“高黏综合征”，由于血液黏度增高，血流减慢，组织血液灌注量减少，致使组织缺血、缺氧，局部代谢产物蓄积，导致糖尿病微血管病变的发生和发展。血液黏度增加使血小板、单核细胞易聚集及凝集形成血栓，还加速大血管硬化的形成。
糖尿病患者血液黏度增高主要是由于血浆黏度增高、红细胞聚集性增强和红细胞变形性减弱，而血浆黏度增高和红细胞聚集性增强是糖尿病血浆蛋白异常和代谢紊乱的结果。血浆黏度与血浆蛋白的改变及血红蛋白糖基化有关。分子量大的蛋白质存在以及蛋白质浓度增高，血浆黏度随之增高，Mc-Millan应用电泳法研究糖尿病血浆中的20种蛋白质，可见大部分蛋白质含量增加，其中结合球蛋白的升高与血浆黏度关系密切。血浆蛋白分子形态的改变可直接使血浆黏度增加，并使红细胞之间亲和力增强，聚集性增加。血红蛋白的非酶基化，使其携氧力下降，造成组织缺氧，加剧血浆黏度升高、红细胞聚集和血小板聚集。
糖尿病患者红细胞柔顺性及变形能力下降，红细胞聚集性增强，与糖尿病血浆成分改变、红细胞膜糖基化以及红细胞表面负电荷减少有关。另外，血小板功能亢进、纤溶能力降低、血纤维蛋白原升高、高血脂、高血糖等也是造成血浆黏度增高的原因。
血小板是血液中最小的一种有形成分，具有黏附、聚集、释放和收缩四种基本功能，参与止血反应、血栓形成、动脉粥样硬化、肿瘤细胞增殖及转移、炎症反应和免疫反应等生理和病理过程。糖尿病患者血小板功能增强，能促进糖尿病动脉粥样硬化、微循环障碍和血栓形成，在糖尿病慢性并发症的发生和发展中起重要作用。
血小板黏附反应是当血管内皮细胞受损，内皮下组分（胶原蛋白、基底膜等）和血浆ⅧR、Ⅴ因子结合，ⅧR、Ⅴ因子的另一端与血小板膜上糖蛋白结合而完成。糖尿病患者血小板黏附活性增强，内皮细胞合成、贮存和释放ⅧR、Ⅴ因子能力增强，糖尿病血管内皮增厚，基底膜代谢异常等，均造成糖尿病血小板黏附性增强。
糖尿病患者血小板聚集活性增强，表现在对各种诱聚剂的敏感性增强和自发聚集性增强。其确切机制尚不清楚，可能是：①糖尿病代谢紊乱，使红细胞和血小板二磷酸腺苷（ADP）含量和释放量增多，而ADP是强力的血小板诱聚物质，ADP增多导致血小板聚集活性增强。②生理状态下血小板生成具有强烈促聚作用的血栓素（TXA 2 ），与血管内皮细胞生成的抑制物质前列环素（PGI 2 ）保持平衡，防止血小板聚集。糖尿病患者的TXA 2 的生成增多、活性增强，PGI 2 合成减少，且血小板对PGI 2 的敏感性下降，糖尿病患者TXA 2 /PGI 2 失去平衡，可能是造成血小板聚集增强的主要原因。③糖尿病患者长期高血糖，可造成毛细血管基底膜成分的改变，从而提高血小板的活性。④25%～29%糖尿病患者的血清中免疫复合物呈阳性，这种免疫复合物能促进血小板的聚集与释放反应。
血小板释放反应过程包括血小板形态改变、血小板聚集、α颗粒和致密颗粒的释放。α颗粒内含纤维蛋白原、血小板Ⅳ因子、 β -血小板球蛋白及各种溶酶体酶，致密颗粒内含5-羟色胺、ADP、肾上腺素和钙离子等。致密颗粒和α颗粒内含物在血小板活化时释放到细胞外，参与止血、凝血、炎症及组织修复过程。糖尿病患者血小板特异性的 β -血小板球蛋白增高，提示血小板释放功能增强，患者可能发生持续性的亚临床血栓。血小板释放通过一些因子促进凝血活性增高，加速血栓形成。血小板亦可释放强有力的促有丝分裂因子，促进血管平滑肌细胞增殖，诱导动脉粥样硬化的形成。
正常状态下，血小板形态各异，大小不等，存在显著的异质性。大体积血小板多为年幼的血小板，含有丰富的各类细胞器，具有较高的功能活性。许多研究表明，糖尿病患者血小板平均体积增大，并认为血小板平均体积增大是大体积血小板增多所致，此种血小板是造成糖尿病血小板功能活跃的主要原因。采用形态计量学方法研究糖尿病血小板超微结构变化，发现糖尿病血小板平均体积、平均直径和平均表面积增大，大体积血小板增多，大体积血小板α颗粒、致密颗粒和线粒体增多，并观察到血小板激活的早期结构变化，这种变化出现在微血管病变前，并发微血管病变后改变更为显著。进一步观察发现，大体积血小板存在膜分界障碍，提示糖尿病大体积血小板增多是由于骨髓巨核细胞膜分化异常所致，推测糖尿病代谢异常是造成这些改变的主要原因。
2004年，在美国糖尿病学会年会上，Brownlee教授提出，糖尿病并发症中线粒体过氧化物酶产生过多是共同的发病机制，这一结论被认为是对糖尿病并发症发病机制认识的突破性进展，并为进一步预防及治疗糖尿病并发症开拓了新的方向。
其核心观点认为，当血葡萄糖升高时，血管的内皮细胞内葡萄糖进入增加，糖化氧化反应增加，糖酵解增加，产生NADH和丙酮酸，丙酮酸经三羧酸循环可提供过多的供氢体（还原型辅酶ⅠNADH、蛋白结合连载体FADH
2
）给线粒体呼吸链，从而使活性氧簇ROS特别是
生成增加。持续生成过多的ROS可在多方面产生负面作用。尤其是过多的过氧化物与NO相互作用产生的过氧化亚硝酸盐（ONOO-）无须经SOD
2
（超氧化物歧化酶2）作用生成H
2
O
2
，在亚铁和亚铜离子存在时形成羟基（—OH）。ONOO 和—OH可导致广泛的氧化损伤，影响多种信号传导，如激活NF-κB（核因子激活的B细胞的κ-轻链增强）、P38-MAPK（P38丝裂原活化蛋白激酶）途径，导致DNA单链断裂，抑制有血管保护作用的NO生物活性，使脂质过氧化，多种氨基酸硝基化，从而损伤细胞。
而且过多的ROS激活下游途径可进一步促使过氧化物产生，各条途径相互作用，放大氧化应激损伤。如能阻断线粒体产生过多的
，则可从根本上控制糖尿病血管病变的发生和发展。
自1956年国外学者Harman等首先提出衰老的自由基（free radical，FR）学说以来，越来越多的研究表明，FR对生物体的各种组织细胞具有强氧化损伤作用，会明显加速生命系统生理功能的衰老和死亡，与许多疾病（如组织的变性、坏死，肿瘤的发生和炎症的产生等）密切相关。糖尿病患者全身各组织的老化加速，亦与其体内自由基的明显堆积部分有关。
自由基（或称游离基）是指具有未配对价电子，即外层轨道中具有单数电子的原子、原子团。自由基主要可分为活性氧自由基和脂质自由基，活性氧自由基包括超氧自由基（
）和羟自由基（OH-）、单线态氧（O
1/2
）和过氧化氢（H
2
O
2
），其中以羟自由基和超氧自由基活性最强；脂质自由基包括脂过氧自由基（ROO-）和不饱和脂肪酸自由基（RO·）等。
FR活性强，极不稳定，具有连锁反应性，且因其具有磁矩，故可采用自旋共振或核共振的方法加以测定。在生理情况下，机体通过酶系统反应和非酶系统反应及外源性物理、化学等因素作用不断产生FR，同时FR又不断地被机体清除，FR的生成和清除处于相对平衡状态，从整体上看不出FR对机体的氧化损伤和生理破坏作用，但在某些病理情况下，FR产生增加或清除减少，造成体内FR积聚。
许多动物实验和临床研究证实，在糖尿病情况下存在明显的氧化应激且其与糖尿病慢性并发症的发生和发展有关，确切的机制尚不清楚，主要可能由于：
（1）FR产生增加。糖尿病特征性表现为高血糖和组织蛋白糖基化增加，单糖（主要为葡萄糖）及糖化蛋白（如糖化血红蛋白、糖化血浆蛋白和糖化组织蛋白等）可自动氧化而产生FR；有学者认为糖尿病患者血清中单胺氧化酶活性增高及多核粒细胞活化可致氧自由基产生增加；糖尿病患者血清中铁、铜等过渡金属离子增高亦可能与FR产生增加有关。
（2）FR清除系统功能减弱。在正常生理情况下，机体可利用抗氧化酶和抗氧化剂通过化学反应达到清除体内自由基的目的，如利用超氧化物歧化酶（SOD）、还原性谷胱甘肽氧化酶（GSH-Px）及过氧化氢酶（CAT）分别清除自由基和过氧化氢。临床研究和动物实验已证实，病程长或长期血糖控制不良的患者，上述抗氧化酶（SOD、CAT和GSH-Px等）功能降低，部分原因可能是上述抗氧化酶蛋白被非酶糖基化，从而引起自由基在体内堆积导致机体过氧化损害。机体对羟自由基无特殊清除酶，但羟自由基可被二甲亚砜、甘露醇及色氨酸等小分子物质清除。羟自由基本身在体内存在时间很短，其毒性作用主要与羟自由基产生的代谢产物脂质过氧化物（LPO）和最终产物丙二醛（MDA）等有关。体内一些小分子如维生素E、维生素C、胡萝卜素、谷胱甘肽及微量元素（如硒和锌等）等对脂自由基和脂过氧自由基等有较强的清除作用，可切断脂质过氧化连锁反应。在糖尿病情况下，患者体内维生素E、维生素C、谷胱甘肽、硒及锌等含量降低，明显削弱了机体清除自由基的能力。
（3）碳水化合物（主要为单糖）、脂质和氨基酸等通过代谢反应（需氧）和非酶反应（不需氧）产生活性炭基，亦可进一步氧化修饰蛋白质等而参与氧化应激的产生。最后氧化应激可进一步因组织缺血、损伤，细胞死亡及自由基清除能力降低而加强。
当化学性质十分活跃的自由基在体内明显积聚时，即可对机体造成多种危害，具体主要表现在以下几个方面：
体内生物膜含有大量不饱和脂肪酸，其中3-甲烯碳和其上的丙烯氢的碳氢键能最小，处于部分活化状态，因此该氢易被自由基抽提，发生均裂，形成不饱和脂肪酸自由基，此后促发连锁反应，形成脂过氧自由基，再作用于另一不饱和脂肪酸上同一位置的氢，又形成新的不饱和脂肪酸自由基，其本身则形成脂氢过氧化物（ROOH），ROOH不稳定，可自发地或在过渡金属离子（如Fe 3+ ）等的催化下形成脂过氧自由基（ROO·），从而引发脂质过氧化连锁反应，这样，脂质过氧化破坏越来越严重，最后导致细胞功能紊乱或死亡。另外，ROO·与另一不饱和脂肪酸相互作用，形成一分子新的不饱和脂肪酸自由基，本身则分解为丙二醛和乙烷等。丙二醛具有很强的交联性质，能与含游离氨基的蛋白质、核酸等交联形成Schiff碱，该交联物难溶于水，不易排除而在体内堆积，以至妨碍蛋白质、核酸及细胞功能，加速组织老化；丙二醛等尚可进一步氧化修饰低密度脂蛋白，形成过氧化低密度脂蛋白（OX-LDL），明显增强LDL对细胞的毒性作用；毛细血管基底膜脂质过氧化可使其通透性增加，血浆蛋白漏出增多和基底膜增厚；红细胞脂质过氧化可使其对内皮细胞的黏附性增强及变形能力降低；LPO可抑制环氧化酶，减少PGI 2 合成，促进TXA 2 合成，血小板内PGI 2 /TXA 2 比值下降，血小板功能亢进，LPO尚可抑制抗凝血酶Ⅲ的活性，致血液高凝，提示氧化应激部分参与了糖尿病患者血液流变学改变，与其血液高黏、高凝和高聚的形成有关。
自由基可与体内的结构蛋白（如胶原蛋白、晶体蛋白和神经髓鞘蛋白等）和功能蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白和脂蛋白等）发生作用，形成蛋白质自由基，蛋白质自由基再与另一蛋白质发生作用形成多聚蛋白质自由基，这种交联的多聚蛋白质分子溶解度降低，结构改变、变性，原来的功能受损或丧失，如结缔组织中的胶原蛋白被自由基作用后相互交联增加，发生理化性质改变和棕色变，棕色变的胶原蛋白可捕获漏出血管外的血浆白蛋白、免疫球蛋白和脂蛋白等而沉积于毛细血管基底膜，致基底膜和血管动脉硬化。
如羟自由基可与核酸分子上的碱基或戊糖形成新的自由基，致DNA突变、DNA或RNA交联或断裂，引起遗传信息的改变和肿瘤的发生。
自由基（如羟自由基）可使结缔组织中的透明质酸及其他高分子物质降解，使其失去黏性，破坏细胞间的填充物质，使微血管通透性增加。
体外研究显示，蛋白质与葡萄糖和过渡金属离子（如Cu 2+ 和Mn 2+ 等）在体外孵育，葡萄糖自动氧化可导致蛋白质氧化糖化增加，其程度与血糖浓度和孵育时间呈正相关；LDL在体外过氧化产生OX-LDL，OX-LDL的形成明显增强其对动脉内皮细胞的毒性作用，促进动脉粥样硬化；有研究报告显示，与正常LDL相比，OX-LDL对视网膜毛细血管外皮细胞毒性明显增强，可能与糖尿病早期视网膜毛细血管通透性增加及外皮细胞死亡脱落有关，此外，其尚可明显刺激毛细血管产生的纤维蛋白溶酶激活抑制因子-1的释放，致视网膜毛细血管局部纤维蛋白分解降低，有利于血栓形成，促发糖尿病视网膜病变的发生；Diamond等认为OX-LDL的产生增加对糖尿病肾小球硬化的发生和发展亦起一定的促进作用。不少研究证实，自由基清除剂如SOD、维生素E及维生素C等可明显甚至完全抑制LDL的氧化修饰，降低LDL的毒性作用。
不少动物实验显示，抗氧化治疗对糖尿病急性血管功能不全、神经病变及糖尿病白内障的形成等有防治作用。有资料表明，糖尿病鼠心肌细胞、玻璃体、晶体和肾脏等组织细胞内SOD的活性降低，与并发症的发生有一定关系。给予糖尿病大鼠或小鼠自由基清除剂（如SOD和维生素E等），可明显预防急性高血糖所致的血管功能不全，减少血浆白蛋白的漏出；明显预防神经功能不全，改善其神经组织对缺血性神经传导障碍的抵抗和神经内膜的血流量；显著预防或延缓糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠的白内障；明显降低血浆LPO和丙二醛水平，缩短胶原纤维对热的裂断时间；改善红细胞变形能力，降低其对内皮细胞的黏附性和增强其对氧化损害的抵抗等。
抗氧化治疗对糖尿病患者慢性并发症的临床研究报告尚不多，但不少研究提示，糖尿病患者体内自由基产生增加、清除系统功能减弱，伴有慢性并发症者更加明显。一般的建议为在综合治疗糖尿病的同时，适当补充抗氧化治疗对慢性并发症的防治是有益的。
糖尿病患者氧化应激主要与糖代谢紊乱有关，严格的血糖控制是预防和治疗糖尿病慢性并发症的基础和关键，与此同时应适当补充抗氧化物质。
（1）维生素。常用的维生素有维生素E、维生素C和β胡萝卜素等。维生素E含有不饱和侧链，使其拥有一定的抗氧化活性，其中以α生育酚（维生素E）生物活性最强。有学者给糖尿病患者补充维生素E（1 200 mg/d或600 mg/d），2个月后糖尿病患者的糖化血红蛋白水平明显降低，其降低程度与剂量相关，对空腹血糖无影响，其机制可能为维生素E抑制葡萄糖自动氧化糖化。有报告称维生素C亦有相似的作用，若与维生素E联合应用在抗氧化方面可发挥协同作用，长期应用对预防并发症有益，无明显不良反应。
（2）SOD。SOD特异性地清除氧自由基，构成机体对自由基损伤的第一道防线，糖尿病患者体内SOD活性明显下降，适当补充SOD对于预防和延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展可能有积极作用，但目前尚无口服制剂应用于临床，主要由于其稳定性差，在消化道易被蛋白酶分解；生物半衰期短，约为6 min，直接影响其疗效；细胞渗透性差，不易穿透细胞膜；等等。鉴于上述情况，目前国内外许多生物技术开发中心都将SOD作为重点开发药剂，并取得不小进展，如通过对其结构进行化学修饰，提高了SOD的抗蛋白酶水解能力，SOD脂质体可显著延长其半衰期等。
（3）微量元素。锌通过保护巯基不被氧化以及与过渡金属离子（如Fe 3+ ）竞争从而减少自由基的产生，具有抗氧化作用。糖尿病患者尿锌丢失增加，血锌浓度降低，尤其在血糖控制不佳时，有学者建议把锌作为一种有效的抗氧化剂以减轻自由基对糖尿病患者大血管和微血管的损害或破坏。硒亦常被用作一种抗氧化剂，硒参与谷胱甘肽过氧化物酶活化，谷胱甘肽过氧化物酶可清除体内的H 2 O 2 ，减少羟自由基的形成。糖尿病患者体内硒水平亦降低，适当补充硒亦可能有助于减轻氧化应激。
（4）醛糖还原酶抑制剂。许多实验，尤其是动物实验证明，醛糖还原酶抑制剂可防止或预防糖尿病多种慢性并发症的发生和发展，部分亦可能与醛糖还原酶抑制剂阻断多元醇通路、减少NADPH的消耗、提高机体抗氧化防御系统的防御能力有关。
（5）非酶糖化终末产物抑制剂。氨基胍是一类亲核的肼化合物，它可与糖基化反应的中间产物3-脱氧葡萄糖酮醛和早期产物反应，阻断蛋白质非酶早期糖化产物进一步形成糖化终末产物，明显防止糖尿病多种慢性并发症的发生和发展；部分亦可能与抑制蛋白质非酶糖化、减少自由基的形成有一定关系。此外，氨基胍还可抑制脂类和脂肪酸的氧化。但目前未见有关氨基胍对临床糖尿病患者慢性并发症治疗作用的报道，其临床疗效和不良反应尚待研究。值得注意的是，有研究报告显示，阿司匹林可与葡萄糖竞争在蛋白质上的同一赖氨酸、羟基赖氨酸或缬氨酸的残基，形成稳定的乙酰衍生物，阻止了糖基化初始阶段Schiff碱的形成，抑制蛋白质非酶糖化终末产物的生成，对糖尿病慢性并发症的治疗亦可能是有益的，但其使用剂量较大（每日500～1 000 mg），此作用的临床应用价值尚待验证。
（6）其他。达美康是临床广泛应用的第二代口服降血糖药物。一些临床研究发现，与其他降血糖药物相比，达美康除有较好的降血糖作用之外，尚具有一定的抗氧化和清除自由基的作用，可明显降低糖尿病患者血浆LPO水平，增强红细胞SOD活性，稳定血浆巯基水平，明显降低血小板对胶原纤维的黏附力，其作用不依赖于对血糖的控制，确切机制不清，可能与其拥有其他磺酰脲类降血糖药物所没有的氮杂二环辛基有关。卡托普利（开博通）是一种含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，具有良好的降血压作用。一些临床研究报告显示，卡托普利对体内自由基尚具有良好的清除作用，可提高红细胞SOD活性，降低血清LPO和丙二醛水平，一般认为其抗氧化作用与其含有巯基及促进PGI 2 合成或释放有关，亦有人认为卡托普利可与体内过渡金属离子，如Fe 3+ 、Cu 2+ 等形成无活性的化合物，从而减少金属离子催化的自由基产生。另外，不少中药，如丹参、人参和黄芩等亦有一定的抗氧化作用。
总之，糖尿病情况下存在一定程度的氧化应激，其对糖尿病多种慢性并发症的发生和发展有促进作用。因此，在考虑糖尿病综合治疗时，适当补充或联合使用抗氧化治疗对防治糖尿病慢性并发症具有一定作用。
（冯晓丹 蒋建平）