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第六节
糖尿病的病因和分型

一、糖尿病的病因

糖尿病的病因十分复杂,目前尚未完全阐明,一般认为与以下因素有关:

(1)遗传因素。糖尿病是遗传性疾病,遗传学研究表明,糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出5倍。在1型糖尿病的病因中,遗传因素的重要性为50%,而在2型糖尿病中,其重要性在90%以上,可见,2型糖尿病的病因中遗传因素的重要性明显高于1型糖尿病。

(2)精神因素。国内外的研究公认了精神因素在糖尿病的发生、发展中所起的作用,认为精神的紧张、激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素的大量分泌,如生长激素、肾上腺激素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。

(3)肥胖因素。目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发原因,有60%~80%的2型糖尿病患者在发病前均为肥胖者,肥胖的程度与糖尿病发病率呈正比。基础研究材料表明:随着年龄的增加,当体力活动逐渐减少时,人体肌肉与脂肪的比例也在改变。从25岁到75岁,肌肉组织逐渐减少,占人体体重的比重由47%减少到36%;而脂肪成分随之增多,占人体体重的比重由20%增加到36%。这是老年人,特别是肥胖多脂肪的老年人糖尿病明显增多的主要原因之一。

(4)长期摄食过量。饮食过多而不节制,营养过剩,使原已潜在的功能低下的胰岛β细胞负担过重,从而诱发糖尿病。现国内外亦形成“生活越富裕、身体越丰满、糖尿病越增多”的概念。

二、糖尿病的病因学分型

采用WHO 1999年的糖尿病病因学分型体系,根据病因学证据将糖尿病分为4大类,即1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病(GDM)。1型糖尿病、2型糖尿病和GDM是临床常见类型。1型糖尿病的病因和发病机制尚不清楚,其显著的病理学和病理生理学特征是胰岛β细胞数量显著减少和消失所导致的胰岛素分泌显著下降或缺失。2型糖尿病的病因和发病机制目前亦不明确,其显著的病理学和病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降(胰岛素抵抗)伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少(或相对减少)。特殊类型糖尿病是病因学相对明确的糖尿病。随着对糖尿病发病机制研究的深入,特殊类型糖尿病的种类会逐渐增加。GDM指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常,但血糖未达到显性糖尿病水平,可能是2型糖尿病的一种变异型。

(一)1型糖尿病

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM):胰岛β细胞毁坏,常导致胰岛素分泌绝对不足。目前认为,T1DM的病因和发病机制与遗传因素、环境因素及自身免疫因素均有关。遗传因素对T1DM的发病有一定影响。遗传学研究显示,T1DM是多基因和多因素共同作用的结果。现已发现,与T1DM发病相关的基因位点至少有17个,分别定位于不同的染色体。目前认为,人类白细胞组织相容性抗原(HLA)基因(即T1DMl基因,定位于染色体6p21)是主效基因,其余皆为次效基因,而HLA-DQ位点则为T1DM易感的决定因子。

体液免疫和细胞免疫参与T1DM的病理过程。T1DM是一种由T淋巴细胞介导的,以免疫性胰岛炎和选择性胰岛β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。T淋巴细胞的中枢或周围耐受紊乱可能与自身免疫性糖尿病有关,胰岛素可能作为自身抗原触发自身免疫反应。激活的T淋巴细胞可通过3个途径造成胰岛β细胞的自身免疫性损伤:①激活的T淋巴细胞增殖和分化,成为胰岛β细胞的细胞毒,破坏胰岛β细胞;②激活的T淋巴细胞使Th淋巴细胞分泌针对相应抗原的各种抗体;③激活的T淋巴细胞释放多种免疫因子,在胰岛β细胞自身免疫损伤中起重要作用。

(1)自身免疫性分为急发型和缓发型,其GAD和/或ICA呈阳性。

(2)特发性无自身免疫证据。

(二)2型糖尿病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM):胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌障碍。目前认为,T2DM是一种遗传因素和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂疾病,其特征为胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足和肝糖输出增多。调节代谢和胰岛素抵抗的新途径有FGF21、脂联素和PPARr系统。FGF19、FGF21和FGF23是体内矿物质和其他物质代谢调节的关键因子。FGF19和胆酸调节体内酸碱和胆固醇代谢。在脂肪组织中,FGF21具有klotho依赖和非klotho依赖的两条途径,调节能量代谢。

大多数T2DM为多个基因和多种环境因素共同参与并相互作用的多基因、多环境因素复杂病,一般有以下特点:①参与发病的基因多,但各参与基因的作用程度不同,起主要作用者为主效基因,作用较小者为次要基因,即各个基因对糖代谢的影响程度与效果不同,各基因间可呈正性或负性交互作用;②不同患者致病易感基因的种类不同,非糖尿病患者也可能有致病易感基因;③各易感基因分别作用于糖代谢的不同环节。

(三)特殊类型糖尿病
1.胰岛β细胞功能遗传性缺陷

(1)青少年的成人起病型糖尿病(MODY)。MODY是一种以常染色体显性遗传方式在家系内传递的早发但临床表现类似2型糖尿病的疾病。MODY是临床诊断。目前通用的MODY诊断标准有三点:①家系内至少三代直系亲属内均有糖尿病患者,且其传递符合常染色体显性遗传规律;②家系内至少有一个糖尿病患者的诊断年龄在25岁或以下;③糖尿病确诊后至少在两年内不需要使用胰岛素以控制血糖。

(2)线粒体基因突变糖尿病。线粒体基因突变糖尿病是最为多见的单基因突变糖尿病,该类型的糖尿病患者占中国成人糖尿病患者的0.6%。绝大多数线粒体基因突变糖尿病是由线粒体亮氨酸转运RNA基因[tRNALeu(UUR)]上的线粒体核苷酸序位3243上的A→G(A3243G)突变所致。最为常见的临床表现为母系遗传、糖尿病或伴耳聋。对具有下列一种尤其是多种情况者,应疑为线粒体基因突变糖尿病:①在家系内糖尿病的传递符合母系遗传;②起病早伴病程中胰岛β细胞分泌功能明显进行性降低或尚伴体重指数低且胰岛自身抗体检测阴性的糖尿病患者;③伴神经性耳聋的糖尿病患者;④伴中枢神经系统、骨骼肌表现、心肌病、视网膜色素变性、眼外肌麻痹或乳酸酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现者。对疑似者首先应进行tRNALeu(UUR)A3243G突变检测。

2.胰岛素作用遗传性缺陷

如胰岛素基因突变、胰岛素受体缺陷A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征(donohue syndrome)、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩性糖尿病等。

3.胰腺外分泌疾病

如胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病等。

4.内分泌疾病

如肢端肥大症、库欣综合征、胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。

5.药物或化学品所致的糖尿病

如Vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、 β -肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、γ-干扰素等,大多数都能引起糖耐量减退。

6.感染所致的糖尿病

如先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他。

7.不常见的免疫介导性糖尿病

如僵人(stiff-man)综合征、胰岛素自身免疫综合征、胰岛素受体抗体及其他。

8.其他与糖尿病相关的遗传综合征

如Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Hun-tington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他。

(四)妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期间才出现或发现的糖尿病或任何程度的糖耐量异常,是糖尿病分类中的一种独立类型。多数患者于分娩后可恢复正常,仅30%以下患者于5~10年随访中转变为糖尿病。已知是糖尿病的患者妊娠时不属于此型,包括孕前患有糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病或特殊类型糖尿病合并妊娠)者。其中妊娠期糖尿病占孕期糖尿病的80%~90%。糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病两者对母婴的健康都会造成严重危害。

三、糖尿病的诊断

诊断切点为HbA1c≥6.5%。我国2010年开始进行“中国糖化血红蛋白教育计划”,随后原国家食品药品监督管理局发布了糖化血红蛋白分析仪的行业标准,原国家卫生和计划生育委员会(卫计委)临床检验中心发布了《糖化血红蛋白实验室检测指南》,并实行了原国家卫计委临床检验中心组织的室间质量评价计划,我国的HbA1c检测标准化程度逐步提高,但各地区差别仍较大。因此,对于采用标准化检测方法并有严格质量控制的医院,可以用HbA1c作为糖尿病诊断标准。国内一些研究结果显示,在中国成人中,HbA1c诊断糖尿病的最佳切点为6.2%~6.4%,以6.3%的依据为多。

四、各种类型糖尿病的特点

(一)1型糖尿病的特点

(1)1型糖尿病具有以下特点:①起病较急;②发病年龄通常小于30岁,典型病例见于小儿及青少年,但任何年龄均可能发病;③“三多一少”(多食、多饮、多尿,体重减轻)症状明显,体形非肥胖;④必须依赖胰岛素治疗,一旦骤停胰岛素则易发生酮症或酮症酸中毒;⑤空腹或餐后的血清C肽浓度明显降低,血浆胰岛素水平低,服糖刺激后分泌仍呈低平曲线;⑥出现自身免疫标记,如谷氨酸脱羧酶抗体(GADA或GAD-Ab)、胰岛细胞抗体(ICA)、人胰岛细胞抗原2抗体(IA-2A)、锌转运体8抗体(ZnT8A)等,其中以GADA最具特征;⑦遗传为重要因素,表现为第6对染色体上HLA某些抗原的阳性率增减。

85%~90%的1型糖尿病患者空腹血糖开始升高时,可检测到一种或多种上述自身抗体。有些患者病情发展较慢,胰岛素分泌极少,体形消瘦,必须注射外源性胰岛素才能防治酮症酸中毒,到成年期通过血清GAD测定,才被发现是1型糖尿病。在1型糖尿病中,有一种缓慢进展的亚型,即成人隐匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)。LADA在起病早期与2型糖尿病的临床表现类似,需要依靠GADA以及其他胰岛自身抗体的检测才能明确诊断。近年国内大样本LADA研究显示其发病率约为6%,与2型糖尿病相比,LADA患者的年龄和体重均较低,且随年龄或体重增加发病率下降。LADA患者C肽水平及合并有高脂血症、高血压病、肥胖的比例均较2型糖尿病低。如果不确定分类诊断,可先做一个临时性分类用于指导治疗。然后依据对治疗的反应以及随访观察其临床表现,重新评估、分型。

(2)特发性1型糖尿病原因未明,为1型糖尿病中的少数,患者多为非洲或亚洲人,虽有永久胰岛素分泌缺乏和酮症酸中毒,但无自身免疫证据,也无HLA特点。

(3)爆发性1型糖尿病,由日本学者提出,目前国际上多采用日本学者Imagawa等提出的诊断标准:①出现高血糖症状1周内发生酮症或酮症酸中毒;②血清空腹C肽<0.1 nmol/L,而餐后2 h C肽<0.17 nmol/L;③初诊时血糖>16 mmol/L而HbA1c<8.5%。按照美国糖尿病协会(ADA)和WHO的糖尿病分类标准,爆发性1型糖尿病属于特发性1型糖尿病的一种亚型。该病来势凶猛,进展迅速,预后极差,临床表现为起病更加急骤、病情更加凶险的一类糖尿病。如果在临床上见到患者血糖极高、病情进展迅速、病情危重,伴有胰酶升高,需考虑爆发性1型糖尿病。

(4)1型糖尿病和2型糖尿病的主要鉴别点。

不能依据血糖浓度区分是1型糖尿病还是2型糖尿病。即使是被视为1型糖尿病典型特征的糖尿病酮症酸中毒在2型糖尿病中也会出现。在患者起病初期进行分类有时的确很困难。目前诊断1型糖尿病主要根据临床特征。

(二)2型糖尿病的特点

2型糖尿病具有以下特点:①起病较慢;②常见于中老年人,偶见于幼儿;③血浆胰岛素水平相对不足,在糖刺激后呈延迟释放状态,有时肥胖患者空腹血浆胰岛素基值可能偏高,糖刺激后胰岛素基值亦高于正常人,但比相同体重的非糖尿病肥胖者低;④遗传因素甚为重要,但HLA呈阴性;⑤ICA常呈阴性;⑥胰岛素效应往往甚差;⑦早期时一般单用口服抗糖尿病药即可控制血糖。

2型糖尿病患者主要由于胰岛素抵抗合并有相对性胰岛素分泌不足所致。这类患者并不依赖外源性胰岛素而生存,但有些需用胰岛素以控制高血糖症。在这类患者中,可能有一些是特殊类型的糖尿病,明确后这些类型的比例可能会下降。该型大部分的患者伴肥胖,肥胖症本身可引起胰岛素抵抗。即使以传统体重指标鉴定并不肥胖的患者,在内脏中仍可有体脂的积聚。由于高血糖症发展缓慢,早期症状很轻微而不典型或无症状,故常经过许多年始被确诊,然而,患者很容易发生大血管和微血管并发症。面对胰岛素抵抗和高血糖症,尽管胰岛β细胞会分泌更多的胰岛素,血胰岛素水平常高于正常,但仍不能使血糖正常化,说明胰岛β细胞分泌功能有一定缺陷,不足以代偿胰岛素抵抗,且胰岛素抵抗带来胰岛素效能下降。已观察到糖尿病患者胰腺组织中炎症因子高表达,但无胰岛β细胞自身免疫破坏,推测2型糖尿病是与多基因突变或多态性变化有关的疾病,但确切的机制尚未阐明。

(三)特殊类型糖尿病的特点
1.胰岛β细胞基因遗传性缺陷

(1)线粒体DNA突变糖尿病。最为常见的临床表现为母系遗传,起病年龄早、不胖或较消瘦,疾病初期呈2型糖尿病表现,无酮症酸中毒倾向,以后胰岛β细胞功能日渐减退,最后常会发展为需用胰岛素才能控制的高血糖症。患者在糖尿病发生前后,可能伴有不同程度的听力障碍,有神经、肌肉和眼病表现等。

(2)青少年的成人起病型糖尿病(MODY)。发病年龄常在25岁以下,伴轻度高血糖症,是一种以常染色体显性遗传方式在家系内传递的早发但临床表现类似2型糖尿病的疾病。在不同染色体上的基因位点发生异常。其主要特征是胰岛素分泌进行性减少,而胰岛素的作用没有或极少有缺陷。目前,国际上已发现了14种MODY类型。如MODY 1型基因变异发生在染色体12的肝细胞核因子(HNF-4α)上;MODY 2型基因变异发生在染色体7p的葡萄糖激酶基因上,导致葡萄糖激酶分子的缺陷,因而要求较高血浆葡萄糖才能兴奋出正常的胰岛素分泌水平;MODY 3型基因变异发生在染色体20q的HNF-1α上;MODY 4型基因变异与染色体17上的肝细胞核因子1β(HNF-1β)基因突变有关;MODY 6型基因变异则与位于第2染色体的神经源性分化因子/胰岛β细胞E-核转录激活物2(Neuro DI/BETA2)有关;近期研究证实,MODY 7、MODY 8基因变异分别与KLF 11(Kruppel-like factor 11)、CEL(carboxyl ester lipase)有关,但是MODY 8基因变异较为罕见。

(3)少数家族有常染色体遗传的基因异常,在胰岛素原转变为胰岛素时发生困难,或合成变异的胰岛素,影响其与胰岛素受体的结合。

2.胰岛素作用遗传性缺陷

如胰岛素受体的变异,有些患者可能伴有黑棘皮病,女性患者可能有男性化特征和卵巢囊肿,过去被称为胰岛素受体缺陷A型胰岛素抵抗。在儿童中,胰岛素受体基因变异可能引起严重胰岛素抵抗,称为妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征。

3.药物或化学品所致的糖尿病

如Vacor(鼠药)和Pentamidine(喷他脒)能永久性破坏胰岛β细胞,烟草酸和糖皮质激素可损害胰岛素的功能,IFN-α可导致糖尿病并常伴有胰岛素抗体,等等。

4.胰腺外分泌疾病

一些弥漫性胰腺组织损害可引起糖尿病,主要有胰腺炎、外伤、感染、胰腺肿瘤手术等,当然一些胰腺肿瘤引起糖尿病的机制可能不仅仅是简单的胰岛β细胞数量减少。

5.内分泌疾病

一些激素(生长激素、皮质醇、胰高血糖素、肾上腺素)可以对抗胰岛素的作用,当其过量可以引起糖尿病,典型的表现为过量激素去除后血糖可以恢复。

6.新生儿糖尿病

出生后6个月内发病的糖尿病称新生儿糖尿病,是一种少见的特殊类型糖尿病,临床上分为短暂性新生儿糖尿病和永久性新生儿糖尿病。此病由一些特殊基因突变所致,其中30%~58%的新生儿糖尿病由Kir6.2基因突变引起,这一突变影响胰岛素分泌的钾离子通道。其他与新生儿糖尿病有关的基因突变有杂合子激活的KCNJ11变异和ABCC8变异等。短暂性新生儿糖尿病可以缓解并终止治疗,但患者成年后可能复发。永久性新生儿糖尿病需要终身治疗。用胰岛素治疗这类疾病效果欠佳,改用磺脲类等口服降糖药物进行治疗效果较好。

(四)妊娠期糖尿病的特点

妊娠期糖尿病的遗传因素与2型糖尿病基本相同,其在具有糖尿病高危因素人群中的发病率明显高于无高危因素人群。国内研究提示GCK2(葡萄激酶2)是妊娠糖尿病的相关因素,等位基因3在妊娠糖尿病组显著增加,为妊娠糖尿病的易感基因。妊娠期母体肾糖阈值降低、抗胰岛素因素引起胰岛素抵抗、肥胖和胰岛β细胞功能不足,导致妊娠期糖代谢异常。妊娠糖尿病患者的胎儿不良事件增加,如自然流产率和早产率,胎儿—新生儿死亡和胎儿宫内发育迟缓,羊水过多和巨大儿,胎儿畸形,新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖症和低钙血症等。妊娠糖尿病导致母亲妊娠并发症增加,如妊娠高血压综合征、孕期和产期感染、妊娠糖尿病酮症酸中毒等。

(冯晓丹 余永武) djj91zBK14BaceFHGwBaymdTGg3//R1NsR1zlzmSRiOodD9AkssFDfDRT5uEPxDW

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