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人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种主要感染皮肤鳞状上皮和黏膜鳞状上皮细胞的双链环状DNA病毒。自20世纪70年代发现HPV与宫颈癌的发生有关以来，人们对其进行了大量研究，发现HPV感染也是口咽癌重要的致病因素。
HPV基因全长7.5～8.0kb，分为3个基因区，即：①早期区（early region，E区），负责编码病毒DNA复制、转录、翻译调控和宿主细胞转化的相关蛋白，其中E6和E7编码的癌基因蛋白负责调节p53和Rb两种主要抑癌蛋白生成，与口咽癌发生最为密切。②晚期区（late region，L区），晚期区L1和L2基因编码病毒结构蛋白。③长控区为非编码区（uncoding region，UCR），含有HPV基因组DNA复制起点和HPV表达所必需的调控元件，正性或负性调节病毒癌基因的转录和翻译（图2-29）。
图2-29 HPV-16基因结构图
口咽癌是指发生在扁桃体、舌根和软腭等部位的肿瘤，主要的病理类型为鳞状细胞癌，占所有病理类型80%以上，吸烟和饮酒是口咽癌主要的致病因素，但是15%～20%的口咽癌患者没有吸烟饮酒史，提示有其他危险因素参与口咽癌发病过程。1983年Syrjanen等首先报道在口腔鳞癌中检测到HPV感染，之后相继发现口咽、下咽和喉等多种头颈肿瘤中存在HPV感染，但口咽癌的HPV感染率明显高于头颈其他部位肿瘤。国内研究发现口咽癌HPV总感染率为16.7%，与国外文献报道相比处于较低水平，推测其原因可能与国内性生活方式有关。
在已知的100多种HPV型别中，25种型别与头颈部肿瘤有关，但口咽癌以HPV16型感染为主。HPV普遍存在于生物界，2010年一项研究显示，健康个体口腔中全部型别HPV 感染率为4.5%，高危型别的HPV感染率为3.5%，其中以HPV16最常见，感染率为1.3%。2012年美国一项基于健康人群的大样本HPV感染研究发现，14～69岁健康人群口腔中HPV总感染率为6.9%，HPV16的感染率1.0%；男性感染率高于女性，性伴侣数量和每天吸烟量与口腔HPV感染风险正相关。2010年一项Meta分析显示，口咽癌中HPV感染率为41%，HPV16是口咽癌中主要的感染型别，占到所有HPV感染的90%以上；其次是HPV18，占5%。口腔黏膜感染HPV的途径主要有3种方式：①产道传播：分娩过程中新生儿感染了来自母体生殖道的HPV，但是口腔黏膜中HPV感染是否能从新生儿期持续到成年尚有待证实。②自体传播：生殖道HPV阳性妇女的口腔黏膜感染HPV风险较高。患有生殖器疣的男性个体发生口咽部肿瘤的风险增加2倍，推测是通过手将生殖器感染的HPV传播至口腔。③口交传播：口-生殖器直接接触是口腔黏膜感染HPV的最主要途径。
口咽癌HPV感染的主要检测方法有3种：在活检标本中检测HPV基因、口腔中检测HPV基因及血清中检测针对HPV的抗体。①活检标本中HPV基因的检出率因肿瘤发生部位不同而异，研究发现30.9%的口咽癌组织中可检测到了HPV16。②通过在口腔中检测HPV基因来确定近期是否感染HPV：收集口腔脱落细胞，如通过直接的擦拭液、唾液或者口腔灌洗液进行检测，目前尚无统一标准，而且标本采集的时间关系也可能影响检测结果。③机体感染HPV后产生血清抗体。研究表明，HPV16血清阳性的患者罹患口咽癌的风险增加14倍，但HPV血清阳性不能反映HPV感染的特定部位，只能反映累积曝光次数，且不是所有HPV感染者均能产生血清抗体。不同的检测方法发现HPV在口咽癌中的感染率差别很大，且目前没有证据表明高危险性HPV感染可以准确预测口咽癌的发生。
HPV感染如何导致肿瘤发生的具体机制尚不完全清楚，研究表明HPV通过皮肤或黏膜的微小损伤接触到上皮的基底细胞，病毒脱去衣壳蛋白，其DNA以游离或整合形式进入宿主细胞核。HPV E6基因编码的蛋白可通过泛素化途径降解野生型p53蛋白，而E7基因编码的蛋白可与细胞周期负调控蛋白-Rb结合并灭活其功能。因此，整合E6和E7基因的宿主细胞具有选择性生长优势，细胞增殖和分裂加速，最终导致细胞恶性转化。HPV这一潜伏、诱导肿瘤形成过程可长达10～20年。
研究表明，感染HPV的口咽癌是一个独立的亚型，有其独特的分子生物学和临床特点。传统危险因素（吸烟、饮酒）相关头颈肿瘤基因多有突变，以p53突变及p16下调为主要特征。而感染HPV的头颈肿瘤基因突变少，以p53下调和p16蛋白上调为特征。
与HPV阴性口咽癌患者相比，感染HPV口咽癌患者发病年龄小、肿瘤分化程度差，局部转移早，但对放化疗更为敏感、复发率低、总生存期和无瘤生存期更好。此外，肿瘤组织中HPV拷贝数越高，患者总生存期和无病生存期就会随之提高，肿瘤复发的概率也显著降低。虽然感染HPV口咽癌患者有较好的预后，但是如果患者有持续吸烟或既往有吸烟史，其生存期、死亡风险和复发间隔时间等指标均差于从不吸烟的感染HPV口咽癌患者。此外，肿瘤中p16蛋白是HPV感染的分子标志物，提示患者具有更好的预后。
感染HPV的口咽癌患者对放化疗敏感的机制尚不明确，推测与放化疗复活p53蛋白功能有关。在感染HPV的口咽癌组织中，p53蛋白含量低但多为野生型，而在HPV阴性的口咽癌组织中p53多为突变型，p53野生型状态是对放化疗敏感的重要原因，因此，HPV感染状态有助于指导HPV感染口咽癌的临床治疗和判断预后。研究表明，HPV阳性患者的死亡风险只有HPV阴性患者的一半。正因为感染HPV口咽癌患者对放疗敏感性的提高使放射治疗强度的减低成为可能，降低放疗强度，既可以保证治疗效果，又降低大剂量放射治疗带来的副作用。另外，由于HPV感染口咽黏膜后，HPV的E6和E7基因将在宿主细胞中发挥致癌功能。因此，可探索针对E6和E7蛋白为靶标的特异抗体或靶向治疗药物。
HPV疫苗能激发机体的细胞和体液免疫应答，有效预防和控制HPV感染。HPV疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗两大类。一般而言，预防性疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生中和性抗体在HPV进入机体前即能与病毒的抗原结合，从而防止HPV感染。治疗性疫苗主要引起机体的细胞免疫反应，产生的活化免疫细胞能识别和攻击HPV感染的组织，包括HPV引起的恶性肿瘤组织。2006年6月8日，美国食品与药品管理局（FDA）正式批准默克公司（Merck.）生产的Gardasil（加德西）宫颈癌预防性疫苗上市。随后英国葛兰素史克公司（GSK）的宫颈癌预防性疫苗Cervarix也成功上市。美国FDA于2008年9月12日再次宣布，批准Gardasil用于预防6 ～ 26岁女孩和妇女HPV16、HPV18型所致外阴和阴道癌。我国HPV预防性疫苗的基础研究始于20世纪90年代末期，目前国内多家公司在进行HPV预防性疫苗的临床前研究。现有的预防性疫苗是由病毒衣壳蛋白L1或与衣壳蛋白L2共同组成，在细胞内自我组装成病毒样颗粒。病毒样颗粒具有与完整病毒相同的抗原空间表位，激发机体CD4+T细胞介导的体液免疫应答，刺激机体产生高效价保护性中和抗体，从而保护疫苗接受者不被疫苗所代表类型的HPV病毒感染。由于病毒样颗粒只含病毒抗原，不含病毒DNA，不会导致病毒感染或诱发癌症。Gardasil为四价疫苗，包含HPV16、HPV18、HPV11、HPV6的病毒样颗粒。GSK公司开发的Cervarix疫苗为包含HPV16和HPV18的双价疫苗。Gardasil预防外阴和阴道癌的研究方面，HPV16、HPV18阴性的受试者的预防效果达到100%，未能证明疫苗对HPV16、HPV18感染者有利。鉴于HPV感染进展到宫颈癌是一个漫长的过程（10～20年），因此两类上市疫苗对宫颈癌的预防效果需要在2020年之后才能获得。目前上市的宫颈癌预防疫苗仅涵盖HPV16及HPV18两种高危型，只能预防约70%的宫颈癌，而且只对HPV16、HPV18未感染人群有预防作用。上述两种预防性疫苗价格昂贵、需要低温保存，限制了其在发展中国家广泛使用。HPV治疗性疫苗：预防性疫苗对已经感染相关病变没有治疗作用。而HPV治疗性疫苗可防止已经存在的癌前病变继续恶化，并清除HPV感染细胞和肿瘤细胞，但治疗性疫苗尚停留在Ⅰ～Ⅱ期临床试验阶段，真正应用于临床还需要时间。并且，由于不同癌症患者的免疫系统状态各有特点及众多的安全性问题，使得治疗性疫苗要比预防性疫苗面临更严峻的挑战。
虽然HPV疫苗研究取得了可喜的成绩，但是还存在诸多问题。比如：①致病的HPV种类很多，目前已有的无论是二价疫苗还是四价疫苗都不能预防所有型别HPV感染。②疫苗的不良反应还需要长期监测。③最佳免疫途径、最适剂量还有待探索。④疫苗适宜接种人群、性别、年龄及疫苗的保护期限需要长时间循证医学证实。⑤疫苗费用昂贵，有待开发廉价疫苗。⑥目前尚无对已感染和已存在病灶得以消除的有效办法。⑦口咽癌中常见的HPV16和HPV18感染也在疫苗的保护范围之内，但是对口咽癌高危人群的预防效果更需时日。
（1）HPV感染口咽癌发病率呈急剧上升趋势。
（2）HPV感染口咽癌患者比HPV阴性口咽癌患者预后更佳。
（3）正在进行以HPV疫苗降低HPV感染口咽癌的研究和探索HPV感染口咽癌患者降低放疗剂量的有效性研究。
（4）加大HPV感染相关性口咽癌的宣传，可能是预防口咽癌的又一重大举措。
（孙传政）
高广周，朱琳，赵晓航，2014. 人乳头瘤病毒感染与口咽癌研究进展［J］. 中华肿瘤防治杂志，21（06）：481-484.
何保昌，徐钦，何斐，等，2013. HPV与头颈部鳞状细胞癌预后关系Meta分析［J］.中国公共卫生，29（03）：446-448.
胡凤玲，余优成，2013. 人乳头状病毒（HPV）与口咽癌相关性的研究进展［J］. 复旦学报（医学版），40（04）：482-485.
黄辉，张彬，陈汶，等，2012. 口咽部鳞癌中人乳头瘤病毒感染的检测［J］. 中国医学科学院学报，34（06）：545-549.
黄俊辉，李奉华，张凯，等，2012. HPV感染与口腔癌——口腔癌诊疗思路的变革［J］.口腔医学研究，28（06）：609-611.
李国俊，潘新良，雷大鹏，等，2013. 口咽部鳞状细胞癌与性行为和人乳头状瘤病毒感染［J］. 山东大学耳鼻喉眼学报，27（01）：1-7.
林蓓，2010. 人乳头瘤病毒疫苗的研究与临床应用［J］. 中国实用妇科与产科杂志，26（03）：190-192.
潘孟雄，毛峻武，马韬，等，2017. 面动脉黏膜肌皮瓣修复舌及口底肿瘤切除后缺损疗效观察［J］. 中国修复重建外科杂志，31（04）：461-464.
宋明，陈福进，郭朱明，等，2009. 多种组织瓣在口颊缺损重建中的应用［J］. 癌症，28（06）：663-667.
万德森，2015. 临床肿瘤学［M］. 北京：科学出版社：164-168.
王鹤，乔友林，2007. 人乳头瘤病毒型别及其相关疾病［J］. 中国医学科学院学报（05）：678-684.
伍国号，2004. 头颈肿瘤外科手术术式与技巧［M］. 北京：人民军医出版社：170-179.
张志愿，2004. 口腔颌面肿瘤学［M］. 山东：山东科学技术出版社：323-325.
BULSARA V M，WORTHINGTON H V，GLENNY A M，et al，2018. Interventions for the treatment of oral and oropharyngeal cancers：surgical treatment［J］. Cochrane Database Syst Rev，12：CD006205.
BYRD J K，FERRIS R L，2016. Is There a Role for Robotic Surgery in the Treatment of Head and Neck Cancer?［J］. Curr Treat Options Oncol，17（06）：29.
CHATURVEDI A K，ANDERSON W F，LORTET-TIEULENT J，et al，2013. Worldwide trends in incidence rates for oral cavity and oropharyngeal cancers［J］. J Clin Oncol，31（36）：4550-4559.
CHIU W K，LIN W C，CHEN S Y，et al，2011. Computed tomography angiography imaging for the chimeric anterolateral thigh flap in reconstruction of full thickness buccal defect［J］. ANZ J Surg，81（03）：142-147.
CHUNG C H，ZHANG Q，KONG C S，et al，2014. p16 protein expression and human papillomavirus status as prognostic biomarkers of nonoropharyngeal head and neck squamous cell carcinoma［J］. J Clin Oncol，32（35）：3930-3938.
CHUNG T K，ROSENTHAL E L，MAGNUSON J S，et al，2015. Transoral robotic surgery for oropharyngeal and tongue cancer in the United States［J］. Laryngoscope，125（01）：140-145.
CRACCHIOLO J R，ROMAN B R，KUTLER D I，et al，2016. Adoption of transoral robotic surgery compared with other surgical modalities for treatment of oropharyngeal squamous cell carcinoma［J］. J Surg Oncol，114（04）：405-411.
CUBIE H A，CUSCHIERI K，et al，2013. Understanding HPV tests and their appropriate applications［J］.Cytopathology，24（05）：289-308.
DAHLSTROM K R，ANDERSON K S，CHENG J N，et al，2015. HPV Serum Antibodies as Predictors of Survival and Disease Progression in Patients with HPV-Positive Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx［J］. Clin Cancer Res，21（12）：2861-2869.
DUDDING N，CROSSLEY J，et al，2013. Sensitivity and specificity of HPV testing：what are the facts?［J］.Cytopathology，24（05）：283-288.
FANG Q G，LI Z N，ZHANG X，et al，2013. Clinical reliability of radial forearm free flap in repair of buccal defects［J］.World J Surg Oncol（11）：26.
FUJIMAKI M，FUKUMURA Y，MITANI K，et al，2013. Histological subtypes and characteristic structures of HPV-associated oropharyngeal carcinoma：study with Japanese cases［J］. Diagn Patho（08）：211.
GARDEN A S，2017. Surgical Treatment for T4 Oropharyngeal Cancer［J］. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg，143（01）：96-97.
HAMA T，TOKUMARU Y，FUJII M，et al，2014. Prevalence of human papillomavirus in oropharyngeal cancer：a multicenter study in Japan［J］. Oncology，87（03）：173-182.
HOLSINGER F C，FERRIS R L，2015. Transoral Endoscopic Head and Neck Surgery and Its Role Within the Multidisciplinary Treatment Paradigm of Oropharynx Cancer：Robotics，Lasers，and Clinical Trials［J］. J Clin Oncol，33（29）：3285-3292.
HUANG L，GAO X，SU T，et al，2018. Vertical platysma myocutaneous flap reconstruction for oral defects using three different incision designs：experience with 68 cases［J］. Int J Oral Maxillofac Surg，47（03）：324-329.
KACZMAR J M，TAN K S，HEITJAN D F，et al，2016. HPV-related oropharyngeal cancer：Risk factors for treatment failure in patients managed with primary transoral robotic surgery［J］. Head Neck，38（01）：59-65.
LECLÈRE FM，BOSC R，TEMAM S，et al，2014. Reconstruction of large mandibulofacial defects with the composed double skin paddle fibula free flap：a review of 32 procedures［J］. Laryngoscope，124（06）：1336-1343.
LEE J T，CHENG L F，CHEN P R，et al，2007. Bipaddled radial forearm flap for the reconstruction of bilateral buccal defects in oral submucous fibrosis［J］. Int J Oral Maxillofac Surg，36（07）：615-619.
LIN C H，CHIU Y H，PERNG C K，et al，2016. Experience With the Use of Free Fasciocutaneous Flap in Through-and-Through Cheek-Buccal Defect Reconstruction：Surgical Outcome and Quality of Life Analysis［J］. Ann Plast Surg，76 Suppl 1：S74-79.
LIU W W，ZHANG C Y，LI J Y，et al，2017. A novel classification system for the evaluation and reconstruction of oral defects following oncological surgery［J］. Oncol Lett，14（06）：7049-7054.
MA C，TIAN Z，KALFARENTZOS E，et al，2015. Superficial Circumflex Iliac Artery Perforator Flap：A Promising Candidate for Large Soft Tissue Reconstruction of Retromolar and Lateral Buccal Defects After Oncologic Surgery［J］. J Oral Maxillofac Surg，73（08）：1641-1650.
MIRGHANI H，AMEN F，MOREAU F，et al，2014. Human papilloma virus testing in oropharyngeal squamous cell carcinoma：what the clinician should know［J］. Oral Oncol，50（01）：1-9.
OSAZUWA-PETERS N，2013. Human papillomavirus（HPV），HPV-associated oropharyngeal cancer，and HPV vaccine in the United States-do we need a broader vaccine policy?［J］. Vaccine，31（47）：5500-5505.
SADEGHI N，LI N W，TAHERI M R，et al，2016. Neoadjuvant chemotherapy and transoral surgery as a definitive treatment for oropharyngeal cancer：A feasible novel approach［J］. Head Neck，38（12）：1837-1846.
STEIN A P，SAHA S，KRANINGER J L，et al，2015. Prevalence of Human Papillomavirus in Oropharyngeal Cancer：A Systematic Review［J］. Cancer J，21（03）：138-146.
TURNER M T，BYRD J K，FERRIS R L，2016. Current Role of Surgery in the Management of Oropharyngeal Cancer［J］.J Oncol Pract，12（11）：1176-1183.
WOLFF KD，RAU A，KOLK A，2018. Perforator flaps from the lower leg for intraoral reconstruction：Experience of 131 flaps［J］. J Craniomaxillofac Surg，46（02）：338-345.