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鼻咽癌是具有鲜明地域性高发特点的恶性肿瘤之一，高发于我国南方，尤其是广东省，其发病与EB病毒、遗传和环境等因素有关。鼻咽癌起病隐袭，局部侵袭性高，容易发生颈部淋巴结转移，发现时60%～80%为局部区域晚期。鼻咽癌对放疗和化疗较敏感，总体预后较好，5年生存率高达80%，早期病例的5年生存率高达90%以上 [1] 。随着鼻咽癌生存率的提高，晚期放化疗相关毒性和后遗症越来越受到重视。总体而言，鼻咽癌的临床特性可以归纳为“六高”征，分述如下。
鼻咽癌在流行病学上的高聚集性主要呈现两个明显的特点 [2] 。
第一，地理分布上的高聚集性。在世界范围内，鼻咽癌高发于我国南方、东南亚的一些国家、加拿大西部、美国阿拉斯加州（爱斯基摩人），以及非洲北部、西北部的一些国家，如突尼斯、阿尔及利亚、摩洛哥。有学者曾提出鼻咽癌起源于百越部落的假说，认为古代百越妇女（两广居多）携带有鼻咽癌易感基因，她们经婚配和迁徙去往上述高发区，使得这些易感基因得到扩散，造成局部区域的高发现象。从历史层面来讲，清末民初国内战乱不断，民不聊生，老百姓为了躲避战乱、谋求生计，大规模迁徙到南洋（即东南亚一带）。由于地理上的毗邻关系，在下南洋的移民中，广东人、福建人占据95%以上，以他们为主体的华人移民东南亚后，一方面增加了当地鼻咽癌的发病率，另一方面促进了鼻咽癌易感基因的传播，使得东南亚一些国家也成为鼻咽癌局部高发区域。数据显示，超过70%的鼻咽癌新发病例在东亚和东南亚地区，鼻咽癌发病率的世界年龄标准化率（世标率）在中国为3.0/10万，而在白种人中仅为0.4/10万。
在我国，鼻咽癌的发病也表现出明显的地域聚集特点，两广地区的珠江三角洲和西江流域各县市，特别是广东省肇庆、佛山、广州等地形成一个高发核心地带，由此向外呈同心圆样逐渐减弱的趋势，呈现显著的地区聚集性。广东省个别地区鼻咽癌发病率男性达30/10万以上，女性也超过15/10万，而世界上其他绝大部分地区的鼻咽癌发病率低于1/10万，故鼻咽癌素有“广东瘤”之称 [3] 。
第二，人群分布上的高聚集性（包括种族分布、家族聚集等） [4] 。在世界三大人种中，部分蒙古人种（黄种人）为鼻咽癌的高发人群，其中又以中国人的发病率最高，尼格罗人种（黑种人）次之，欧罗巴人种（白种人）最低 [5] 。高发区的居民迁居到低发区后仍保持着鼻咽癌的高发倾向 [6] ，例如，在1988—1992年美国洛杉矶发生的鼻咽癌患者中，白种人的发病率为0.7/10万，华裔为9.8/10万。在中国，迁居上海虹口区的广东籍人比当地人的鼻咽癌死亡率高：前者为7.1/10万，后者为2.7/10万，差异有统计学意义 [7] 。除了前面所述的种族易感性外，鼻咽癌还具有一定的家族高聚集倾向。曹素梅等 [8] 调查了1142例广东籍贯的鼻咽癌患者，其中有肿瘤家族史的250例（占21.9%），有鼻咽癌家族史的141例（占12.3%）。患者亲属所患肿瘤有多种，其中鼻咽癌比例最高（163例，占54.0%），其次为肺癌（33例，占10.9%）。广东中山244例鼻咽癌患者中25例有家族史，占10.2%。上述资料表明鼻咽癌发病存在明显的家族聚集倾向。
在鼻咽癌高发区（如我国南方地区），95%以上的鼻咽癌病理类型为低分化或未分化型非角化性癌，与EB病毒感染密切相关 [9] 。几乎所有鼻咽癌细胞都可见EB病毒的感染，鼻咽上皮独特的组织学特性可能为EB病毒的潜伏感染创造了条件，尤其在发育不良或癌前病变阶段。EB病毒是1964年英国布里斯托大学病毒学家爱泼斯坦（Michael Anthony Epstein）和伦敦大学巴尔（Yvonne Barr）教授首次发现的与非洲儿童伯基特淋巴瘤相关的一种新的疱疹病毒，并以他们的名字第一个字母命名，即EB病毒（EBV）。EB病毒为DNA病毒，通过唾液传染，世界上大多数成人被EB病毒感染过。虽然EB病毒在人群中的感染较为普遍，但是鼻咽癌在不同地区和人群中的发病率差异却很大，推测EB病毒可能在鼻咽癌易感基因突变的情况下，诱导了鼻咽黏膜上皮细胞的转化。
EB病毒与鼻咽癌的发生发展有着密切的关系 [10-11] ，证据有：①鼻咽癌患者血清中表达的EB病毒核壳抗原（VCA）与早期抗原（EA）的抗体均为免疫球蛋白A（IgA），即VCA/IgA与EA/IgA。研究表明，全世界的鼻咽癌患者血清中VCA/IgA的阳性率高达90%以上，而正常人的阳性率仅为5%左右，EA/IgA抗体在鼻咽癌患者中的阳性率达70%以上，正常人多为阴性。②大多数鼻咽癌组织表达EB病毒基因组或其基因产物。研究显示，鼻咽癌组织中可检测到EB病毒的潜伏膜蛋白LMP1的序列及EB病毒核抗原EBNA1、EBNA2等的mRNA表达。③鼻咽癌高发区患者中发现EB病毒的高危亚型。有学者 [12] 探索了不同的EB病毒亚型与鼻咽癌的相关性，通过EB病毒编码基因LMP1和EBNA1序列突变区分EB病毒亚型。比较后发现，亚洲人群较常感染EB病毒亚型China1、China2和B95-8，而China1亚型在鼻咽癌患者中的出现频率相对更高。中山大学肿瘤防治中心的研究人员发现 [13] ，鼻咽癌患者中存在EB病毒编码基因RPMS的一个高频突变，携带该突变的人群患鼻咽癌的风险比原来增加了6倍；该突变频率与鼻咽癌在局部区域的高发密切相关，并且与其他EB病毒相关肿瘤如淋巴瘤、胃癌等不存在关联性，提示以该突变为代表的EB病毒亚株可能为鼻咽癌局部区域高发的原因。2019年，中山大学肿瘤防治中心与新加坡基因组研究院学者的合作研究成果发表在了《自然-遗传学》杂志上 [14] ，该研究通过大范围的全基因组测序对270例EB病毒毒株进行分析，鉴定发现EB病毒亚型中位于编码区的两个单核苷酸多态性（SNP）位点（SNP 162215_C和SNP 163364_T）与我国华南地区鼻咽癌的高风险型相关。这些EB病毒高危突变体毒株的发现对减少流行地区的鼻咽癌发生可能具有非常重要的理论和应用价值，特别是对于我国华南地区的鼻咽癌高发区。中山大学肿瘤防治中心正在从遗传学、分子医学、流行病学及疫苗研究方面集中火力研发EB病毒疫苗，希望通过EB病毒疫苗来阻断高危亚型感染，减少高危亚型引起的鼻咽癌，降低鼻咽癌发病率，实现鼻咽癌的一级预防。
鼻咽癌具有高度的侵袭能力和转移能力。
鼻咽位于颅底和软腭之间，毗邻重要组织和器官，颅底中线及中线旁结构如海绵窦、斜坡、岩尖、蝶窦等位于鼻咽顶壁及顶侧壁上方，并与破裂孔、卵圆孔等天然孔道相通，故鼻咽癌易向颅底和颅内侵犯，颅底侵犯的发生率约50%或更高。中山大学肿瘤防治中心分析了鼻咽癌局部侵犯的特点，将鼻咽癌侵袭部位分为高风险受侵部位及中低风险受侵部位，高风险受侵部位与鼻咽相邻，中低风险受侵部位不与鼻咽直接相邻，呈现距离鼻咽由近及远、侵袭风险逐步降低的规律；当高风险部位受侵后，中低风险部位受侵的概率也会大大增加，最高发生率达55.2%，从而造成肿瘤的广泛侵袭；而在局部进展期鼻咽癌中，肿瘤的侵袭途径更广泛，常通过多途径进行扩散，例如通过两种或两种以上途径侵袭海绵窦占所有海绵窦扩展的60.7% [15-16] 。
鼻咽部的黏膜下有极为丰富的淋巴组织，聚集成团者如咽扁桃体和咽鼓管扁桃体，分散者如淋巴滤泡。咽扁桃体也叫腺样体或增殖体，位于鼻咽顶后壁黏膜深面，表面呈橘瓣样，人出生后随着年龄的增长而逐渐长大，4～6岁时为增殖最旺盛的时期，青春期以后逐渐萎缩。咽鼓管扁桃体位于咽侧壁咽鼓管的周围。这些淋巴组织均是咽淋巴环的一部分。咽淋巴环由位于黏膜深面的舌扁桃体、腭扁桃体、咽扁桃体、咽鼓管扁桃体等组成的内环和由内环的输出管穿出咽壁回流入附近的淋巴结（咽后淋巴结、咽侧淋巴结、下颌角淋巴结、下颌下淋巴结和颏下淋巴结等）构成的外环组成，它流向颈深淋巴结上群、前群和后群，可逆流至耳前、颊、颌下、颏下淋巴结。当鼻咽癌细胞不能为内环的淋巴组织所局限时，将扩散或转移至相应的外环淋巴结。鼻咽部双侧黏膜层的毛细淋巴管和黏膜下层的淋巴管相互交通、吻合成网状，然后汇集到侧壁和后壁的集合淋巴管，注入不同的淋巴结。鼻咽癌淋巴结转移发生率高，初诊时以颈部肿块为主诉的达40%～50%，体检发现颈部淋巴结有转移者达60%~80%，磁共振检查颈部淋巴结转移率高达80%以上，其中上、中、下颈部淋巴结转移率分别为99.6%、30.2%和7.2%，也呈现出距离鼻咽由近及远、转移风险逐步降低的规律 [17] 。
鼻咽癌远处转移率较高，文献报道初诊时远处转移率在5%～11%，放疗后远处转移率在13%～48%，远处转移是鼻咽癌致死的最主要原因 [18] 。鼻咽癌最常见转移部位为骨、肝和肺，影响远处转移的因素有TNM分期晚期、咽旁间隙受侵、颈部淋巴结曾行活检等。鼻咽癌远处转移能力强，主要表现为以下几个方面：①鼻咽癌原发肿瘤可直接侵及椎静脉，通过椎静脉、肋间静脉、腰静脉、盆底静脉转移到脊椎、肋骨、骨盆等处。②鼻咽癌发生下颈、锁骨上淋巴结转移后，可能出现纵隔、腋窝、腹主动脉旁及腹股沟淋巴结的转移，并可通过淋巴管内扩散发生肺内、肝门、脾门、肠系膜淋巴结的转移。③鼻咽癌发生颈部淋巴结转移后，可通过颈内静脉进入血液循环，导致血源性转移，也可由颈部淋巴结转移至锁骨上区，经右颈淋巴总干从右颈锁静脉角进入静脉，或经左颈淋巴总干进入胸导管，从左颈锁静脉角进入静脉，再经肺进入大循环，最终导致全身各处转移 [19] 。
此外，随着分子生物学的发展，与鼻咽癌转移密切相关的分子标志物也得到证实。高发区的鼻咽癌绝大多数为未分化型非角化性癌，与EB病毒感染密切相关，有研究显示，EB病毒在鼻咽癌细胞中编码LMP1和EBNA1，参与了一系列信号通路，引起上皮-间质转化，促使肿瘤转移，导致了鼻咽癌的高度侵袭性和快速恶性增长。此外，癌基因C-met、EGFR、COX-2等的异常表达也与鼻咽癌的远处转移相关。血管内皮生长因子在鼻咽癌的表达率高达80%以上，研究表明血管内皮生长因子可促进血管内皮细胞新生，其高表达与鼻咽癌的远处转移和总生存率有关 [20] 。
95%的鼻咽癌属于未分化或低分化鳞癌，对放化疗具有较高的敏感性，因此疗效较好。放疗可保留局部人体原有结构，因而创伤较小。在调强放射治疗（IMRT）时代，鼻咽癌的局部控制率（局控率）有了较大幅度的提高。美国加利福尼亚大学Lee等报道 [21] ，67例鼻咽癌经IMRT治疗后，4年无局部复发生存率、无区域复发生存率分别达到100%和97%。化疗联合放疗治疗局部区域晚期鼻咽癌可进一步提高局控率，并降低远处转移率，从而提高总生存率。江西省肿瘤医院将115例鼻咽癌患者随机分成同期放化疗组（CCRT组，59例）和单纯放疗组（RT组，56例）进行治疗，近期疗效结果显示，治疗结束后3个月肿瘤全消率在CCRT组和RT组分别为88.1%（52/59）和71.4%（40/56） [22] 。复旦大学附属肿瘤医院报道了在同期放化疗基础上联合新辅助化疗治疗59例鼻咽癌的近期疗效：治疗后3个月的原发病灶和颈部淋巴结的完全缓解率分别为96.6%和90.2% [23] 。来自中山大学肿瘤防治中心的一项Ⅲ期随机对照临床研究对比了TPF新辅助化疗联合同期放化疗对比单纯同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，结果显示TPF新辅助化疗后一周总的缓解率（包括完全缓解和部分缓解）高达89.6%（216/241） [24] 。而在非鼻咽癌的头颈部肿瘤中（包括唇及口腔、口咽、下咽、喉、鼻腔及鼻窦等肿瘤），大多数病理类型以中高分化鳞癌为主（唇癌、口腔癌、喉癌等），对放化疗相对不敏感，治疗方法主要是以手术为主的综合治疗。谢亦林 [25] 报道了TPF新辅助化疗方案应用于中晚期口腔癌的研究，显示TPF新辅助化疗后总有效率（部分缓解）为63.33%（19/30），未观察到完全缓解的病例，这可能也与TPF新辅助化疗的周期数和剂量有关。在部分以低分化鳞癌为主要病理类型的头颈部肿瘤中（如扁桃体癌、下咽癌等），扁桃体癌对放疗敏感，单纯放疗即可取得较好的疗效，放疗后总的5年生存率为32.4%～83%，中国医学科学院肿瘤医院160例扁桃体癌单纯放疗结果显示 [26] ，总的5年生存率为59.2%。因手术和放疗的效果好，故扁桃体癌较少应用化疗。另有研究报道，多西他赛加顺铂新辅助化疗治疗扁桃体癌可获得45%的总体缓解率。总的来看，在头颈部肿瘤中，鼻咽癌对放化疗的敏感性最高，治疗效果最好。
与绝大多数头颈部鳞癌不同，鼻咽癌对放疗和化疗均较敏感。目前鼻咽癌公认和有效的根治性治疗手段为放疗，或以放疗为主的综合治疗。放化疗应用于鼻咽癌并能取得良好效果的原因主要在于：①鼻咽的解剖位置深在、复杂，手术不易进行，只能寻求其他治疗手段；②头颈部器官移动小、易固定，具备精确放疗的可行性；③鼻咽癌的病理类型多为低分化或未分化型非角化性癌，这决定了其对放化疗的敏感性相对较高。随着放疗技术的进步，以及诊断技术和多学科综合治疗的发展，鼻咽癌的疗效大幅提高，5年生存率达80%以上，早期患者5年生存率达90%以上 [27-28] 。在调强放疗时代，中山大学肿瘤防治中心、中国医学科学院肿瘤医院、福建省肿瘤医院、四川省肿瘤医院报道的鼻咽癌5年生存率分别为87.4%、87.2%、82.0%及80.0% [29-30] 。伴随着质子重离子治疗在初治和复发鼻咽癌中的应用，鼻咽癌的生存率有望进一步提高。
由于鼻咽部邻近结构复杂、危及器官多，因此放疗在给予肿瘤高剂量的电离辐射达到杀伤肿瘤目的的同时，不可避免地会损伤照射区内的正常组织细胞，从而引起一系列全身和局部的放射反应。美国放射治疗协作组织（the Radiotion Therapy Oncology Group，RTOG）把放射反应从治疗第1天至第90天定义为急性放射反应期，90天以后定义为慢性放射反应期。常见的急性放射性损伤有放射性口腔、口咽黏膜炎，放射性皮炎及急性唾液腺反应等，其他反应还包括耳部反应（如外耳道炎、中耳炎）、鼻部反应（如鼻炎、鼻窦炎）等。还有部分患者表现为头晕、恶心、呕吐、失眠或嗜睡等中枢神经系统反应，少数患者会出现贫血、白细胞下降等骨髓反应。在常规放疗时代，来自中山大学肿瘤防治中心的192例鼻咽癌放疗后无瘤患者的数据显示 [31] ，发生率最高的放射反应是口干（97.9%），然后依次为听力下降（69.3%）、记忆力下降（68.7%）、吞咽困难（66.7%）、张口困难（66.1%）。在调强放疗时代，有数据显示急性放射性毒副反应中，发生率大小依次为口腔黏膜反应（100%）、口干（90%）、皮肤反应（88%）、听力下降（8%），严重程度多为0～2级。所有晚期放射性损伤反应中，发生率大小依次为听力损伤（54%）、口干（46%）、皮肤组织纤维化（40%）、视力下降（18%）、脑损伤（16%）、吞咽困难（4%）及张口受限（2%）。McDowell等 [32] 报道了加拿大107例鼻咽癌患者接受调强放疗±化疗后，随访超过4年，其中50例患者（47%）观察到了3级或更高水平的医生报告的不良事件，最常见的是听力障碍（46.43%）。听力测验显示，68例患者（72%）出现严重的双侧听力损失（≥3级）。抑郁（25%）、焦虑（37%）和疲劳（28%）也很常见，并且与生存质量密切相关。可见尽管实施了调强放疗，但鼻咽癌的幸存者在治疗多年后仍会经历许多影响长期生存质量的症状。对于复发鼻咽癌，最近的一项荟萃分析（Meta分析）显示，再程放疗的五级毒副反应发生率高达33% [33] ，因此应谨慎进行再程放疗，避免致命的晚期毒副反应的发生。
总的来说，鼻咽癌的前三个特征“高聚集性”“与EB病毒感染的高相关性”“高侵袭性”归纳了鼻咽癌的内在发病特征，三者互为因果，研究清楚这些特征才能“治本”，才是彻底攻克鼻咽癌的必由之路。后三个特征“放化疗的高敏感性”“高治愈性”和“放疗后遗症的高危害性”归纳了鼻咽癌的外在治疗特征，也是互为因果的，研究清楚这些特征，可以更好地“治标”，使鼻咽癌患者活得更长、活得更好。
（陈明远）
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