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目前鼻咽癌的病因仍未完全清楚，三种危险因素即病毒、遗传与环境被认为在鼻咽癌病因学中起着重要作用。
EB病毒（epstein-barr virus，EBV）又名人类疱疹病毒4型（human herpesvirus 4，HHV-4），是一种双链DNA病毒，属疱疹病毒科γ亚类，其基因组长度约为172kb，由布里斯托大学Michael Anthony Epstein教授和伦敦大学Yvonne Barr教授于1964年共同发现并命名。根据编码EB病毒核抗原2（EBNA2）基因的差异，可将感染人类的EB病毒分为Ⅰ型和Ⅱ型。不同型别EB病毒在世界范围内的分布有所差别，在欧美及东南亚地区分离出的EB病毒约有95%为Ⅰ型；在赤道非洲及新几内亚地区，Ⅰ型和Ⅱ型的比例相近。1966年，Old等首次从鼻咽癌患者血清中检测到EB病毒抗体 [34] 。1969年，研究者从鼻咽癌活检培养的类淋巴母细胞中分离到EB病毒，并发现几乎所有鼻咽癌细胞内均表达EB病毒的DNA或RNA [35] ，而正常组织中其表达量则很低或没有 [36] ，且鼻咽癌患者外周血中检测到的EB病毒相关抗体（如VCA-IgA、EA-IgA） [37] 和EB病毒DNA拷贝数显著增高 [38] 。此外，病毒编码RNA（EBERs）、潜伏期膜蛋白（latent membrane protein 1，LMP1）、LMP-2A，可在几乎全部的鼻咽癌原位癌组织及高度不典型增生的鼻咽上皮组织中检测到 [35] 。以上这些发现提示EB病毒的感染与鼻咽癌的发生发展关系密切。
EB病毒可在全球各人种中引起广泛感染，90%以上的人感染过并终身携带。幼儿时期的原发性感染多无症状或仅有轻微的非特异性症状，感染后终身携带；青春期后发生的原发性感染，相当一部分为显性感染，常表现为传染性单核细胞增多症。一般而言，发展中国家的感染期较早，3～5岁就达到感染高峰，如我国3～5岁儿童血清VCA-IgG抗体阳性者达90%以上；发达国家感染则多发生在青春期后，欧美等国学龄早期儿童EB病毒抗体阳性者仅为30%～50% [39-41] 。EB病毒在人体内主要感染B淋巴细胞，感染的形式分为两种：裂解感染（lytic infection）和潜伏感染（latent infection）。裂解感染时，病毒进行完整的DNA复制、转录、翻译和病毒装配过程，并释放病毒，可导致细胞裂解，但不发生致癌性转化，宿主体内可以检出病毒DNA及mRNA。潜伏感染时，EB病毒仅表达部分病毒基因，不进行复制，不释放病毒，宿主细胞存活，但发生遗传学改变 [42] 。EB病毒通常以无症状方式终身潜伏在宿主B淋巴细胞内。相比B淋巴细胞，鼻咽上皮细胞并非EB病毒潜伏感染的正常宿主细胞。EB病毒在鼻咽上皮细胞的长期潜伏感染，是导致正常细胞发生永生化癌变的关键因素之一 [43-44]。
鉴于EB病毒感染在全球人群中广泛存在，而鼻咽癌却仅在我国华南、东南亚、地中海沿岸和格陵兰岛等局部区域高发，因此推测可能在鼻咽癌高发区存在特异的EB病毒亚型而致鼻咽癌高发。以此为出发点，中山大学肿瘤防治中心曾益新院士课题组、新加坡基因研究所刘建军研究组、中国科学院动物研究所翟巍巍教授课题组利用高通量测序技术研究鼻咽癌高发区及低发区的EB病毒。通过分析对比我国华南鼻咽癌高发区和我国北方等鼻咽癌低发区的鼻咽癌患者及健康对照中的EB病毒全基因组信息，研究人员发现了与鼻咽癌发病风险高度相关的EB病毒亚型及其3个位于EB病毒编码BALF2基因的标志性遗传多态位点（BALF2_CCT）。研究发现，如果个体携带这种鼻咽癌高危型EB病毒（BALF2_CCT），那么鼻咽癌的发病风险会比低危型（BALF2_ATC）增加约11倍。随后在广东鼻咽癌高发区展开的流行病学研究发现，广东地区超过80%的鼻咽癌病例感染了上述鼻咽癌高危型EB病毒。进一步比较广东地区、我国北方及世界其他地区的EB病毒全序列，发现鼻咽癌高危型EB病毒起源于亚洲，随后这种EB病毒在鼻咽癌高发的广东地区发生了快速的扩散进化，并感染了约40%的人群，而该型EB病毒在鼻咽癌低发区的感染率则较低，在97例公共数据库非洲和欧洲来源的EB病毒中仅出现了1例 [45] 。
特殊的地理分布和家族聚集性都表明鼻咽癌具有一定的遗传易感性，然而大多数鼻咽癌病例呈散发状态，仅有10%左右的患者有一级亲属鼻咽癌家族史，这又提示高外显遗传因子能解释的遗传易感性有限，相反常见基因的多态性，如EB病毒感染相关的免疫相关基因、DNA损伤和修复相关基因、致癌物代谢相关基因及肿瘤发生发展相关基因的多态性在鼻咽癌的遗传易感性中可能发挥的作用更大。近年来兴起的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）被证明可以无偏、有效地发掘与疾病或表型相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），为全面系统地研究鼻咽癌遗传易感性掀开了新的一页。
人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因是位于人类第六号染色体上的基因，其编码出来的细胞表面受体蛋白在识别并提呈外源性抗原（包括病毒多肽）至免疫系统，从而诱导细胞介导和抗体介导的特异性免疫的过程中发挥着重要作用。如前所述，鼻咽癌的发生发展与EB病毒感染相关，因此推测携带对EB病毒抗原提呈能力强的HLA特定表型的个体鼻咽癌发病风险低，反之，对EB病毒抗原提呈能力低的表型个体则鼻咽癌发病风险高，而针对该领域的多个研究也证明了两者的相关性。这包括1990年首个关联研究，涉及我国南方、新加坡和马来西亚的30个鼻咽癌家族的兄弟姐妹，该研究揭示与HLA位点紧密相连的基因会大大增加患鼻咽癌的风险，最大似然估计的相对风险约为21（95% confidence interval＝5.1 to infinite） [45] 。随后Tse等对中国台湾地区277名鼻咽癌患者和285名健康对照者进行了全基因组关联研究（GWAS），发现两个与鼻咽癌发病显著相关的SNPs（rs2517713和rs2975042，合并样本后的 P 值分别为3.9×10 -20 和1.6×10 -19 ），它们都位于HLA-A基因中 [46] 。2010年，Bei等在我国南方人群中开展了一个更大样本量的GWAS研究（5 090例鼻咽癌患者，4 957例健康对照者），进一步证实了HLA和鼻咽癌的相关性，发现HLA基因上的3个SNPs与鼻咽癌易感性相关，这3个SNPs分别为rs28421666［ P ＝2.49×10 -18 ，优势比（ OR ）＝0.67）］、rs2894207（ P ＝3.42×10 -33 ， OR ＝0.61）和rs2860580（ P ＝4.88×10 -67 ， OR ＝0.58）。这两个研究中的SNP rs2860580与SNP rs2517713存在高度连锁不平衡（ r 2 ＝0.99），这表明它们可能在该区域存在相同的突变 [47] 。两个GWAS研究报告了独立的HLA相关性，这表明HLA区域的突变很复杂。HLA是人类基因组中基因密度最高的区域，编码基因超过250个，其中包括几个关键的免疫应答基因 [48] 。它也是一个具有强连锁不平衡区域 [48] 。为了更好地了解HLA和鼻咽癌的相关性，需要进一步努力精细定位HLA等位基因和单倍型 [49] 。
近年来，GWAS挖掘出一系列肿瘤易感基因，位于染色体5p15.33区域的端粒酶反转录酶/唇腭裂跨膜1样蛋白（telomerase reverse transcriptase/cleft lip and palate transmembrane-1 like protein，TERT/CLPTM1L）是新近发现的易感区域 [50-51] 。端粒和端粒酶与个体的老化和肿瘤的发生密切相关，TERT/CLPTM1L在端粒调节中具有重要作用，TERT基因编码端粒酶复合体中的催化亚基，是端粒酶限速酶 [52] 。端粒酶在正常体细胞中低表达且活性低，端粒长度在细胞增殖分裂过程中越来越短，造成细胞分裂停止，细胞老化、凋亡；端粒酶在永生化细胞、干细胞等不断更新的细胞中高表达且活性高，可催化延长端粒。正常体细胞TERT基因突变，可使端粒酶激活、端粒延长，导致细胞衰老障碍，最终出现恶性增殖 [53] 。研究显示，TERT基因启动子区突变可使TERT mRNA含量增加18倍，蛋白含量和酶活性增加2倍，端粒长度增加1.8倍，从而通过持续延长端粒长度逃脱正常死亡而癌变 [52] 。尽管CLPTM1L基因功能研究非常少，但基于5p15.33区域的连锁不平衡分析及GWAS研究发现，CLPTM1L基因可能与TERT共同参与肿瘤的发生发展 [50-51] 。
香港地区的一项研究表明，TERT/CLPTM1L rs401681能降低鼻咽癌患病风险（ P ＝1×10- 4 ， OR ＝0.77） [54] ，并且最近一项针对我国南方人群的二阶段病例对照设计研究（1 852例鼻咽癌患者和2 008例健康对照者）复制了rs401681与鼻咽癌风险的关系（ P ＝0.034， OR ＝0.85） [55] ；台湾地区学者发现rs402710也能降低鼻咽癌患病风险（ P ＝0.004， OR ＝0.79） [56] 。Bei等在对亚洲三个地区的4项独立病例对照研究（4 716例鼻咽癌患者，5 379例健康对照者）进行荟萃分析时，在5p15.33的CLPTM1L/TERT中发现了新的鼻咽癌易感位点（rs31489， OR ＝0.81， P ＝6.3×10 -13）[57] 。这些数据表明TERT/CLPTM1L基因遗传变异和鼻咽癌的发生发展相关。
有研究表明：GSTM1del/del基因型可增加鼻咽癌的患病风险 [58-59] ，XRCC1（Arg399Gln）、MMP-1（1G/2G）、CYP2E1（Rsal）、MMP-2（−1306C/T）和TP53（Arg72Pro）基因的多态性与鼻咽癌的发生有关 [60] ，Argonaute2基因（AGO2）rs3928672有可能增加我国南方鼻咽癌患者淋巴结转移风险 [61] ，TP53（Arg72Pro）、ERCC1（Cys8092Ala and Gln504Lys）和XRCC1（Arg399Gln）则有可能成为鼻咽癌患者的生存预后指标 [62-67] 。
咸鱼是较早确定的鼻咽癌的危险因素之一。1967年，何鸿超等发现在香港地区生活和工作的疍家人（船民）鼻咽癌发病率特别高，推测可能与船民特殊的生活习惯和遗传背景有关 [68] 。随后进一步的研究发现，疍家人的咸鱼消耗量比一般陆上居民多，而且他们在婴幼儿早期（2岁以前）就有喂食咸鱼的习惯，研究者认为这可能是疍家人鼻咽癌高发的原因之一 [69] 。之后，在中国的广东、香港，以及马来西亚等地完成的多个病例对照研究，均支持咸鱼的摄入与鼻咽癌发病风险相关，研究结果显示与成人期摄入咸鱼者相比，婴幼儿早期摄入咸鱼与其后的鼻咽癌发病风险有着密切关联，断奶后将粤式咸鱼作为第一固体食物之一的人群与未摄入粤式咸鱼的人群相比，鼻咽癌风险显著增加，相对风险为7.5（95%CI＝3.9～14.8）。10岁时每周至少食用一次粤式咸鱼与极少食用咸鱼相比，相对风险为37.7（95%CI＝14.1～100.4），研究推测90%以上的香港年轻鼻咽癌患者的发病与儿童时期摄入的咸鱼相关 [70-71] 。其他学者的研究也证实了以上观点，在广东进行的病例对照研究显示，儿童期摄入咸鱼者鼻咽癌的发病风险为未摄入者的2.45倍（95%CI＝2.03～2.95），而成人期摄入咸鱼者鼻咽癌的发病风险为未摄入者的1.58倍（95%CI＝1.20～2.09） [72] 。
后续的实验室研究也证实了咸鱼和鼻咽癌的相关性：用咸鱼喂食小鼠，可诱发小鼠鼻咽部这一肿瘤罕发部位发生恶性肿瘤 [73] 。咸鱼，尤其是粗盐腌制的海鱼中含有大量亚硝基化合物，亚硝基化合物在肠道中可转变为亚硝酸胺，亚硝酸胺是一种已知的致癌物，可诱发多种肿瘤 [74] ；咸鱼还含有EB病毒活化物质 [75] 。这些都有可能是其与鼻咽癌发病风险相关的原因。
除了咸鱼，有报道提示其他的腌制食物也和鼻咽癌的发病有关，如其他腌制肉类、腌制蔬菜等。非洲北部、印度和美国的研究发现，摄入腌制油脂类或其他腌制肉类食物均会增加鼻咽癌的患病风险 [76-78] ；Gallicchio等对既往16篇病例对照研究进行了系统性分析，发现成人期摄入腌制蔬菜者鼻咽癌风险是未摄入者的2.04倍（95%CI＝1.43～2.92） [79] 。
不同人群的病例对照研究均发现吸烟能增加鼻咽癌的患病风险（2～6倍），因此吸烟是鼻咽癌公认的危险因素之一 [80-83] 。Nie等分析了17个病例对照研究和4个队列研究，涵盖5 960例鼻咽癌患者和429 464例健康对照者，发现与从不吸烟的人相比，现在吸烟的人和曾经吸烟的人患鼻咽癌的风险分别比从不吸烟者高出59%和56%，且存在剂量反应关系，累积吸烟量越大，患鼻咽癌的风险越大。此外，吸烟开始时间早（＜18岁）的人患鼻咽癌的风险比那些晚吸烟的人高（ OR ＝1.78，95%CI＝1.41～2.25） [84] 。吸烟与鼻咽癌的关联可能因鼻咽癌病理类型的不同而有所不同。美国的一项研究表明，大约有2/3的角化型鳞状细胞癌（WHO病理分型Ⅰ型）与吸烟有关，但分化非角化型癌和未分化非角化型癌（WHO病理分型Ⅱ型或Ⅲ型）鼻咽癌与吸烟无关 [85] 。因此我国香港和美国角化型Ⅰ型鼻咽癌发病率的下降可能与当地吸烟率的下降有关 [85] 。
一项大规模的流行病学调查发现吸烟是EB病毒激活的重要环境因素。在鼻咽癌高发区（广东）和低发区（山西）独立人群中的研究证实，吸烟与EB病毒抗体阳性显著相关，细胞学实验进一步发现香烟抽提物能激活Akata细胞和B95-8细胞中的EB病毒，使其进入裂解期 [86] 。
酒精与鼻咽癌发病风险的关系迄今为止仍不明确，多项病例对照研究的结果不一致，2019年Wu的荟萃分析显示现在或曾经饮酒的人群比从未饮酒的人群鼻咽癌发病风险高（ OR ＝1.10，95%CI＝1.01～1.19），高频率饮酒（≥7次/周）者鼻咽癌的发病风险增高（ OR ＝1.29，95%CI＝1.05～1.53），低频率饮酒（＜7次/周）者鼻咽癌的发病风险降低（ OR ＝0.77，95%CI＝0.60～0.94） [87] 。
与腌制食品相反，新鲜蔬菜水果的摄入对鼻咽癌具有保护作用，尤其在儿童时期 [88] ，而该现象可能与特定的果蔬摄入相关，如胡萝卜、绿叶蔬菜、新鲜豆制品和柑橘等 [89-91] ，这些蔬菜水果中所含有的抗氧化物可能是其对鼻咽癌起预防作用的原因之一。
凉茶是我国广东等南方居民经常饮用的一种植物性饮料，由多种中草药煎煮而成，中医理论认为其可用于清热解毒；老火汤则是广东居民以慢火煲煮的汤类，多含有中草药成分。近年来有研究表明凉茶与老火汤中的中草药可能可以降低鼻咽癌发生的风险，这些中草药包括酸枣仁（ OR ＝0.77，95% CI＝0.66～0.90， P ＜0.001）、枸杞子（ OR ＝0.79，95%CI＝0.67～0.92， P ＝0.003）、党参（ OR ＝0.77，95%CI＝0.65～0.91， P ＝0.002）、黄芪（ OR ＝0.69，95%CI＝0.56～0.86， P ＜0.001）、薏苡仁（ OR ＝0.63，95%CI＝0.51～0.78， P ＜0.001）、土茯苓（ OR ＝0.61，95%CI＝0.38～0.98， P ＝0.04）、巴戟天（ OR ＝0.31，95%CI＝0.15～0.63， P ＝0.001）、白术（ OR ＝0.37，95%CI＝0.17～0.79， P ＝0.01） [92] 。如果该结果能被其他学者的研究所证实，那将对预防高发区的鼻咽癌发生提供一种可能性。
一些研究发现粉尘的职业暴露与鼻咽癌的发病有关，吸入性粉尘可能沉积在鼻咽部黏膜造成长期的慢性炎症刺激而产生致癌作用。Hildesheim的病例对照研究纳入了375例鼻咽癌患者和325例健康对照者，结果发现木尘暴露的 OR ＝1.7（95%CI＝1.0～3.0），暴露10年以上者的鼻咽癌发病风险增加到 OR ＝2.4（95%CI＝1.1～5.0），其他研究也证实了该相关性 [82,93-94] 。